一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法与流程

[0001]
本公开涉及一种药物化合物及其制备方法。具体而言，本公开涉及基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
替米沙坦(telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素ii(atii型)受体拮抗剂，是一种新型的降血压药物用于临床治疗。替米沙坦由勃林格殷格翰制药公司(boehringer ingelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在全球许多其他国家上市。替米沙坦的化学名为4
’-
[(1,4
’-ꢀ
二甲基-2
’-
丙基[2,6
’-
二-1h-苯并咪唑]-1
’-
基)甲基]-[1,1
’-
联苯]-2-羧酸，结构如下：
[0003][0004]
替米沙坦分子结构中含有两个相连的苯并咪唑环，该双苯并咪唑环结构的构建是替米沙坦分子合成的策略重点。在诸多双苯并咪唑中间体化合物中，最具代表性的为2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并[d]咪唑-2-基)苯并咪唑，为已知的替米沙坦合成路线中涉及最多的中间体化合物。
[0005]
目前已知的合成方法路线中，主要采用先构建居于结构中间的苯并咪唑环，再构建另一个居于结构端位的苯并咪唑环的合成策略。对于居于结构中间的苯并咪唑环的构建，普遍使用取代的正丁酰苯胺为原料，经过正丁酰胺基的芳环邻位硝化引入硝基、硝基还原为氨基、缩合关环等步骤。该种策略下的合成路线中仍然存在诸多问题，如硝化反应的安全性问题和硝化废液的处置问题，在多聚磷酸或强酸中形成第二个咪唑环产生的大量废酸液与废酸中和废液的处置问题，等等。
[0006]
因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的替米沙坦双苯并咪唑中间体化合物的新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足esh管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。


技术实现要素：

[0007]
本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物或其盐。
硝基苯甲酰氯v-2；
[0021]
步骤(2)，式v-2所示的化合物与n-甲基邻苯二胺反应，获得式iv-2 和iv-3所示的化合物；
[0022]
步骤(3)，式iv-2和iv-3所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式iii所示的化合物；
[0023]
特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气) 中的一种或几种的混合物；
[0024]
特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；
[0025]
特别地，在步骤(2)中，加入或不加入碱性试剂，加入的碱性试剂可作为缚酸剂；特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
[0026]
特别地，步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
[0027]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式v-2所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；
[0028]
特别地，在步骤(3)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0029]
特别地，在步骤(3)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0030]
特别地，在步骤(3)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0031]
特别地，在步骤(3)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或
者使用无溶剂的反应条件。
[0032]
方法三：由式v-1所示的化合物制备，
[0033][0034]
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸与n-甲基邻苯二胺在酸性试剂或者缩合试剂的存在下发生反应，获得式iv-2和iv-3所示的化合物；
[0035]
步骤(2)，式iv-2和iv-3所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、缩合试剂条件下，或者碱性试剂下反应得式iii所示的化合物；
[0036]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或缩合试剂条件下，经步骤(1)制备的式iv-2和iv-3所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式iii所示化合物；
[0037]
特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0038]
特别地，在步骤(1)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0039]
特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或缩合试剂与步骤(1)中的定义相同。
[0040]
特别地，在步骤(2)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0041]
特别地，在步骤(1)和步骤(2)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。
[0042]
方法四：由式v-3或v-4所示的化合物制备，
[0043][0044]
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯或3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯，与 n-甲基邻苯二胺在酸性试剂或碱性试剂存在下发生反应，获得式iv-2和iv-3 所示的化合物；
[0045]
步骤(2)，式iv-2和iv-3所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、碱性试剂，或者缩合试剂条件下，反应得式iii所示的化合物；
[0046]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或碱性试剂条件下，经步骤(1)制备的式iv-2和iv-3所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式iii所示化合物；
[0047]
特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0048]
特别地，在步骤(1)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0049]
特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或碱性试剂与步骤(1)中的定义相同。
[0050]
特别地，在步骤(2)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0051]
特别地，步骤(1)和步骤(2)在溶剂中进行，特别地，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。
[0052]
方法五：由式v-5所示的化合物制备，
[0053][0054]
步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲腈为起始物料，在酸性试剂存在的条件下与n-甲基邻苯二胺反应制备式iv-5所示的化合物；
[0055]
步骤(2)，式iv-5所示的化合物发生环化反应制备式iii所示的化合物，特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0056]
特别地，在步骤(1)中，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
[0057]
根据本公开的一个实施方式，其中，在方法五中，步骤(2)按照如下三种方法之一进行：
[0058]
方法(a)，式iv-5所示的化合物先与亲电卤代试剂反应，再与碱性试剂反应，获得式iii所示的化合物；
[0059]
特别地，在方法(a)中，所用的亲电卤代试剂为选自cl2、br2、i2、n
-ꢀ
氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-碘代丁二酰亚胺 (nis)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物，优选为n-氯代丁二酰亚胺(ncs)；
[0060]
特别地，在方法(a)中，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁中的一种或几种的混合物。
[0061]
方法(b)，式iv-5所示的化合物与+3价碘试剂反应发生氧化环化反应得到式iii所示的化合物；
[0062]
特别地，在方法(b)中，所用的+3价碘试剂为选自乙酸碘苯(phi(oac)2)、三氟乙酸碘苯(phi(otfa)2)、特戊酸碘苯(phi(opiv)2)、氧化碘苯(phio)、二氯碘苯(phicl2)中的一种或几种的混合物；
[0063]
特别地，方法(b)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、苯甲醚、甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、水中的一种或几种的混合物，优选为三氟乙醇。
[0064]
方法(c)，式iv-5所示的化合物在铜催化剂和氧化剂的存在下，发生氧化环化反应得到式iii所示的化合物；
[0065]
特别地，在方法(c)中，所用的铜催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物；
[0066]
特别地，在方法(c)中，所用的氧化剂为选自氧气、双氧水、过氧硫酸氢钾复合盐、过二硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过氧化叔丁醇、过氧化叔丁醚、过氧乙酸、过氧化苯
甲酰、间氯过氧化苯甲酸、吡啶-n-氧化物、对苯醌、二氯二氰基苯醌(ddq)、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-碘代丁二酰亚胺(nis)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物；
[0067]
特别地，方法(c)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、二氧六环、苯甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、水中的一种或几种的混合物。
[0068]
根据本公开的一个实施方式，其中，所述式iv-1的化合物由以下方法之一制备：
[0069]
方法i：
[0070][0071]
步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始物料，通过氯代反应制备3
-ꢀ
甲基-4-硝基苯甲酰氯v-2；
[0072]
步骤(2)，式v-2所示的化合物与邻苯二胺反应，在碱性试剂条件下反应获得式iv-4所示的化合物；
[0073]
步骤(3)，式iv-4所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式iv-1所示的化合物；
[0074]
特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气) 中的一种或几种的混合物；
[0075]
特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；
[0076]
特别地，在步骤(2)中，使用碱性试剂作为缚酸剂，特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4
-ꢀ
二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
[0077]
特别地，步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
[0078]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式v-2所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；
[0079]
特别地，在步骤(3)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫
酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0080]
特别地，在步骤(3)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0081]
特别地，在步骤(3)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0082]
特别地，在步骤(3)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。
[0083]
方法ii：
[0084][0085]
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸与邻苯二胺在酸性试剂或者缩合试剂的存在下发生反应，获得式iv-4所示的化合物；
[0086]
步骤(2)，式iv-4所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、缩合试剂条件下，或者碱性试剂下反应得式iv-1所示的化合物；
[0087]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式iv-4所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；
[0088]
特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0089]
特别地，在步骤(1)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0090]
特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或缩合试剂与步骤(1)中的定义相同。
[0091]
特别地，在步骤(2)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0092]
特别地，在步骤(1)和步骤(2)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。
[0093]
方法iii：
[0094][0095]
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯或3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯，与邻苯二胺在酸性试剂或碱性试剂的存在下发生反应，获得式iv-4所示的化合物；
[0096]
步骤(2)，式iv-4所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、碱性试剂条件下，或者缩合试剂下反应得式iv-1所示的化合物；
[0097]
特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或碱性试剂条件下，经步骤(1)制备的式iv-4所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式iv-1所示化合物；
[0098]
特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0099]
特别地，在步骤(1)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0100]
特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂与碱性试剂与步骤(1)中的定义相同。
[0101]
特别地，在步骤(2)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、n,n
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0102]
特别地，步骤(1)和步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、
氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、 n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件。
[0103]
方法iv：
[0104][0105]
步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲腈为起始物料，在酸性试剂存在的条件下与苯胺反应制备式iv-6所示的化合物；
[0106]
步骤(2)，式iv-6所示的化合物发生环化反应制备式iv-1所示的化合物，
[0107]
特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0108]
特别地，在步骤(1)中，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
[0109]
根据本公开的一个实施方式，其中，在方法iv中，步骤(2)按照如下三种方法之一进行：
[0110]
方法(a)，式iv-6所示的化合物先与亲电卤代试剂反应，再与碱性试剂反应，获得式iv-1所示的化合物；
[0111]
特别地，在方法(a)中，所用的亲电卤代试剂为选自cl2、br2、i2、n
-ꢀ
氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-碘代丁二酰亚胺 (nis)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物，优选为n-氯代丁二酰亚胺(ncs)，
[0112]
特别地，在方法(a)中，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁中的一种或几种的混合物；
[0113]
方法(b)，式iv-6所示的化合物与+3价碘试剂反应发生氧化环化反应得到式iv-1所示的化合物，
[0114]
特别地，在方法(b)中，所用的+3价碘试剂为选自乙酸碘苯(phi(oac)2)、三氟乙酸碘苯(phi(otfa)2)、特戊酸碘苯(phi(opiv)2)、氧化碘苯(phio)、二氯碘苯(phicl2)中的一种或几种的混合物；
[0115]
特别地，方法(b)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、苯甲醚、甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、水中的一种或几种的混合物，优选为三氟乙醇，
[0116]
方法(c)，式iv-6所示的化合物在铜催化剂和氧化剂的存在下，发生氧化环化反应得到式iv-1所示的化合物，
[0117]
特别地，在方法(c)中，所用的铜催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，
[0118]
特别地，在方法(c)中，所用的氧化剂为选自氧气、双氧水、过氧硫酸氢钾复合盐、过二硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过氧化叔丁醇、过氧化叔丁醚、过氧乙酸、过氧化苯甲酰、间氯过氧化苯甲酸、吡啶-n-氧化物、对苯醌、二氯二氰基苯醌(ddq)、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-碘代丁二酰亚胺(nis)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物，
[0119]
特别地，方法(c)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、二氧六环、苯甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、水中的一种或几种的混合物。
[0120]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种用于制备式iii所示的化合物的中间体或其盐，所述中间体选自下列化合物：)
[0121][0122]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种制备式ii所示的化合物的方法，该方法包括：
[0123][0124]
步骤(1)，以式iii所示的化合物为起始物料，在还原试剂的存在下反应获得式vi所示的化合物；
[0125]
步骤(2)，式vi所示的化合物与通式vii所示的化合物发生缩合反应，获得式viii所示的化合物；
[0126]
步骤(3)，由式viii所示的化合物经“一锅法”连续反应制备得式ii 所示的化合物；
[0127]
根据本公开的一个实施方式，其中，在步骤(1)中，所用的还原试剂为固载钯催化剂和氢气的催化氢化反应体系、雷尼镍催化剂和氢气的催化氢化反应体系、酸-铁粉还原反应体系、酸-锌粉还原反应体系或二氯化锡还原反应体系，优选为雷尼镍催化剂和氢气的催
化氢化反应体系。
[0128]
根据本公开的一个实施方式，其中，在步骤(2)中，r3为氯、溴、正丁酰氧基、羟基、甲氧基或乙氧基，
[0129]
特别地，步骤(2)按照以下三种反应方法之一进行：
[0130]
方法(a)，r3为氯、溴或正丁酰氧基时，式vii所示的化合物与正丁酰氯、或正丁酰溴、或正丁酸酐反应制备式viii所示的化合物；
[0131]
特别地，方法(a)在加入或不加入碱性试剂下进行，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
[0132]
特别地，方法(a)在溶剂中进行，特别地，反应所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。
[0133]
方法(b)，r3为甲氧基或乙氧基时，式vii所示的化合物与正丁酸甲酯或正丁酸乙酯反应制备式viii所示的化合物；
[0134]
特别地，方法(b)在酸性试剂或碱性试剂存在下进行，特别地，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0135]
特别地，在方法(b)中，在使用酸性试剂时，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，在使用酸性试剂时，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物；
[0136]
特别地，在方法(b)中，所用的碱性试剂为选自甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物，优选为甲醇钠；
[0137]
特别地，在方法(b)中，在使用碱性试剂时，反应在溶剂中进行，特别地，在使用碱性试剂时，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、n,n-二甲基甲酰胺、 n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
[0138]
方法(c)，r3为羟基时，式vii所示的化合物与正丁酸在酸性试剂或者缩合试剂的存在下发生反应，制备式viii所示的化合物；
[0139]
特别地，在方法(c)中，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0140]
特别地，在方法(c)中，在使用酸性试剂时，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应
条件进行，特别地，在使用酸性试剂时，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或几种的混合物；
[0141]
特别地，在方法(c)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑(dci)、n,n
’-
羰基二咪唑(cdi)、二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)、 1-羟基苯并三唑(hobt)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(hatu)、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(hbtu)、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯等中的一种或几种的混合物；
[0142]
特别地，在方法(c)中，在使用缩合试剂时，反应在溶剂中进行，特别地，在使用缩合试剂时，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
[0143]
根据本公开的一个实施方式，其中，
[0144]
所述步骤(3)为“一锅法”连续反应过程，按照以下特征操作步骤顺序进行：(3a)，式viii所示的化合物(或其与酸形成的盐)的溶液与氯代试剂反应，所产生的反应混合物不经分离等操作直接进入下一个操作步骤；(3b)，上一步骤获得的氯代反应混合物，直接与氨或其衍生物发生反应，得到的反应混合物不经分离等操作直接进入下一个操作步骤；(3c)，将碱性试剂加入至上一步骤获得的反应混合物中反应，得到的反应混合物不经分离等操作直接进入下一个操作步骤；(3d)，将亲电性卤代试剂加入至上一步骤获得的反应混合物中反应，得到式ii所示的化合物。
[0145]
特别地，在步骤(3a)中，所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)中的一种或几种的混合物；
[0146]
特别地，步骤(3a)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；
[0147]
特别地，在步骤(3b)中，所用的氨化合物，包括氨气体、或氨水溶液、或氨的有机溶剂溶液、或其与酸形成的盐；
[0148]
特别地，在步骤(3c)中，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
[0149]
特别地，步骤(3c)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、水中的一种或几种的混合物；
[0150]
特别地，在步骤(3d)中，所用的亲电性卤代试剂为选自氯气(cl2)、溴素(br2)、单质碘(i2)、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺 (nbs)、n-碘代丁二酰亚胺(nis)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混
合物，优选为n
-ꢀ
氯代丁二酰亚胺(ncs)；
[0151]
特别地，步骤(3d)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、水中的一种或几种的混合物。
[0152]
根据本公开的一个实施方式，其中，当式vii所示化合物中r3取代基为氯(-cl)、溴(-br)或正丁酰氧基(-o-co-n
pr)时，步骤(2)和步骤(3) 使用“一锅法”方式进行。
[0153]
有益效果
[0154]
本发明提供了苯并咪唑取代的硝基苯的制备方法及其应用。其主要特征在于，以易得的化学品3-甲基-4-硝基苯甲酸(酯)等为起始物料，通过多种方法制备苯并咪唑取代的硝基苯。该化合物最为重要的应用之一，为通过多步合成可以方便地获得替米沙坦(telmisartan)的双苯并咪唑中间体，而且该方法可以避免硝化和多聚磷酸环合反应，从源头上避免了大量废酸反应液的产生。本公开所体现的合成方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、条件温和等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。该发明也是本研究团队“源头控制”策略指导下的研发成果之一。
具体实施方式
[0155]
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0156]
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“a或b”：a为真(或存在)且b为伪(或不存在)、a为伪(或不存在)且b为真(或存在)、a和b均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0157]
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、 4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0158]
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0159]
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精
确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0160]
在本文中，对于使用马库什群组(markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若x 描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出x 为x1的主张与x为x1及/或x2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，且y描述成“选自于由y1、y2及y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出x为x1或x2或x3而y为y1或y2或y3的主张。
[0161]
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
[0162]
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的，都被视为包括在本发明中。
[0163]
实施例1
[0164]
从中间体化合物iv-1出发，制备中间体化合物iii的方法。
[0165][0166]
化合物iv-1(506mg，2mmol)、硫酸二甲酯(277mg，2.2mmol，1.1eq)、碳酸钾(414mg，3.0mmol，1.5eq)在室温下加入丙酮(10ml)中并且搅拌均匀。反应加热回流2小时，反应浓缩除掉绝大部分溶剂后再加入水(20 ml)，收集析出的固体并充分干燥，得到淡黄色固体507mg，收率95％。
[0167]
化合物iii表征数据：
[0168]1h nmr(cdcl
3 400mhz)δ:2.71(s,3h),3.93(s,3h),7.34-7.45(m,3h), 7.74(d,j＝8hz,1h),7.84-7.86(m,1h),7.87(s,1h),8.14(d,j＝8hz,1h).
[0169]
lr-ms(esi)m/z:268(m+h)
+
.
[0170]
实施例2
[0171]
从3-甲基-4-硝基苯甲酸(v-1)出发，经过中间体v-2、iv-2、iv-3制备化合物iii的方法。
[0172][0173]
1)中间体化合物iv-2和iv-3的制备
[0174]
三口瓶中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(v-1,5g，27.6mmol)，然后加入 n,n-二甲基甲酰胺(200μl)和二氯甲烷(30ml)的混合溶剂，搅拌溶解至澄清。在0～5℃冰浴搅拌下从恒压漏斗中缓慢滴加草酰氯(2.8ml，33 mmol，1.2eq)至反应中，滴加完成后保持室温搅拌2小时，得到3-甲基-4
-ꢀ
硝基苯甲酰氯(v-2)的二氯甲烷溶液转移至恒压漏斗中备用。另一个三口瓶中加入n-甲基邻苯二胺盐酸盐(5.65g，29mmol，1.05eq)，然后加入二氯甲烷(30ml)和二异丙基乙基胺(19ml，110mmol，4eq)，搅拌均匀。在 0～5℃冰浴搅拌下从恒压漏斗中缓慢滴加制备好的酰氯至反应中，滴加完成后保持室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭反应，有机相用饱和氯化铵水溶液(30ml)洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相浓缩干，收集析出的固体并充分干燥，得到黄色固体6.7g，收率85％，为中间体化合物iv-2和iv-3的混合物，直接投下一步。
[0175]
化合物iv-2表征数据：
[0176]1h nmr(cdcl
3 400mhz)δ:2.66(s,3h),2.86(s,3h),6.86(m,2h),7.23 (d,1h),7.39(d,1h),7.86(d,1h),7.93(s,1h),8.03(m,2h).
[0177]
lr-ms(esi)m/z:286(m+h)
+
.
[0178]
化合物iv-3表征数据：
[0179]1h nmr(cdcl
3 400mhz)δ:2.47(s,3h),3.35(s,3h),6.56(t,1h),6.70(d, 1h),6.74(d,1h),7.03(t,1h),7.24(d,1h),7.42(s,1h),7.71(d,1h).
[0180]
lr-ms(esi)m/z:286(m+h)
+
.
[0181]
2)中间体化合物iii的制备
[0182]
中间体化合物iv-2和iv-3的混合物(1.3g，4.56mmol，1eq)和对甲苯磺酸一水合物(173mg，0.912mmol，0.2eq)，加入甲苯(20ml)中并且搅拌均匀。反应加热回流分水过夜，反应冷却后有固体析出。浓缩除掉绝大部分溶剂后再加入二氯甲烷(20ml)，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相经过干燥，浓缩，得到淡黄色固体 1.1g，收率92％。
[0183]
化合物iii表征数据：
[0184]1h nmr(cdcl
3 400mhz)δ:2.71(s,3h),3.93(s,3h),7.34-7.45(m,3h), 7.74(d,j＝8hz,1h),7.84-7.86(m,1h),7.87(s,1h),8.14(d,j＝8hz,1h).
[0185]
lr-ms(esi)m/z:268(m+h)
+
.
[0186]
与实施例1中得到的产物iii表征数据相同。
[0187]
实施例3
[0188]
从化合物v-1出发，制备中间体化合物iv-1的方法。
[0189][0190]
三口瓶中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(3.6g，20mmol)、硼酸(434mg， 7mmol，0.35eq)、和邻苯二胺(2.2g,21mmol,1.05eq)，加入甲苯(40ml) 中并且搅拌均匀。反应加热回流分水反应30小时，反应冷却后有固体析出。浓缩除掉绝大部分溶剂后再加入氢氧化钠水溶液(浓度约10％)，调ph至11～12并充分搅拌，收集析出的固体并充分干燥，得到亮黄色固体3.3g，收率65％。
[0191]
化合物iv-1表征数据：
[0192]1h nmr(d
6-dmso 400mhz)δ:2.63(s,3h),7.28(m,2h),7.65(m,2h), 8.16-8.22(m,2h),8.29(s,1h).
[0193]
lr-ms(esi)m/z:254(m+h)
+
.
[0194]
实施例4
[0195]
从化合物v-3出发，制备中间体化合物iv-1的方法。
[0196][0197]
三口瓶中加入化合物v-3(3.9g，20mmol)、对甲苯磺酸一水合物(380 mg，2mmol，0.1eq)、和邻苯二胺(2.3g,21mmol,1.05eq)，加入甲苯(40 ml)中并且搅拌均匀。反应加热回流分水30小时，反应冷却后有固体析出。浓缩除掉绝大部分溶剂后再加入氢氧化钠水溶液(浓度约10％)，调ph至 11～12并充分搅拌，收集析出的固体并充分干燥，得到亮黄色固体2.8g，收率55％。
[0198]
化合物iv-1表征数据：
[0199]1h nmr(d
6-dmso 400mhz)δ:2.63(s,3h),7.28(m,2h),7.65(m,2h), 8.16-8.22(m,2h),8.29(s,1h).
[0200]
lr-ms(esi)m/z:254(m+h)
+
.
[0201]
与实施例3中得到的产物iv-1表征数据相同。
[0202]
实施例5
[0203]
从3-甲基-4-硝基苯甲腈(v-5)出发，经过中间体iv-6制备中间体iv-1 的方法。
[0204][0205]
1)中间体化合物iv-6的制备
[0206]
将3-甲基-4-硝基苯甲腈(1.6g，10mmol)、无水三氯化铝(2.7g，20mmol， 2.0eq)、苯胺(930mg，10mmol，1.0eq)加入甲苯(20ml)中，在氮气保护下110～115℃回流加热10小时。反应降至室温后，向反应液加入冰水并充分搅拌，分液弃去有机相后，向水相加入氢氧化钠水溶液(约10％)调ph值至11～12，过滤收集析出的固体并充分干燥后，得到浅黄色固体1.8g，收率71％。
[0207]
化合物iv-6表征数据：
[0208]1h nmr(cdcl
3 400mhz)δ:2.66(s,3h),4.91(brs,2h),6.98(d,j＝8hz, 1h),7.09-7.12(m,1h),7.36-7.40(m,2h),7.78(d,j＝8hz,1h),7.91(s,1h), 8.01(d,j＝8hz,1h).
[0209]
lr-ms(esi)m/z:256(m+h)
+
.
[0210]
2)中间体化合物iv-1的制备
[0211]
化合物iv-6(1.5g，5mmol)加入乙腈(10ml)中，0～5℃冰浴下加入n-氯代丁二酰亚胺(800mg，6mmol，1.2eq)，反应1小时后0～5℃冰浴下加入氢氧化钠水溶液(1.0g，5eq，溶于5ml水)，保持0～5℃冰浴下搅拌半小时，有固体析出，加入乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相浓缩至干燥，得到浅黄色色固体1.0g，收率81％。
[0212]
化合物iv-1表征数据：
[0213]1h nmr(d
6-dmso 400mhz)δ:2.63(s,3h),7.28(m,2h),7.65(m,2h), 8.16-8.22(m,2h),8.29(s,1h).
[0214]
lr-ms(esi)m/z:254(m+h)
+
.
[0215]
与实施例3中得到的产物iv-1表征数据相同。
[0216]
实施例6
[0217]
从化合物iii出发，经过中间体化合物vi、viii制备双苯并咪唑化合物 ii的方法。
[0218][0219]
1)中间体化合物vi的制备
[0220]
中间体化合物iii(300mg，1.12eq)加入四氢呋喃(20ml)搅拌溶解至澄清，加入雷尼镍(raney ni，30mg)，氨水(35％，6ml)。反应置于常压氢气氛中室温下搅拌4小时。反应完后过滤，滤渣用少量二氯甲烷/乙醇(共 30ml，1/1)混合溶剂洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤一次，浓缩除掉大部分溶剂，补加乙醇(10ml)和盐酸(6n，10ml)充分搅拌成盐，浓缩除水后在乙醇中打浆，得到黄色固体269mg，收率90％。
[0221]
化合物vi表征数据：
mg，1.0mmol，0.05eq)保持80～85℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，在搅拌下加入氨的甲醇溶液(4.3ml,7m,30mmol,1.5eq)，保持在室温搅拌下1小时。然后加入水20ml，充分搅拌后静置分层，分液除去水相。然后加入氢氧化钠水溶液(3.2g，80mmol，4.0eq)至反应中，然后在0～5℃下缓慢加入n-氯代丁二酰亚胺(2.9g，22mmol，1.1eq)至反应中，加完升至室温反应3～4小时。加入乙酸乙酯(10ml)萃取，分液弃去水相，有机相用氢氧化钠水溶液(10％，10ml)洗涤一次，有机相浓缩，有固体析出，收集析出的固体并充分干燥，得到化合物ii为类白色固体4.3g，收率70％。
[0238]
化合物ii表征数据：
[0239]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.79(t,j＝8hz,3h),1.68(m,2h),2.47(s, 3h),2.70(t,j＝8hz,2h),3.85(s,3h),7.26(s,1h),7.30-7.42(m,3h),7.68(s, 1h),7.74-7.77(m,1h).
[0240]
lr-ms(esi)m/z:305(m+h)
+
。