一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-溴-4-氟-1h-吲唑及其合成方法。

背景技术：

吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物分别具有抑制rho激酶活性的作用；具有舒张血管、保护血管功能的作用；具有保护心肌细胞抗缺氧再灌注损伤作用；具有促进细胞葡萄糖消耗的作用；具有保护血管内皮细胞对抗氧化损伤的作用，是一类在制备防治高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病等药物方面具有重要用途的新化合物。

目前，关于该类化合物或其衍生物的合成方法的报导较少。因此，如何得到一种反应条件温和，适于大批量生产的吲唑类化合物以及合成方法，具有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种5-溴-4-氟-1h-吲唑及其合成方法，本发明提供5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法合成路径短、合成方法简单，产品收率高。

本发明提供了一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法，该合成方法以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：

所述合成方法包括以下步骤：

a)将化合物1溶于乙腈中，加入n-溴代丁二酰亚胺，控制温度为-10～10℃，反应1～2h，反应完全后加入亚硫酸氢钠，继续反应10～30min，得到化合物2；

b)将化合物2溶于甲苯中，控制温度为90～98℃，加入乙醚，搅拌0.5～1h，随后加入乙酸，控制反应温度为80～130℃，加入亚硝酸异戊酯，反应3～4h后，得到化合物3；

c)将化合物3加入到甲醇和水的混合液中，随后加入无机碱，室温反应12～14h，得到化合物4，即5-溴-4-氟-1h-吲唑。

优选的，步骤a)中所述化合物1、n-溴代丁二酰亚胺和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:(1～1.3):(1.1～1.4)。

优选的，步骤b)中所述化合物2、乙醚和亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:(2.9～3.2):(1～1.5)。

优选的，步骤c)中所述甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为1:1。

优选的，步骤c)中所述化合物3和无机碱的摩尔比为1:(1.2～1.8)。

优选的，步骤c)中所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明以3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)为原料，经经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了(化合物4)5-溴-4-氟-1h-吲唑，反应条件温和、合成方法简单，合成路径短，产品收率高，为5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成提供了一种高效的合成方法。

附图说明

图1为本发明实施例1合成的5-溴-4-氟-1h-吲唑的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。

实施例1

(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)的合成：

在3l的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)溶于0.75l乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的n-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在-10℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，搅拌继续反应10min，加入氢氧化钠调节ph为9，用乙酸乙酯(2×1l)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500ml环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500ml环乙烷冲洗，得到79g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)，产率为96.8％。

(b)1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)的合成：

在1l的四口烧瓶中将20.4g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)溶于200ml的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200ml甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得10.4g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮，产率为40.5％。

(c)5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成：

在5l的反应瓶中加入177g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)于0.5l甲醇混合，随后加入0.5l水，磁力搅拌下，将143g碳酸钾溶于1l水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1l水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得117.8g5-溴-4-氟-1h-吲唑，产率为79.6％。

对本发明实施例1合成的5-溴-4-氟-1h-吲唑进行检测。参见图1，图1为本发明实施例1合成的5-溴-4-氟-1h-吲唑的核磁氢谱图。由图1可知，本发明合成得到了5-溴-4-氟-1h-吲唑。

实施例2

(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：

在3l的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75l乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的n-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，继续搅拌10min，加入氢氧化钠调节ph＝9-10，用乙酸乙酯(2×1l)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500ml环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500ml环乙烷冲洗，得到70.3g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺，产率为86.2％。

(b)1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮的合成：

在1l的四口烧瓶中20.4g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺溶于200ml的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应5h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200ml甲醇打浆，过滤，烘干滤饼，得11g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮，产率为42.8％。

(c)5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成：

在5l的反应瓶中加入177g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮于0.5l甲醇混合，随后加入0.5l水，磁力搅拌下，将103g碳酸氢钾溶于1l水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1l水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得119.8g5-溴-4-氟-1h-吲唑，产率为81％。

实施例3

(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：

在3l的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75l乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的n-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，加入氢氧化钠调节ph＝9-10，用乙酸乙酯(2×1l)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500ml环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500ml环乙烷冲洗，得到80g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺，产率为98％。

(b)1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮的合成：

在1l的四口烧瓶中20.4g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺溶于200ml的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200ml甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得9.6g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮，产率为37.4％。

(c)5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成：

在5l的反应瓶中加入177g1-(5-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酮于0.5l甲醇混合，随后加入0.5l水，磁力搅拌下，将41.3g氢氧化钠溶于1l水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1l水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得114g5-溴-4-氟-1h-吲唑，产率为77％。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。