专利名称：一种2,6-二氟溴苄的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及溴代反应制备2，6- 二氟溴苄的方法。本发 明提供了一种操作简单、经济的制备2，6- 二氟溴苄的方法。
背景技术：
2，6-二氟溴苄是一种重要的医药中间体，居文建等(参见文献居文建，陈国 华，胡杨，张明亮.中国医药工业杂志，2010，4K4):M7-M9)以2，6-二氟溴苄为原料合成 的卢非酰胺(rufinamide)，化学名为1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲 酰胺，是瑞士诺华制药公司开发的钠离子通道拮抗剂，2007年首次在欧盟上市，商品名 Inovelon，用于辅助治疗局部癫痫发作和Lermox-Gastaut综合征；秦炳杰等(参见文献 秦炳杰、周婷、陆虹、姜世勃、谢蓝.药学学报，2009，44(11) :1233-1243)以2，6-二氟溴苄为 原料合成的新药TMC125是一种新式非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)类药物，具有良好的抗 HIV活性的功能；专利US2007149550A1中以2，6- 二氟溴苄为原料合成的取代芳基吡唑化 合物可作为杀寄生虫药；专利US2006211630A1中以2，6- 二氟溴苄为原料合成的硝基脯氨 酸衍生物可用于治疗细胞增殖；专利W02009129365A1中以2，6-二氟溴苄为原料合成1-氰 基-3-吡咯烷基-N-取代磺酰胺类药物用于治疗慢性阻塞性肺疾病、慢性风湿性关节炎等 慢性疾病；专利W02009157880A1中以2，6- 二氟溴苄为原料合成的吡嗪取代嘌呤类化合物 作为激酶抑制剂可用于抑制肿瘤、癌症细胞的分化等。2，6-二氟溴苄的合成是以2，6-二氟甲苯为原料，经溴代反应制得，该反应以N-溴 代丁二酰亚胺为溴化试剂，偶氮二异丁腈为引发剂，乙酸乙酯为溶剂，收率81. 1。(参见文 献居文建，陈国华，胡杨，张明亮.中国医药工业杂志，2010，4K4):M7-M9)
该法存在N-溴代丁二酰亚胺价格较贵、偶氮二异丁腈引入杂质等问题。
发明内容
本发明克服了上述方法中存在的N-溴代丁二酰亚胺价格较贵及偶氮二异丁腈引 入杂质等问题。并提供了一种操作简单、经济的2，6-二氟溴苄的制备方法。该法以氢溴酸 与双氧水代替传统的溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺；以光照代替引发剂偶氮二异丁腈。氢溴酸与双氧水反应产生溴素，并在光引发下生成的溴自由基，夺取甲基氢生成 2，6- 二氟苄基自由基，最后与溴素反应生成2，6- 二氟溴苄以及溴自由基，后者继续参与下 一轮自由基取代反应。传统溴素取代法，生成一分子溴代产物的同时，也生成一分子强腐蚀 性的溴化氢，原料利用率低，且不利于环保。本发明中溴化氢始终处于反应循环，大大提高 了溴化试剂的利用率，降低了生产成本。其反应历程如下
权利要求
1.一种2，6-二氟溴苄的制备方法，包括如下步骤(1)在有机或无机溶剂存在下，加入 化合物2，6- 二氟甲苯，质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下滴加质量分数为30%的双 氧水，反应6 Mh ； (2)反应液分别经饱和亚硫酸钠溶液、水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压 蒸去溶剂，硅胶柱层析得化合物2，6- 二氟溴苄。
2.权利要求1所述的2，6-二氟溴苄的制备方法，其特征在于步骤(1)中以化合物 2，6- 二氟甲苯计，与HBr的摩尔比为1 1 3. 5 ；与H2R的摩尔比为1 1 3. 5。
3.权利要求1所述的2，6-二氟溴苄的制备方法，其特征在于步骤(1)其中所述的有机 溶剂是指二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或环己烷；其中所述的无机溶剂是指水；其中所述的光 照采用的是1000W碘钨灯。
4.权利要求1所述的2，6-二氟溴苄的制备方法，其特征在于步骤( 中所述的硅胶柱 层析中洗脱剂为石油醚(60-90°C )。
全文摘要
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及2,6-二氟溴苄的制备方法。包括如下步骤(1)在有机或无机溶剂存在下，加入化合物2,6-二氟甲苯，质量分数为40%的氢溴酸，在光照条件下滴加质量分数为30%的双氧水，反应6～24h，以化合物2,6-二氟甲苯计，与HBr摩尔比为1:1～3.5，与H2O2的摩尔比为1:1～3.5；(2)反应液分别经饱和亚硫酸钠溶液、水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得化合物2,6-二氟溴苄。本发明以氢溴酸与双氧水代替传统的溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，降低了生产成本；以光照代替引发剂偶氮二异丁腈，具有反应条件温和、产品纯度高等优点；且收率较高，产品纯度≥99.0%。
文档编号C07C17/14GK102070398SQ20111000056
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月4日 优先权日2011年1月4日
发明者方永勤, 李江河, 王兆岗 申请人:常州大学