小白菊内酯二聚物及其盐,药物组合物及其用途的制作方法

文档序号:24332908发布日期:2021-03-19 12:12阅读:79来源:国知局

本发明涉及小白菊内酯二聚物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物,以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用,属于药学领域。



背景技术:

癌症干细胞,又称肿瘤起始细胞,是指具有干细胞性质的癌细胞。癌症干细胞可以启动肿瘤和驱动肿瘤增殖,可以通过自我更新实现癌细胞的无限增殖,可以通过分化产生更成熟的普通癌细胞[t.reya,,s.j.morrison,,m.f.clarke,andi.l.weissman,,nature.2001,414,105–111.]。由于癌症干细胞对肿瘤的发生,转移和药物的耐药中起重要作用[j.e.visvader,g.j.lindeman,cellstemcell2012,10,717-728],靶向癌症干细胞可能是一种更有效地治疗癌症的策略。[n.l.villadsen,k.m.jacobsen,u.b.keiding,e.t.weibel,b.christiansen,t.vosegaard,m.bjerring,f.jensen,m.johannsen,t.torring,t.b.poulsen,nat.chem.2017,9,264-272.]。小白菊内酯是从小白菊(feverfew)的叶子中提取的倍半萜内酯类化合物,它可以选择性作用于白血病干细胞,保留正常干细胞,这也是第一个被发现选择性能杀灭白血病干细胞小分子天然化合物[wiedhopf,r.m.;young,m.;bianchi,e.etal.tumorinhibitoryagentfrommagnoliagrandiflora(magnoliaceae)i:parthenolide,j.pharm.sci.1973,62,345-345.guzman,m.l.;rossi,r.m.;karnischky,l.etal.thesesquiterpenelactoneparthenolideinducesapoptosisofhumanacutemyelogenousleukemiastemandprogenitorcells,blood.2005,105,4163-4169.]其活性基团就是c环上的α,β不饱和内酯,它能够选择性的杀死白血病细胞。但是其水溶性、血浆稳定性较差,而且活性也较低,有望通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性。本发明提供了此类小白菊内酯二聚物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物,以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。



技术实现要素:

本发明提供了一种小白菊内酯二聚物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物,其制备方法,以及式(ⅰ)小白菊内酯二聚物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。

一种如下式(i)的小白菊内酯二聚物及其与hx、r5z其中任意一种形成在药学上可接受的盐,

其中,n为1-23;

r1,r2为双键或r1为氢,r2为-ch2nr3r4,其中r3和r4可以相同或不同,分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基;r3、r4和n原子形成环状结构,环优选为3–9元环,环状结构上可以被一个或多个取代基取代,包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基;

hx为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸,硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、d-苹果酸、l-苹果酸、dl-苹果酸、l-乳酸、d-乳酸、dl-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种;z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种;r5为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。

根据如上所述的化合物,化合物为5–16,

如上所述式(i)和5–16化合物在制备治疗癌症的药物中的用途,其中癌症为脑瘤。

如上所提供的式(i)和1–16化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途,其中癌症为脑瘤。

一种用于治疗癌症的药物组合物,其中含有有效量的式(ⅰ)和式5–16化合物和药学上可接受的载体或抗癌药物的组合物。

具体实施方式

为了理解本发明,下面以实施例进一步说明本发明,但不意于限制本发明的保护范围。

实施例1:化合物5-16的合成

化合物1的合成

在0℃下,将二氧化硒(1.25g,11.3mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中,加入过氧化叔丁醇(4ml),30分钟后,将小白菊内酯(8.06g,32.5mmol)溶解在二氯甲烷(65ml)中缓慢的加入到上述体系中,反应体系在室温下搅拌24小时,点板反应完之后,加入饱和的硫代硫酸钠溶液(125ml),用二氯甲烷萃取三次,有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,过硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯=5:1至2:1)得化合物1(白色固体,5.38g,产率:62.7%)同时得到化合物2(白色固体,0.991g,产率:11.6%)。

化合物2的合成

将溶解在dcm溶液(115ml)中的化合物1(4.5g,17mmol)置于250ml反应瓶中,向反应体系中加入mno2(22g,255mmol),室温下反应过夜,通过tlc检测反应完全后,对反应体系进行过滤,除去mno2,水相用dcm萃取三次,合并有机相,并用无水na2so4干燥,减压浓缩,残留物通过硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=5:1至2:1)得到化合物2(白色无定型固体,4g,产率89.2%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.46(s,1h),6.67(d,j=7.4hz,1h),6.18(s,1h),5.54(s,1h),3.78(t,j=8.8hz,1h),2.93(s,1h),2.70(d,j=9.2hz,1h),2.53(d,j=22.4hz,4h),2.33(dd,j=25.9,11.5hz,2h),1.54(s,4h),1.23(t,j=11.7hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.3,169.4,153.9,143.9,138.2,120.9,81.3,63.1,59.7,42.2,36.0,25.1,24.9,22.5,17.9.hrms(esi)calcdforc15h18nao4[m+na]+285.1097,found285.1101.

化合物3的合成

在零摄氏度下将化合物2(1g,3.9mmol),nah2po4(1.8g,15.5mmol),2-甲基-2-丁烯(4.1ml)溶解在t-buoh(41.1ml)中,加入水,将naclo2(1.4g,15.5mmol)加入到上述反应体系中,反应2小时后,通过tlc检测反应完全后,用饱和nacl溶液洗去水溶性杂质,并用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,并用无水na2so4干燥,减压浓缩,残留物通过硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=2:1至1:1)得到化合物3(白色无定型固体,1.05g,产率97%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.02(s,1h),6.98(t,j=8.5hz,1h),6.20(s,1h),5.54(s,1h),3.80(t,j=9.3hz,1h),2.77(d,j=9.3hz,2h),2.61(dd,j=20.9,14.4hz,2h),2.52–2.32(m,3h),2.24(d,j=11.9hz,1h),1.61(dd,j=18.2,7.2hz,1h),1.54(s,3h),1.26–1.13(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.3,169.6,144.3,138.5,132.6,120.7,81.7,62.9,59.8,42.3,35.9,25.8,24.7,23.5,18.0.hrms(esi)calcdforc15h18nao5[m+na]+301.1046,found301.1050.化合物4的合成

将化合物3(200mg,0.72mmol)溶解在dcm溶液(1.5ml)中,置于5ml反应瓶中,依次将dmap(45mg,0.36mmol),二乙二醇(25mg,0.24mmol),dic(0.065ml),室温下搅拌过夜,通过tlc检测反应完全后,分别用饱和nahco3溶液和饱和nacl溶液洗有机相,水相用dcm溶液萃取三次,合并有机相,并用无水na2so4干燥,减压浓缩,残留物通过硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯=2:1至1:2)得到化合物5(无色油状物,16mg,产率10.6%)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(t,j=8.4hz,2h),6.20(d,j=3.4hz,2h),5.55(d,j=3.1hz,2h),4.38–4.19(m,4h),3.80(t,j=9.4hz,2h),3.76–3.64(m,4h),2.84–2.72(m,4h),2.68–2.56(m,4h),2.52–2.31(m,6h),2.30–2.20(m,2h),1.67–1.57(m,2h),1.55(s,6h),1.21–1.14(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,166.8,141.7,138.6,133.1,120.3,81.6,69.0,63.4,62.8,59.5,42.2,36.0,25.8,24.5,23.7,17.9.hrms(esi)calcdforc34h46no11[m+nh4]+644.3065,found644.3067.

化合物6-15的合成参照化合物5的合成步骤完成

化合物6,23.9%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93–6.66(m,2h),6.18(d,j=3.4hz,2h),5.56(d,j=3.0hz,2h),4.40–4.17(m,4h),3.87–3.72(m,2h),3.72–3.65(m,4h),3.61–3.53(m,4h),2.78(t,j=7.8hz,4h),2.68–2.54(m,4h),2.41(m,6h),2.27–2.17(m,2h),1.65–1.56(m,2h),1.53(s,6h),1.20–1.12(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,166.9,141.5,138.6,133.1,120.3,81.6,70.3,69.0,63.5,62.7,59.5,42.1,35.9,25.8,24.4,23.6,17.9.hrms(esi)calcdforc36h50no12[m+nh4]+688.3328,found688.3328.

化合物7,20.6%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.91(t,j=8.6hz,2h),6.22(d,j=3.4hz,2h),5.59(d,j=3.0hz,2h),4.45–4.20(m,4h),3.80(t,j=9.4hz,2h),3.75–3.67(m,4h),3.61(s,8h),2.85–2.74(m,4h),2.68–2.57(m,4h),2.51–2.32(m,6h),2.28–2.21(m,2h),1.68–1.58(m,2h),1.55(s,6h),1.22–1.14(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.0,141.5,138.5,133.2,120.5,81.7,70.5,70.4,69.1,63.7,62.8,59.6,42.2,36.0,25.9,24.5,23.7,18.0.hrms(esi)calcdforc38h54no13[m+nh4]+732.3590,found732.3591.

化合物8,52.6%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.80(t,j=8.6hz,2h),6.15(d,j=3.2hz,2h),5.55(d,j=2.8hz,2h),4.35–4.14(m,4h),3.76(t,j=9.4hz,2h),3.71–3.63(m,4h),3.57(s,12h),2.80–2.71(m,4h),2.64–2.52(m,4h),2.38(m,6h),2.19(m,2h),1.62–1.53(m,2h),1.50(s,6h),1.13(d,j=12.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.3,166.9,141.3,138.4,133.0,120.3,81.5,70.3,70.2,68.9(2c),63.5,62.6,59.4,42.0,35.8,25.7,24.2,23.5,17.7.hrms(esi)calcdforc40h58no14[m+nh4]+776.3852,found776.3853.

化合物9,whiteamorphoussolid,7.2%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.82(t,j=8.2hz,2h),6.19(d,j=3.5hz,2h),5.57(d,j=3.1hz,2h),4.39–4.29(m,2h),4.28–4.19(m,2h),3.78(t,j=9.4hz,2h),3.72–3.67(m,4h),3.60(s,16h),2.84–2.71(m,4h),2.66–2.56(m,4h),2.49–2.32(m,6h),2.26–2.17(m,2h),1.62–1.55(m,2h),1.53(s,6h),1.21–1.12(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.1,141.5,138.6,133.3,120.5,81.7,70.5,70.5,69.1,63.7,62.9,59.6,42.2,36.0,26.0,24.5,23.7,18.0;hrms(esi)calcdforc42h62no15[m+nh4]+820.4119,found820.4115.

化合物10,36.4%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.85(s,2h),6.21(d,j=3.5hz,2h),5.61(d,j=3.1hz,2h),4.35(dd,j=5.7,4.2hz,2h),4.27(dd,j=10.7,6.7hz,2h),3.82(t,j=9.4hz,2h),3.75–3.70(m,4h),3.64(d,j=1.6hz,24h),2.81(d,j=9.5hz,4h),2.64(dd,j=9.0,5.8hz,4h),2.51–2.36(m,6h),2.24(dd,j=9.3,7.6hz,2h),1.68–1.59(m,2h),1.56(s,6h),1.20(d,j=2.5hz,2h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.0,141.5,138.6,133.2,120.4,81.7,70.5,70.5,70.4,69.0,63.7,62.8,59.6,42.2,36.0,25.9,24.4,23.6,17.9;hrms(esi)calcdforc46h66nao17[m+na]+913.4198,found913.4198.

化合物11,62.4%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(t,j=8.5hz,2h),6.21(s,2h),5.59(s,2h),4.35(d,j=11.8hz,2h),4.25(d,j=11.8hz,2h),3.80(t,j=9.1hz,2h),3.71(s,4h),3.63(s,36h),2.80(d,j=8.8hz,4h),2.61(d,j=9.7hz,4h),2.51–2.32(m,6h),2.24(d,j=12.7hz,2h),1.61(d,j=13.5hz,2h),1.54(s,6h),1.18(d,j=12.5hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.5,167.2,141.6,138.7,133.4,120.6,81.8,70.7,70.6,69.2,63.9,63.0,59.6,42.4,36.2,26.1,24.6,23.8,18.1.hrms(esi)calcdforc50h78no19[m+nh4]+996.5166,found996.5171.

化合物12,9.6%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.85(d,j=7.4hz,2h),6.20(s,2h),5.58(s,2h),4.33(s,2h),4.26(s,2h),3.80(d,j=8.9hz,2h),3.70(s,4h),3.62(s,40h),2.79(d,j=8.9hz,4h),2.61(d,j=11.8hz,4h),2.51–2.16(m,6h),2.22(s,2h),1.59(s,2h),1.54(s,6h),1.16(s,2h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.1,141.5,138.6,133.3,120.5,81.7,70.5,70.5,69.1,63.8,62.9,59.6,42.3,36.0,26.0,24.5,23.7,18.0;hrms(esi)calcdforc54h82nao21[m+na]+1089.5246,found1089.5249.

化合物13,6.6%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(t,j=8.8hz,2h),6.19(d,j=3.4hz,2h),5.58(d,j=3.0hz,2h),4.38–4.30(m,2h),4.27–4.20(m,2h),3.79(s,2h),3.72–3.68(m,4h),3.62(s,64h),2.80(t,j=10.4hz,4h),2.65–2.56(m,4h),2.44-2.36(m,6h),2.26–2.18(m,2h),1.68-1.63(m,2h),1.53(s,6h),1.23-1.11(m,2h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.1,141.5,138.5,133.2,120.5,81.7,70.5,70.5,69.1,63.7,62.8,59.6,42.2,36.0,25.9,24.5,23.7,18.0;hrms(esi)calcdforc66h106nao27[m+na]+1353.6819,found1353.6818.

化合物14,8.5%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.80(t,j=8.5hz,2h),6.16(s,2h),5.55(s,2h),4.35–4.28(m,2h),4.24–4.18(m,2h),3.76(s,2h),3.73–3.65(m,6h),3.59(s,70h),2.76(d,j=9.5hz,4h),2.67–2.52(m,4h),2.44–2.32(m,6h),2.24–2.18(m,2h),1.62–1.53(m,2h),1.51(s,6h),1.18(d,j=17.4hz,2h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.0,141.5,138.5,133.2,120.5,81.7,70.5,70.5,69.1,63.7,62.8,59.6,42.2,36.0,25.9,24.5,23.7,18.0;hrms(esi)calcdforc70h114nao29[m+na]+1441.7343,found1441.7342.

化合物15,7.3%yield.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.86(t,j=8.6hz,2h),6.23(d,j=3.3hz,2h),5.60(d,j=3.0hz,2h),4.41–4.33(m,2h),4.31–4.23(m,2h),3.84–3.79(m,2h),3.73(dd,j=7.6,4.2hz,4h),3.65(s,88h),2.81(d,j=9.5hz,4h),2.68-2.58(m,4h),2.50–2.38(m,6h),2.32–2.20(m,2h),1.66-1.60(m,2h),1.56(s,6h),1.22–1.14(m,2h);13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,167.1,141.5,138.5,133.3,120.6,81.7,70.5,70.5,69.1,63.8,62.9,59.6,42.2,36.0,26.0,24.5,23.7,18.0;hrms(esi)calcdforc78h130o33[m+na]+1617.8392,found1617.8389.

化合物16的合成

在0℃下,将化合物5(380mg,0.6mmol)溶解到二甲胺溶液中(6ml,12.0mmol,2ninthf),反应搅拌1小时,将反应溶剂低压下去除,得到的产物硅胶柱层析(dcm:meoh=20:1)的白色固体(314mg).将富马酸(104mg,0.9mmol)加入到白色固体的甲醇溶液中(4.5ml),搅拌反应6.5h,浓缩的化合物16(400mg,yield95%).1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.81–6.73(m,2h),6.60(s,4h),4.31–4.21(m,2h),4.21–4.12(m,2h),4.04(t,j=9.6hz,2h),3.81–3.62(m,4h),3.30(dd,j=13.2,8.9hz,2h),3.10–2.95(m,4h),2.81(s,12h),2.67(d,j=9.5hz,2h),2.52–2.35(m,8h),2.30–2.08(m,4h),2.03–1.88(m,2h),1.71–1.60(m,2h),1.48(s,6h),1.06(t,j=12.9hz,2h).13cnmr(100mhz,cd3od)δ177.9,171.4,168.6,143.5,136.3,134.4,84.0,70.2,64.8,64.0,61.3,56.8,44.4,43.7,43.1,37.1,26.9,25.3,24.7,17.9.hrms(maldi)calcdforc38h57n2o11+[m+h]+717.3957,found717.3960.

实施例2:小白菊内酯二聚物或其盐的药理作用

将各种癌细胞配成2×105/ml细胞悬液,加入96孔板圆底细胞培养板内,分别加入小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物或其盐,每一测试浓度3孔,置37℃、5%co2饱和湿度条件下培养72小时,用mtt法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(a)值,计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用,并重复三次。

表1小白菊内酯二聚物对各种癌细胞的抑制活性(ic50,μm)

其中u87,u118,sf126,shg44,u251,c6,为脑瘤细胞系,3t3为正常成纤维细胞系。

活性测试结果表明,筛选的化合物对受试脑瘤细胞系显示出抑制活性,而且对正常成纤维细胞系较弱。因此测试化合物具有用于治疗癌症的用途。

本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的,其相关改变都没有脱离本发明的内容,所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的,都被视为包括在本发明的范围之内。

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