一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法与流程

1.本发明属医药领域，具体涉及一种小粒径多巴胺受体抑制剂类药物棕榈酸帕利哌酮的制备。


背景技术：

2.精神类疾病作为一种较为常见的慢性疾病且为了避免其复发，大部分精神分裂症患者需要终身服药并长期治疗。考虑到患者本身的依从性较差，且在治疗过程中很容易擅自停药，因此迫切需要一种长效性的制剂来解决以上问题，不但能够使用方便，患者不需每日服药，而且可以增加患者的依从性。
3.棕榈酸帕利哌酮(结构如下所示)在体内可水解为帕利哌酮(9-羟基利培酮)，是非典型抗精神病药利培酮的主要代谢产物，对多巴胺d2受体和5-羟色胺2a受体有拮抗作用。由比利时詹森药业有限公司研制的棕榈酸帕利哌酮混悬注射剂作为在美国上市的第一个只需每月注射一次的非典型抗精神病药的长效针剂，已先后在美国、欧盟和中国被批准用于成人精神分裂症的治疗。目前由詹森药业有限公司进一步研制的3个月的棕榈酸帕利哌酮长效制剂也已经向fda提交申请。若该制剂正式上市后，将会进一步将精神分裂症患者的给药次数压缩至4次/年，更好的减轻患者的给药负担。
[0004][0005]
詹森药业有限公司公开的专利cn1278730a中提到，微粒化的帕利哌酮的c
10
～c
20
烷酸酯类的含水悬浮液在人体内具有出乎意料之外的长期持续作用。同时提到微粒化的棕榈酸帕利哌酮原料药的粒径最好是低于约100微米。专利文献cn101163702a中报道的采用控制特定降温速率(0.5～1℃)的方式制备棕榈酸帕利哌酮原料药的合成方法，所获得的棕榈酸帕利哌酮原料药的平均粒度(d
50
)为20～150微米(对应原料药的粒径d
90
在110～190微米)，大于直接用于制备制剂样品的粒径要求，且对设备降温的控制精密度要求较高。专利文献wo2016199170公开了采用将含棕榈酸帕利哌酮的热溶液滴加至冷溶剂的条件下析晶的方式来获得小粒径的原料药产品，所获得的原料药粒径与冷溶剂的温度直接相关，因此该制备工艺对生产厂家的设备降温限度要求较高，能耗也相应较高，不适宜后续进一步的工业化生产。
[0006]
为克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种便于获得粒径较小(d
90
小于100微米)且工艺操作及设备要求更低的棕榈酸帕利哌酮的制备工艺，并可较好地适应于后续工业化生产的相关要求。


技术实现要素：

[0007]
一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括以下步骤：
[0008]
(1)搅拌下将含棕榈酸帕利哌酮的醇溶液升温至棕榈酸帕利哌酮完全溶解；
[0009]
(2)调整溶液温度至62～67℃，进行阶梯式降温：
[0010]
a.搅拌下将溶液由62～67℃降至52～58℃，控制降温时长7～17分钟；
[0011]
b.搅拌下将溶液由52～58℃降至24～28℃，控制降温时长25～34分钟；
[0012]
c.搅拌下将溶液由24～28℃降至5～15℃，控制降温时长15～24分钟；
[0013]
(3)保温搅拌，优选5～15℃，过滤，干燥得到小粒径棕榈酸帕利哌酮。
[0014]
本发明所述棕榈酸帕利哌酮化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4h-吡啶并[12-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯。
[0015]
上述制备方法，所述醇为c1～c5的低级烷基醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0016]
优选的，所述棕榈酸帕利哌酮的醇溶液中醇与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为20～40l：1kg。
[0017]
本发明所述的制备方法，优选所述阶梯式降温：
[0018]
a.将溶液由63～65℃降至54～56℃，控制降温时长11～13分钟；
[0019]
b.将溶液由54～56℃降至25～27℃，控制降温时长28～31分钟；
[0020]
c.将溶液由25～27℃降至13～15℃，控制降温时长17～22分钟。
[0021]
本发明所述的制备方法，优选采用变速方式搅拌溶液，溶液温度高于或等于42～46℃时，搅拌速度为20～80rpm(或10～20hz)，溶液温度低于42～46℃时搅拌速度为100～150rpm(或30～60hz)。
[0022]
本发明所述的制备方法，所制得的棕榈酸帕利哌酮有15～20微米的平均粒度且小于100微米的粒度分布，进一步的为粒径分布为d
10
小于10微米，d
50
＝15～20微米，d
90
＝35～65微米。
[0023]
本发明所得棕榈酸帕利哌酮的晶体具有2.1～2.5的span值范围。
[0024]
综上所述，本发明的有益效果：
[0025]
本发明通过阶梯降温的方式，通过选择合适的降温点以及降温速率可以对棕榈酸帕利哌酮的结晶过程及粒度分布进行较为稳定的控制。本发明具有更为简便的工艺操作及更为宽松的设备要求，同时能够满足制剂工艺对于原料药粒径的相关指标，并适合后续的工业化生产。
具体实施方式
[0026]
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
[0027]
实施例1：非阶梯式降温法制备棕榈酸帕利哌酮
[0028]
1.非阶梯式快速降温法制备棕榈酸帕利哌酮向10l双层玻璃反应釜中加入棕榈酸帕利哌酮(170g)和异丙醇(5l),设定搅拌120～160rpm，设定温度70℃升温。待内温达60℃后，体系开始逐渐溶解，内温达63～65℃时体系基本溶清，设定夹套循环外浴温度为(以下简称外温)65℃，设定搅拌50～60rpm，保温搅拌20min后降温。降温控制如下表所示：
[0029][0030]
所得产品采用马尔文2000，测定粒径分布。测定参数：泵速：2000/min；颗粒折射率：1.56；颗粒吸收率：0.01；池内平衡时间：1min；测试时间为30秒；遮光度范围：10％-15％；测量循环数：3次；分散介质：水。蓝光检测。样品溶剂为2％的吐温水溶液。
[0031]
所得粒径分布为d
10
＝12.256微米；d
50
＝52.680微米；d
90
＝150.365微米；span值为2.621。
[0032]
2.非阶梯式慢速降温法制备棕榈酸帕利哌酮
[0033]
向10l双层玻璃反应釜中加入棕榈酸帕利哌酮(165g)和异丙醇(5l),设定搅拌120～160rpm，设定温度70℃升温。待内温达60℃后，体系开始逐渐溶解，内温达63～65℃时体系基本溶清，设定夹套循环外浴温度为(以下简称外温)65℃，设定搅拌50～60rpm，保温搅拌20min后降温。降温控制如下表所示：
[0034][0035]
所得产品采用马尔文2000，测定粒径分布。测定参数：泵速：2000/min；颗粒折射率：1.56；颗粒吸收率：0.01；池内平衡时间：1min；测试时间为30秒；遮光度范围：10％-15％；测量循环数：3次；分散介质：水。蓝光检测。样品溶剂为2％的吐温水溶液。
[0036]
所得粒径分布为d
10
＝9.523微米；d
50
＝38.464微米；d
90
＝110.637微米；span值为2.628。
[0037]
实施例2：本发明所述阶梯式降温法制备棕榈酸帕利哌酮
[0038]
向10l双层玻璃反应釜中加入棕榈酸帕利哌酮(250g)和异丙醇(5l),设定搅拌120～160rpm，设定温度70℃升温。待内温达60℃后，体系开始逐渐溶解，内温达63～65℃时体系基本溶清，设定夹套循环外浴温度为(以下简称外温)65℃，设定搅拌50～60rpm，保温搅拌20min后降温。降温控制如下表所示：
15％；测量循环数：3次；分散介质：水。蓝光检测。样品溶剂为2％的吐温水溶液。
[0048]
所得粒径分布为d
10
＝5.428微米；d
50
＝18.219微米；d
90
＝48.869微米；span值为2.384。
[0049]
实施例4：本发明所述阶梯式降温法制备棕榈酸帕利哌酮
[0050]
向50l双层玻璃反应釜中加入棕榈酸帕利哌酮(590g)和乙醇(18l),设定搅拌120～160rpm，设定温度70℃升温。待内温达60℃后，体系开始逐渐溶解，内温达63～65℃时体系基本溶清，设定外温65℃，设定搅拌50～60rpm，保温搅拌20min后降温。降温控制如下表所示：
[0051][0052]
所得产品采用马尔文2000，测定粒径分布。测定参数：泵速：2000/min；颗粒折射率：1.56；颗粒吸收率：0.01；池内平衡时间：1min；测试时间为30秒；遮光度范围：10％-15％；测量循环数：3次；分散介质：水。蓝光检测。样品溶剂为2％的吐温水溶液。
[0053]
所得粒径分布为d
10
＝5.923微米；d
50
＝19.795微米；d
90
＝52.513微米；span值为2.354。
[0054]
实施例5：本发明所述阶梯式降温法制备棕榈酸帕利哌酮
[0055]
向500l搪瓷反应釜中加入棕榈酸帕利哌酮(6.3kg)和异丙醇(200l),设定搅拌50hz，设定温度70℃升温。待内温达60℃后，体系开始逐渐溶解，内温达62～65℃时体系基本溶清，设定外温65℃，设定搅拌15hz，保温搅拌20min后降温。降温控制如下表所示：
[0056][0057]
[0058]
所得产品采用马尔文2000，测定粒径分布。测定参数：泵速：2000/min；颗粒折射率：1.56；颗粒吸收率：0.01；池内平衡时间：1min；测试时间为30秒；遮光度范围：10％-15％；测量循环数：3次；分散介质：水。蓝光检测。样品溶剂为2％的吐温水溶液。
[0059]
所得粒径分布为d
10
＝4.934微米；d
50
＝15.426微米；d
90
＝38.298微米；span值为2.163。
[0060]
实施例2～5的结果说明本发明所述制备方法适合各种体量的生产规模，工艺稳定。