一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法与流程

本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。

背景技术：

磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)系美国merck公司开发，于2006年10月通过fda批准上市的第一个二肽基肽酶(dpp-iv)抑制剂，国家食品药品监督管理局已正式批准了商品名捷诺维(januvia)在中国上市。

磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)其结构如附图6：

(r)-(4-羰基-4-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2)-氨基甲酸叔丁酯）（简称叔丁氧羰基-西他列汀）是磷酸西他列汀的关键中间体，其结构式如附图7：

磷酸西他列汀主要用于治疗ii型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。

磷酸西他列汀治疗ii型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。

目前文献较为常见的反应条件如图8；

以上合成用到的原辅料dcc.edc.hobt价格高，后处理麻烦等的问题，基于上述问题需要提供一种可以解决问题的叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括如下步骤：以boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。具体反应式如图9：

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法酰氯1.05倍（摩尔比），有机碱3.3倍（摩尔比），3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐1.1倍（摩尔比）。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法反应温度-20~50℃，优选为-10~5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法反应时间1~10℃，优选为1~2小时。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法所述中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺的一种。

在本发明的实施方案中，有机溶剂ⅰ为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺的一种。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法所述中的碱为无机碱或有机碱中的一种，所述的无机碱为无水碳酸钾，无水碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。所述的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶的一种，优选为二异丙基乙胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法所述中的酰氯为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、特戊酰氯、苯甲酰氯的一种，优选为特戊酰氯。

本发明的有益效果是：本方法反应步骤合理.反应条件温和，副反应较少，后处理简单方便，安全环保；可以进行大规模的工业化生产：合成叔丁氧羰基-西他列汀收率高，可以达到92%以上，成品的纯度也高可以达到99.5%以上。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为分析报告的色谱图；

图2为分析报告的峰表图；

图3为红外的示意图；

图4为ms的示意图；

图5为hnmr的示意图；

图6为现有技术的反应式；

图7为现有技术的反应式；

图8为现有技术的反应式；

图9为本发明的反应式。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书（包括任何附加权利要求、摘要和附图）中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“一端”、“另一端”、“外侧”、“上”、“内侧”、“水平”、“同轴”、“中央”、“端部”、“长度”、“外端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“套接”、“连接”、“贯穿”、“插接”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

如图1、图2、图3、图4和图5所示的一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括如下步骤：以boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。具体反应式如图9：

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法酰氯1.05倍（摩尔比），有机碱3.3倍（摩尔比），3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐1.1倍（摩尔比）。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法反应温度-20~50℃，优选为-10~5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法反应时间1~10℃，优选为1~2小时。

本发明中一个较佳的实施例，本发明提供的制备方法所述中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺的一种。

本发明中一个较佳的实施例，有机溶剂ⅰ为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺的一种。

本发明中一个较佳的实施例，本发明提供的制备方法所述中的碱为无机碱或有机碱中的一种，所述的无机碱为无水碳酸钾，无水碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。所述的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶的一种，优选为二异丙基乙胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法所述中的酰氯为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、特戊酰氯、苯甲酰氯的一种，优选为特戊酰氯。

本发明的实施方式：

依次加入boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸16.6g（0.05mol），加入乙腈40g，二异丙基乙胺21.3g（0.16mol），降温至-10~0℃，滴加特戊酰氯6.3g（0.0525mol），保持温度-10~0℃，滴毕保温1小时，保持温度-10~0℃再缓慢加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐12.57g（0.055mol），滴毕保温2小时，保持温度-10~0℃缓慢滴加100g水，搅拌2小时，过滤，于70℃干燥得白色固体23.24g（0.0458mol），质量收率140%，摩尔收率91.6%，纯度99.6%。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。