本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。
背景技术：
帕瑞昔布是环氧合酶-2(cox-2)的一种特异性抑制剂，是伐地昔布的前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。
目前，帕瑞昔布钠的合成均以二苯乙酮或1-苯基-2-丙酮为原料。以二苯乙酮为原料主要有以下4种方法：
koboldtm等人和wo2003029230均公开了以二苯乙酮为原料，在乙酸钠作用下与盐酸羟胺反应形成1,2-二苯乙酮肟，然后在正丁基锂存在下与乙酸乙酯缩合成环得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，在三氟乙酸作用下脱水得3，4-二苯基-5-甲基异恶唑，依次与氯磺酸和氨水反应，再经丙酰化得帕瑞昔布。此法所用烷基锂价格贵、活性强，不利于工业化生产。
wo2005123701对此进行了改进，采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化。随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。该路线中，采用价格较贵的反应试剂，如2，6-二甲基吡啶作为缚酸剂，使得成本增加。同时，反应时间相对较长，如氯乙酰化反应需要24h。此外，采用了三氟乙酸/异丙醇/乙酸乙酯作为脱水介质，体系酸性很强，对设备要求高，同时氟化物对于环境的污染也；比较大，会增大污水处理的难度。反应路线如下：
wo2005123701还公布了以二苯乙酮为原料，与氯磺酸/氨水反应得4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯磺酰胺，然后在对甲苯磺酸作用下与2,5-己二酮反应保护氨基得3，3经四氢吡咯保护、乙酰化，再与盐酸羟胺反应成肟、环合得3-苯基-5-甲基-4-[4-(2,5-二甲基咪唑)磺酰基]苯基异噁唑，然后经三氟乙酸脱保护得5，进而得到帕瑞昔布钠。路线如下：
此法先引入磺酰胺基后成异噁唑环，2,5-己二酮保护剂的使用增加了反应物种类，成本增加。
cn102329277以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，最后与丙酸酐酰化得成品。其反应式如下：
该方法的缺点在于：所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。
以1-苯基-2-丙酮为原料主要有以下3种方法：
dinl,vitalep,scilimatia等人以1-苯基-2-丙酮为原料，在丁基锂作用下与苄腈n-氧化物反应生成5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，然后在碳酸钠-thf混合溶液中回流脱水得3，4-二苯基-5-甲基异恶唑，之后处理方法参照wo2003029230。反应路线如下：
专利ep1550568公布了1-苯基-2-丙酮在碳酸钾作用下与四氢吡咯反应得6,6与苄腈n-氧化物反应得8，然后在盐酸中水解得3，4-二苯基-5-甲基异恶唑，之后处理方法参照wo2003029230。reddyar,goverdhang,sampatha等人则以7代替苄腈n-氧化物与6反应。路线如下：
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种帕瑞昔布钠的合成方法，与现有技术相比，本发明提供的帕瑞昔布钠的合成方法大大缩短了反应时间，同时使反应条件更加温和，反应简单易操作，产品收率和纯度较高，适合工业化生产。
本发明提供的帕瑞昔布钠的合成方法，按以下步骤进行：
(1)二氯甲烷溶剂中加入化合物i，降温至0～5℃加入酒石酸、柠檬酸、甲酸中的一种，控温10～20℃，滴加氯磺酸，15min滴加完，然后搅拌15min，加入碱，加入碘化钠，升温至40±5℃反应，反应结束后将反应液滴加到0～5℃纯化水中，加入乙酸乙酯，分液，有机相加入浓氨溶液，控温20～25℃反应，结束后静置30min，分液，加入纯化水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去溶剂，缓慢降温至0～5℃，无水乙醇-甲醇混合溶剂重结晶，得到化合物iii；
(2)化合物iii控温20～25℃溶解于二氯甲烷-乙腈混合溶剂，加入4-吡咯烷基吡啶，加入丙酸酐，三乙胺。控温20～25℃反应，反应结束后加入纯化水，用二氯甲烷萃取，蒸除有机溶剂，加入丙酮析晶，抽滤得化合物iv；
(3)将化合物iv溶于甲醇中，加入氢氧化钠，控温50±5℃反应。反应结束体系热过滤，滤液降温至0～5℃，抽滤得到帕瑞昔布钠；
反应路线如下：
其中，步骤(1)中所述的酒石酸、柠檬酸、甲酸与化合物i的摩尔比为1.5-2:1；
步骤(1)中所用氯磺酸与化合物i的摩尔比为8-10:1；
步骤(1)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种，所述的碱与化合物i的摩尔比为2.0-5.0:1；
步骤(1)中所述浓氨溶液与化合物i的质量比为2.5-3:1；
步骤(1)中无水乙醇与甲醇的体积比为10:1；
步骤(2)中二氯甲烷与乙腈的体积比为2-4:1；
步骤(2)中所用4-吡咯烷基吡啶与化合物iii的摩尔比为1.1-1.4:1；
步骤(2)中化合物iii、丙酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.5-3.0:3.0-6.0；
步骤(3)中氢氧化钠与化合物iv的摩尔比为1.0-1.2:1。
本发明提供的帕瑞昔布钠的制备方法，取得以下有益效果：
(1)磺酰化反应采用酒石酸、柠檬酸、甲酸代替超强酸三氟乙酸，调节反应体系的质子浓度，使反应更温和、易操作，同时大大减少hcl气体的产生，同时加入了碱和碘化钠，有利于平衡反应阶段反应向右进行，加快反应速率、提高了产品收率，同时减少废酸的产生。
(2)丙酰化反应步骤使用了二氯甲烷-乙腈混合溶剂和4-吡咯烷基吡啶，大大缩短了反应时间，降低了反应温度，使反应在室温下即可进行。
具体实施方式：
实施例1化合物iii的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80ml，加入化合物i11.76g，加入酒石酸11.26g，控温10-20℃滴加氯磺酸46.61g，15min滴加完，然后搅拌15min，加入碳酸钠10.60g，加入碘化钠1.18g，升温至35-45℃反应，1h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝4：1，化合物i的rf＝0.9，化合物ii的rf＝0.7)。将反应液滴加到0～5℃纯化水中，滴加过程控制温度在20℃以下，滴加结束后，加入乙酸乙酯60ml搅拌10min，静置30min，分液，有机相用纯化水洗一次，得到化合物ii的乙酸乙酯溶液，加入25％-28％的浓氨溶液29.4g，控温20～25℃搅拌2h，tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2：1，化合物ii的rf＝0.9，化合物iii的rf＝0.4)，静置分层30min，分液，有机相用纯化水洗两次，50℃下减压蒸除溶剂，加入无水乙醇-甲醇80ml(10:1)，加热升温到60℃，搅拌至溶清，慢慢降温到0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤，55-60℃真空干燥8h，得到化合物iii13.41g，收率85.3％，hplc检测纯度99.6％，最大单杂0.13％。
实施例2化合物iii的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80ml，加入化合物i11.76g，加入柠檬酸17.29g，控温10-20℃滴加氯磺酸52.43g，15min滴加完，然后搅拌15min，加入碳酸氢钠10.60g，加入碘化钠1.18g，升温至35-45℃反应，1h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝4：1，化合物i的rf＝0.9，化合物ii的rf＝0.7)。将反应液滴加到0～5℃纯化水中，滴加过程控制温度在20℃以下，滴加结束后，加入乙酸乙酯60ml搅拌10min，静置30min，分液，有机相用纯化水洗一次，得到化合物ii的乙酸乙酯溶液，加入25％-28％的浓氨溶液30.58g，控温20～25℃搅拌2h，tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2：1，化合物ii的rf＝0.9，化合物iii的rf＝0.4)，静置分层30min，分液，有机相用纯化水洗两次，50℃下减压蒸除溶剂，加入无水乙醇-甲醇80ml(10:1)，加热升温到60℃，搅拌至溶清，慢慢降温到0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤，55-60℃真空干燥8h，得到化合物iii14.04g，收率89.3％，hplc检测纯度99.6％，最大单杂0.10％。
实施例3化合物iii的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80ml，加入化合物i11.76g，加入甲酸4.60g，控温10-20℃滴加氯磺酸58.26g，15min滴加完，然后搅拌15min，加入碳酸钾27.64g，加入碘化钠1.18g，升温至35-45℃反应，1h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝4：1，化合物i的rf＝0.9，化合物ii的rf＝0.7)。将反应液滴加到0～5℃纯化水中，滴加过程控制温度在20℃以下，滴加结束后，加入乙酸乙酯60ml搅拌10min，静置30min，分液，有机相用纯化水洗一次，得到化合物ii的乙酸乙酯溶液，加入25％-28％的浓氨溶液32.93g，控温20～25℃搅拌2h，tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2：1，化合物ii的rf＝0.9，化合物iii的rf＝0.4)，静置分层30min，分液，有机相用纯化水洗两次，50℃下减压蒸除溶剂，加入无水乙醇-甲醇80ml(10:1)，加热升温到60℃，搅拌至溶清，慢慢降温到0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤，55-60℃真空干燥8h，得到化合物iii14.59g，收率92.8％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例4化合物iii的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80ml，加入化合物i11.76g，加入酒石酸15.01g，控温10-20℃滴加氯磺酸58.26g，15min滴加完，然后搅拌15min，加入碳酸钠26.50g，加入碘化钠1.18g，升温至35-45℃反应，1h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝4：1，化合物i的rf＝0.9，化合物ii的rf＝0.7)。将反应液滴加到0～5℃纯化水中，滴加过程控制温度在20℃以下，滴加结束后，加入乙酸乙酯60ml搅拌10min，静置30min，分液，有机相用纯化水洗一次，得到化合物ii的乙酸乙酯溶液，加入25％-28％的浓氨溶液29.4g，控温20～25℃搅拌2h，tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2：1，化合物ii的rf＝0.9，化合物iii的rf＝0.4)，静置分层30min，分液，有机相用纯化水洗两次，50℃下减压蒸除溶剂，加入无水乙醇-甲醇80ml(10:1)，加热升温到60℃，搅拌至溶清，慢慢降温到0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤，55-60℃真空干燥8h，得到化合物iii13.61g，收率86.6％，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.15％。
实施例5化合物iv的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60ml(2:1，v/v)，加入化合物iii12.57g，控温20～25℃，加入4-吡咯烷基吡啶6.52g，加入丙酸酐7.81g，加入三乙胺12.14g，控温20～25℃反应，2h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2∶1，化合物iii的rf＝0.4，化合物iv的rf＝0.1)，加入纯化水80ml，搅拌20min，静置分液，水相加入二氯甲烷萃取，有机相35℃减压蒸至油状物，加入丙酮60ml，加热回流至溶清，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，真空干燥，得化合物iv13.14g，收率88.7％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例6化合物iv的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60ml(3:1，v/v)，加入化合物iii12.57g，控温20～25℃，加入4-吡咯烷基吡啶7.11g，加入丙酸酐10.41g，加入三乙胺16.19g，控温20～25℃反应，2h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2∶1，化合物iii的rf＝0.4，化合物iv的rf＝0.1)，加入纯化水80ml，搅拌20min，静置分液，水相加入二氯甲烷萃取，有机相35℃减压蒸至油状物，加入丙酮60ml，加热回流至溶清，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，真空干燥，得化合物iv13.36g，收率90.2％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.06％。
实施例7化合物iv的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60ml(4:1，v/v)，加入化合物iii12.57g，控温20～25℃，加入4-吡咯烷基吡啶7.71g，加入丙酸酐13.01g，加入三乙胺20.38g，控温20～25℃反应，2h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2∶1，化合物iii的rf＝0.4，化合物iv的rf＝0.1)，加入纯化水80ml，搅拌20min，静置分液，水相加入二氯甲烷萃取，有机相35℃减压蒸至油状物，加入丙酮60ml，加热回流至溶清，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，真空干燥，得化合物iv12.76g，收率86.1％，hplc检测纯度99.6％，最大单杂0.09％。
实施例8化合物iv的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60ml(2:1，v/v)，加入化合物iii12.57g，控温20～25℃，加入4-吡咯烷基吡啶8.30g，加入丙酸酐15.62g，加入三乙胺24.28g，控温20～25℃反应，2h后tlc监控反应结束(展开剂正庚烷：乙酸乙酯＝2∶1，化合物iii的rf＝0.4，化合物iv的rf＝0.1)，加入纯化水80ml，搅拌20min，静置分液，水相加入二氯甲烷萃取，有机相35℃减压蒸至油状物，加入丙酮60ml，加热回流至溶清，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，真空干燥，得化合物iv13.28g，收率89.6％，hplc检测纯度99.7％，最大单杂0.09％。
实施例9帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60ml甲醇，控温15～25℃，加入化合物iv11.11g，加入氢氧化钠1.20g，控温45～55℃反应。1小时tlc监控反应结束，体系热过滤，滤液降温至0～5℃，有固体析出后，再继续搅拌养晶1h，抽滤得到帕瑞昔布钠10.52g，收率89.4％，hplc检测纯度99.9％，化合物iii0.02％，其他最大单杂0.04％。
实施例10帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60ml甲醇，控温15～25℃，加入化合物iv11.11g，加入氢氧化钠1.26g，控温45～55℃反应。1小时tlc监控反应结束，体系热过滤，滤液降温至0～5℃，有固体析出后，再继续搅拌养晶1h，抽滤得到帕瑞昔布钠10.46g，收率88.9％，hplc检测纯度99.8％，化合物iii0.06％，其他最大单杂0.06％。
实施例11帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60ml甲醇，控温15～25℃，加入化合物iv11.11g，加入氢氧化钠1.32g，控温45～55℃反应。1小时tlc监控反应结束，体系热过滤，滤液降温至0～5℃，有固体析出后，再继续搅拌养晶1h，抽滤得到帕瑞昔布钠10.22g，收率86.8％，hplc检测纯度99.9％，化合物iii0.02％，其他最大单杂0.06％。
实施例12帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60ml甲醇，控温15～25℃，加入化合物iv11.11g，加入氢氧化钠1.44g，控温45～55℃反应。1小时tlc监控反应结束，体系热过滤，滤液降温至0～5℃，有固体析出后，再继续搅拌养晶1h，抽滤得到帕瑞昔布钠9.93g，收率84.4％，hplc检测纯度99.8％，化合物iii0.04％，其他最大单杂0.06％。