本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种jak抑制剂莫美洛替尼的制备方法。
背景技术：
莫美洛替尼(momelotinib，或cyt387)是一种jak抑制剂，具体是一种口服的atp竞争性jak1/2小分子激酶抑制剂，其对jak1、jak2的ic50值分别为11nm、18nm，其对jak1/2的选择性约是jak3的10倍，具有潜在的抗肿瘤活性。jak-stat信号通路是细胞因子活性的主要介质，在各种类型的肿瘤细胞中经常处于失调状态。莫美洛替尼与jak1/2竞争atp结合，从而抑制jak1/2的激活，抑制jak-stat信号通路，从而诱导表达jak1/2的肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤细胞增殖。jak2是bcr-abl阴性骨髓增殖性疾病中最常见的突变基因；jak2v617f功能获得突变涉及617位缬氨酸到苯丙氨酸的修饰。莫美洛替尼已用于研究治疗真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化(pmf)等。
莫美洛替尼的结构式如式i所示：
目前对于莫美洛替尼的制备方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种jak抑制剂莫美洛替尼的制备方法。本发明所述的制备方法，其制备路线和条件简单、温和，原料便宜易得，合成成本比较低。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式i所示化合物莫美洛替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与所述碱接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式i所示化合物莫美洛替尼，
发明人发现，利用本发明的该方法，在步骤(1)中，嘧啶4位氯活性更高，容易优先发生偶联反应。在步骤(2)中，2位氯发生取代反应时候可以得到产率比较高的产物。最后一步的烷基胺活性比芳胺活性高，缩合可以得到产率比较高的产物，利用本发明所述的方法，能够快速、有效地制备获得式i所示化合物莫美洛替尼。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式n所示化合物”在本文中有时也称为“化合物n”，在本文中n为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式i所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式i所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，化合物1、化合物2、四三苯基膦钯的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物1、化合物2、四三苯基膦钯接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：化合物1、化合物2溶解在甲苯和正丙醇中，然后在室温下往反应液中依次加入2m的碳酸钠和四三苯基膦钯，反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜，tlc检测化合物1已经反应完全，反应冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，混合物悬浊液经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤得到滤液，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品再用柱层析纯化得到化合物3。由此，可以提升化合物1、化合物2、四三苯基膦钯接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，化合物1、化合物2、四三苯基膦钯的摩尔比为1:(1.6～3):(0.05～0.2)，优选化合物1、化合物2、四三苯基膦钯的摩尔比为1:2:0.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：化合物1(1g,5.55mmol)，化合物2(1.65g,11.11mmol)溶解在甲苯(20ml)和正丙醇(6.5ml)中，然后在室温下往反应液中依次加入2m的碳酸钠(5ml)和四三苯基膦钯(0.65g,0.56mmol)，反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜，tlc检测化合物1已经反应完全，反应冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，混合物悬浊液用垫好硅藻土的布氏漏斗过滤，乙酸乙酯洗涤得到滤液，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品再用柱层析纯化(采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到化合物3。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3、化合物4溶解在二氧六环中，然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸，加完之后，反应加热回流，hplc检测反应完全，反应冷却到室温，混合物真空浓缩，然后往里面加入乙酸乙酯和5％碳酸钠溶液，搅拌30分钟后，发现有黄色固体析出，过滤得到滤饼，用甲醇打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5。由此，可以提升化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.5)，优选化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1.1:1.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸接触加热回流的反应时间为19～22h。由此，可以提升化合物3、化合物4、对甲基苯磺酸接触的效率，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3(1g,4.02mmol)，化合物4(788.44mg,4.42mmol)溶解在二氧六环(20ml)中，然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸(761.74mg,4.42mmol)，加完之后，反应加热回流20h，hplc检测反应完全，反应冷却到室温，混合物真空浓缩，然后往里面加入乙酸乙酯(5ml)和5％碳酸钠溶液(5ml)，搅拌30分钟后，发现有黄色固体析出，过滤得到滤饼，用甲醇(8ml)打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5，得量1.32g，收率84.1％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物5与所述碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物5与所述碱接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物5溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液中，然后加入氢氧化钠、水，加热到65℃，搅拌2h，tlc检测反应完全，然后将反应冷却到室温，再真空浓缩掉溶剂，加入水，搅拌下用10％盐酸调ph值为3，此时见大量固体析出，然后过滤，得到的滤饼干燥烘干得到粗品，然后用甲醇打浆纯化得到化合物6。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物5与所述碱的摩尔比为1:(1.5～3)，优选化合物5与所述碱的摩尔比为1:2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述碱为无机碱，优选所述碱为选自氢氧化钠、或氢氧化钾的至少一种。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述甲醇和四氢呋喃的混合液中，甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物5(1g,2.56mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液(共16ml,甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1)中，然后加入氢氧化钠(204.88mg,5.12mmol)、水(4ml)，加热到65℃，搅拌2h，tlc检测反应完全，然后将反应冷却到室温，再真空浓缩掉溶剂，加入水(20ml)，搅拌下用10％盐酸调ph值为3，此时见大量固体析出，然后过滤，得到的滤饼干燥烘干得到粗品，然后用甲醇打浆纯化得到化合物6。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物6、三乙胺、化合物7、hobt与edci的接触方式并不受特别限制。由此，可以进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6溶解在dmf中，然后往反应液中加入三乙胺，搅拌下加入化合物7，依次加入hobt和edci，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化得到式i所示化合物莫美洛替尼。由此，可以进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物6、三乙胺、化合物7、hobt与edci的摩尔比为1:6:(1.6～3):1.2:1.2，优选化合物6、三乙胺、化合物7、hobt与edci的摩尔比为1:6:2:1.2:1.2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(20～50):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(298mg,5.32mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为50:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量1.01g，收率91.7％，hpcl纯度99.4％。
根据本发明的实施例，式i所示化合物莫美洛替尼的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的莫美洛替尼的制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物作为起始原料，原料便宜易得，利用本发明的该方法，在步骤(1)中，嘧啶4位氯活性更高，容易优先发生偶联反应；在步骤(2)中，2位氯发生取代反应时候可以得到产率比较高的产物；最后一步的烷基胺活性比芳胺活性高，通过化合物6和化合物7进行缩合反应，可以制备得到产率较高的目标化合物莫美洛替尼。本发明所述的制备方法，其制备路线和条件简单、温和，原料便宜易得，合成成本比较低。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
化合物1(1g,5.55mmol)，化合物2(1.65g,11.11mmol)溶解在甲苯(20ml)和正丙醇(6.5ml)中，然后在室温下往反应液中依次加入2m的碳酸钠(5ml)和四三苯基膦钯(0.65g,0.56mmol)，反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜，tlc检测化合物1已经反应完全，反应冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，混合物悬浊液用垫好硅藻土的布氏漏斗过滤，乙酸乙酯洗涤得到滤液，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品再用柱层析纯化(采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到化合物3，得量0.955g，收率69.2％。
1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ8.71-8.70(d,1h),8.19-8.14(m,4h),7.71-7.70(d,1h),3.97(s,3h).
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实施例2式3所示化合物的合成
化合物1(1g,5.55mmol)，化合物2(1.323g,8.88mmol)溶解在甲苯(20ml)和正丙醇(6.5ml)中，然后在室温下往反应液中依次加入2m的碳酸钠(5ml)和四三苯基膦钯(0.325g,0.28mmol)，反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜，tlc检测化合物1已经反应完全，反应冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，混合物悬浊液用垫好硅藻土的布氏漏斗过滤，乙酸乙酯洗涤得到滤液，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品再用柱层析纯化(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到化合物3，得量0.872g，收率63.2％。
实施例3式3所示化合物的合成
化合物1(1g,5.55mmol)，化合物2(2.48g,16.65mmol)溶解在甲苯(20ml)和正丙醇(6.5ml)中，然后在室温下往反应液中依次加入2m的碳酸钠(5ml)和四三苯基膦钯(1.3g,1.12mmol)，反应体系在氮气保护下回流搅拌过夜，tlc检测化合物1已经反应完全，反应冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，混合物悬浊液用垫好硅藻土的布氏漏斗过滤，乙酸乙酯洗涤得到滤液，分离出水相，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品再用柱层析纯化(采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到化合物3，得量0.922g，收率66.8％。
实施例4式5所示化合物的合成
化合物3(1g,4.02mmol)，化合物4(788.44mg,4.42mmol)溶解在二氧六环(20ml)中，然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸(761.74mg,4.42mmol)，加完之后，反应加热回流20h，hplc检测反应完全，反应冷却到室温，混合物真空浓缩，然后往里面加入乙酸乙酯(5ml)和5％碳酸钠溶液(5ml)，搅拌30分钟后，发现有黄色固体析出，过滤得到滤饼，用甲醇(8ml)打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5，得量1.32g，收率84.1％。
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实施例5式5所示化合物的合成
化合物3(1g,4.02mmol)，化合物4(717.1mg,4.02mmol)溶解在二氧六环(20ml)中，然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸(692.8mg,4.02mmol)，加完之后，反应加热回流19h，hplc检测反应完全，反应冷却到室温，混合物真空浓缩，然后往里面加入乙酸乙酯(5ml)和5％碳酸钠溶液(5ml)，搅拌30分钟后，发现有黄色固体析出，过滤得到滤饼，用甲醇(8ml)打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5，得量1.29g，收率82.2％。
实施例6式5所示化合物的合成
化合物3(1g,4.02mmol)，化合物4(932mg,5.23mmol)溶解在二氧六环(20ml)中，然后在搅拌情况下加入对甲基苯磺酸(1142.6mg,6.03mmol)，加完之后，反应加热回流22h，hplc检测反应完全，反应冷却到室温，混合物真空浓缩，然后往里面加入乙酸乙酯(5ml)和5％碳酸钠溶液(5ml)，搅拌30分钟后，发现有黄色固体析出，过滤得到滤饼，用甲醇(8ml)打浆纯化、过滤、真空干燥得到产品化合物5，得量1.28g，收率81.6％。
实施例7式6所示化合物的合成
化合物5(1g,2.56mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液(共16ml,甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1)中，然后加入氢氧化钠(204.9mg,5.12mmol)、水(4ml)，加热到65℃，搅拌2h，tlc检测反应完全，然后将反应冷却到室温，再真空浓缩掉溶剂，加入水(20ml)，搅拌下用10％盐酸调ph值为3，此时见大量固体析出，然后过滤，得到的滤饼干燥烘干得到粗品，然后用甲醇打浆纯化得到化合物6，得量857mg，收率88.9％。
1hnmr:(300mhz,dmso_d6)δ9.45(s,1h),8.53(d,j＝5.1hz,1h),8.23(d,j＝8.1hz,2h),8.09(d,j＝8.1hz,2h),7.37(d,j＝5.1hz,1h),6.93(d,j＝8.7hz,2h),3.76-3.74(m,4h),3.07-3.04(m,4h),.
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实施例8式6所示化合物的合成
化合物5(1g,2.56mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液(共16ml,甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1)中，然后加入氢氧化钠(153.7mg,3.84mmol)、水(4ml)，加热到65℃，搅拌2h，tlc检测反应完全，然后将反应冷却到室温，再真空浓缩掉溶剂，加入水(20ml)，搅拌下用10％盐酸调ph值为3，此时见大量固体析出，然后过滤，得到的滤饼干燥烘干得到粗品，然后用甲醇打浆纯化得到化合物6，得量827mg，收率85.8％。
实施例9式6所示化合物的合成
化合物5(1g,2.56mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合液(共16ml,甲醇与四氢呋喃的体积比为3:1)中，然后加入氢氧化钠(307.3mg,7.68mmol)、水(4ml)，加热到65℃，搅拌2h，tlc检测反应完全，然后将反应冷却到室温，再真空浓缩掉溶剂，加入水(20ml)，搅拌下用10％盐酸调ph值为3，此时见大量固体析出，然后过滤，得到的滤饼干燥烘干得到粗品，然后用甲醇打浆纯化得到化合物6，得量833mg，收率86.4％。
实施例10式i所示化合物莫美洛替尼的合成
化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(298mg,5.32mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为50:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量1.01g，收率91.7％，hpcl纯度99.4％。
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实施例11式i所示化合物莫美洛替尼的合成
化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(238mg,4.25mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量970mg，收率88.0％，hpcl纯度99.2％。
实施例12式i所示化合物莫美洛替尼的合成
化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(448mg,7.98mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量955mg，收率86.6％，hpcl纯度99.6％。
实施例13式i所示化合物莫美洛替尼的合成
化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(224mg,3.99mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量865mg，收率78.5％，hpcl纯度97.2％。
实施例14式i所示化合物莫美洛替尼的合成
化合物6(1g,2.66mmol)溶解在dmf(10ml)中，然后往反应液中加入三乙胺(1.61g,15.94mmol)，搅拌下加入化合物7(522mg,9.31mmol)，依次加入hobt(430.78mg,3.19mmol)和edci(611.14mg,3.19mmol)，反应体系室温下搅拌过夜，tlc检测反应完全，然后将反应混合物减压浓缩。再往粗品中加入dcm溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液萃取、洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(采用体积比为50:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)得到式i所示化合物莫美洛替尼，得量922g，收率83.6％，hpcl纯度98.0％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。