作为RET激酶抑制剂的稠合杂环化合物的制作方法

文档序号:25541561发布日期:2021-06-18 20:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式i化合物

其中,

w为cr3r4

表示单键或双键,其中当为双键时,则x为cr5并且y为cr6,而当为单键时,则x为o、cr7r8或nr9并且y为c(=o)、so2、cr10r11或o,并且

z为c或n;

r3为氢;

r4为氢;

r5为氢;

r6为氢;

r7为氢或c1-c6烷基;

r8为氢;

r9为氢、c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基-、(c1-c6烷基)so2-、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基-、hetcyc1、(hetcyc1)c1-c6烷基-、ar1、(ar1)c1-c6烷基-、hetar1、(hetar1)c1-c6烷基-、(c1-c6烷基)c(=o)-、(氟代c1-c6烷基)c(=o)-、h2nc(=o)-、ar1ch2c(=o)-或(c3-c6环烷基)c(=o)-;

r10为氢、羟基、c1-c6烷氧基或rarbn-,其中ra和rb独立地为h或c1-c6烷基;

r11为氢、c1-c6烷基或氟代c1-c6烷基;

hetcyc1为具有独立地选自n和so2的1-2个环杂原子的5-6元饱和杂环,其中所述杂环任选地被c1-c6烷基或(ar2)c1-c6烷基-取代;

ar1为任选地被独立地选自卤素和c1-c6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基;

hetar1为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环,其中所述杂芳基环任选地被c1-c6烷基取代;

ar2为任选地被独立地选自卤素和c1-c6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基;

环a(包含与含有z、y、x和w的环的连接点处的原子)为:

(i)单环芳基环(当z为c时),其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,

(ii)具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环(当z为c时),或具有两个环氮原子的5元杂芳基环(当z为n时),其中一个环氮原子为z,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或

(iii)具有一个环氮原子的双环杂芳基环(当z为n时),所述环氮原子为z,其中所述环任选地被rdnhc(=o)-、(c1-c6烷氧基)c(=o)-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷基、cn、卤素或(c1-c6烷基)c(=o)nh-取代;

rc为c3-c6环烷基或(c3-c6环烷基)ch2-;

rd为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cyc1、cyc1ch2-、苯基或hetar2

cyc1为任选地被c1-c6烷基取代的c3-c6环烷基;

hetar2为(i)任选地被独立地选自c1-c6烷基、氟代c1-c6烷基、(二-c1-c6烷基)nc(=o)ch2-、(hetcyc2)ch2ch2-、苯基和(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基的1-2个取代基取代的吡唑基,或(ii)吡啶基;

hetcyc2为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的6元饱和杂环;

rx为氢、c1-c6烷基、氟代c1-c6烷基、cyc2、cyc3、hetcyc3、ar3或hetar3

cyc2为任选地被独立地选自卤素、c1-c6烷基、羟基、羟基c1-c6烷基和(c1-c6烷氧基)c(=o)-的1-2个取代基取代的3-6元饱和碳环;

cyc3为环戊烯基;

hetcyc3为具有选自n和o的环杂原子并且任选地被(c1-c6烷基)c(=o)-取代的5元饱和杂环;

ar3为任选地被(c1-c6烷氧基)c(=o)-取代的苯基;

hetar3为具有1-2个环氮原子并且任选地被c1-c6烷基或c1-c6烷氧基取代的5-6元杂芳基环;并且

ry为氢或卤素;

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中当z为c时,环a为单环芳基环,其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中当z为c时,环a为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环,或当z为n时,环a为具有两个环氮原子的5元杂芳基环,其中一个环氮原子为z,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的化合物,其中环a为当z为n时产生的具有一个环氮原子的双环杂芳基环,其中所述环任选地被rdnhc(=o)-、(c1-c6烷氧基)c(=o)-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷基、cn、卤素或(c1-c6烷基)c(=o)nh-取代,或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的化合物,其中w为cr3r4,x为cr7r8,y为cr10r11,z为c,并且为单键,其中所述化合物由式i-h的结构表示:

其中环a为(i)单环芳基环,其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,或(ii)具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的化合物,其中环a为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元杂芳基环,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求5或6所述的化合物,其中r7和r8为氢,或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物,其中rx为c1-c6烷基,或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1所述的化合物,其选自实例1-151,或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式:

或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式:

12.一种药物组合物,其包括与药学上可接受的稀释剂或载剂混合的根据权利要求1到10中任一项所述的化合物。

13.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括施用药物组合物,所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或根据权利要求12所述的药物组合物。

14.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症是ret相关性癌症。

15.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组:肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2a或2b型多发性内分泌肿瘤(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节神经瘤病和宫颈癌。

16.根据权利要求14所述的方法,其中所述癌症是甲状腺髓样癌。

17.根据权利要求14所述的方法,其中所述癌症是肺癌,并且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺癌、ret融合性肺癌或肺腺癌。

18.根据权利要求17所述的方法,其中所述肺癌是ret融合性肺癌。

19.根据权利要求13到18中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂。

20.一种根据权利要求1到10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗受试者中的ret相关性癌症。

21.根据权利要求20所述的用途,其中所述ret相关性癌症选自由以下组成的组:肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2a或2b型多发性内分泌肿瘤(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节神经瘤病和宫颈癌。

22.根据权利要求21所述的用途,其中所述ret相关性癌症是甲状腺髓样癌。

23.根据权利要求21所述的用途,其中所述ret相关性癌症是肺癌,并且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺癌、ret融合性肺癌或肺腺癌。

24.根据权利要求22所述的用途,其中所述肺癌是ret融合性肺癌。

25.一种根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于疗法中。

26.一种根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗ret相关性癌症。


技术总结
本文提供了式(I)化合物:(I),及其互变异构体、立体异构体以及药学上可接受的盐和溶剂化物,其中Rx、Ry、W、X、Y、Z、环A和(AA)具有说明书中给出的含义,所述化合物是RET激酶的抑制剂,并且可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病,包含RET相关性疾病和障碍。

技术研发人员:J·F·布莱克;D·戴;J·哈斯;降于桐;D·卡恩;G·R·科拉科夫斯基;E·A·麦克法丁;M·L·麦肯尼;A·T·梅特卡夫;D·A·莫雷诺;B·普里加罗;G·A·拉曼;L·任;S·M·沃尔斯;H·张
受保护的技术使用者:阿雷生物药品公司
技术研发日:2019.09.06
技术公布日:2021.06.18
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