1.一种式i化合物
其中,
w为cr3r4,
z为c或n;
r3为氢;
r4为氢;
r5为氢;
r6为氢;
r7为氢或c1-c6烷基;
r8为氢;
r9为氢、c1-c6烷基、羟基c1-c6烷基-、(c1-c6烷基)so2-、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基-、hetcyc1、(hetcyc1)c1-c6烷基-、ar1、(ar1)c1-c6烷基-、hetar1、(hetar1)c1-c6烷基-、(c1-c6烷基)c(=o)-、(氟代c1-c6烷基)c(=o)-、h2nc(=o)-、ar1ch2c(=o)-或(c3-c6环烷基)c(=o)-;
r10为氢、羟基、c1-c6烷氧基或rarbn-,其中ra和rb独立地为h或c1-c6烷基;
r11为氢、c1-c6烷基或氟代c1-c6烷基;
hetcyc1为具有独立地选自n和so2的1-2个环杂原子的5-6元饱和杂环,其中所述杂环任选地被c1-c6烷基或(ar2)c1-c6烷基-取代;
ar1为任选地被独立地选自卤素和c1-c6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基;
hetar1为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环,其中所述杂芳基环任选地被c1-c6烷基取代;
ar2为任选地被独立地选自卤素和c1-c6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基;
环a(包含与含有z、y、x和w的环的连接点处的原子)为:
(i)单环芳基环(当z为c时),其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,
(ii)具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环(当z为c时),或具有两个环氮原子的5元杂芳基环(当z为n时),其中一个环氮原子为z,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或
(iii)具有一个环氮原子的双环杂芳基环(当z为n时),所述环氮原子为z,其中所述环任选地被rdnhc(=o)-、(c1-c6烷氧基)c(=o)-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷基、cn、卤素或(c1-c6烷基)c(=o)nh-取代;
rc为c3-c6环烷基或(c3-c6环烷基)ch2-;
rd为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cyc1、cyc1ch2-、苯基或hetar2;
cyc1为任选地被c1-c6烷基取代的c3-c6环烷基;
hetar2为(i)任选地被独立地选自c1-c6烷基、氟代c1-c6烷基、(二-c1-c6烷基)nc(=o)ch2-、(hetcyc2)ch2ch2-、苯基和(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基的1-2个取代基取代的吡唑基,或(ii)吡啶基;
hetcyc2为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的6元饱和杂环;
rx为氢、c1-c6烷基、氟代c1-c6烷基、cyc2、cyc3、hetcyc3、ar3或hetar3;
cyc2为任选地被独立地选自卤素、c1-c6烷基、羟基、羟基c1-c6烷基和(c1-c6烷氧基)c(=o)-的1-2个取代基取代的3-6元饱和碳环;
cyc3为环戊烯基;
hetcyc3为具有选自n和o的环杂原子并且任选地被(c1-c6烷基)c(=o)-取代的5元饱和杂环;
ar3为任选地被(c1-c6烷氧基)c(=o)-取代的苯基;
hetar3为具有1-2个环氮原子并且任选地被c1-c6烷基或c1-c6烷氧基取代的5-6元杂芳基环;并且
ry为氢或卤素;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中当z为c时,环a为单环芳基环,其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中当z为c时,环a为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环,或当z为n时,环a为具有两个环氮原子的5元杂芳基环,其中一个环氮原子为z,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中环a为当z为n时产生的具有一个环氮原子的双环杂芳基环,其中所述环任选地被rdnhc(=o)-、(c1-c6烷氧基)c(=o)-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷基、cn、卤素或(c1-c6烷基)c(=o)nh-取代,或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中w为cr3r4,x为cr7r8,y为cr10r11,z为c,并且
其中环a为(i)单环芳基环,其中所述环任选地被卤素、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、rcnhc(=o)-、rcc(=o)nh-或rcnhc(=o)nh-取代,或(ii)具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元单环杂芳基环,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中环a为具有独立地选自n和o的2个环杂原子的5元杂芳基环,其中所述环任选地被c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代,或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5或6所述的化合物,其中r7和r8为氢,或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物,其中rx为c1-c6烷基,或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物,其选自实例1-151,或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式:
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物,其具有下式:
12.一种药物组合物,其包括与药学上可接受的稀释剂或载剂混合的根据权利要求1到10中任一项所述的化合物。
13.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括施用药物组合物,所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或根据权利要求12所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症是ret相关性癌症。
15.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组:肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2a或2b型多发性内分泌肿瘤(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节神经瘤病和宫颈癌。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述癌症是甲状腺髓样癌。
17.根据权利要求14所述的方法,其中所述癌症是肺癌,并且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺癌、ret融合性肺癌或肺腺癌。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述肺癌是ret融合性肺癌。
19.根据权利要求13到18中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂。
20.一种根据权利要求1到10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗受试者中的ret相关性癌症。
21.根据权利要求20所述的用途,其中所述ret相关性癌症选自由以下组成的组:肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2a或2b型多发性内分泌肿瘤(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节神经瘤病和宫颈癌。
22.根据权利要求21所述的用途,其中所述ret相关性癌症是甲状腺髓样癌。
23.根据权利要求21所述的用途,其中所述ret相关性癌症是肺癌,并且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺癌、ret融合性肺癌或肺腺癌。
24.根据权利要求22所述的用途,其中所述肺癌是ret融合性肺癌。
25.一种根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于疗法中。
26.一种根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗ret相关性癌症。