MmpL3抑制剂、组合物及其用途

技术特征：

1.一种具有式i的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，

其中：

环a是5元杂芳基，其中x¹是c或n，x²、x³、x⁴和x⁵独立地选自c、n、o和s，条件是x²、x³、x⁴和x⁵中不超过一个是o或s，并且x¹、x²、x³、x⁴和x⁵中至少一个是c；

l¹是*-n(r^1b)co-、*-con(r^1b)-、*-oco-、*-coo-、*-n(r^1b)so2-、*-so2n(r^1b)-、*-n(r^1c)con(r^1b)-、*-co-l^1a-co-、*-l^1a-co-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的ch2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：co、nr^1b、nr^1c、o、s、so、so2和5、6或7元亚杂环基；

*表示与r¹的连接点；

l^1a是5、6或7元亚杂环基；

每个r^1b独立地是h或c1-3烷基；

每个r^1c独立地是h或c1-3烷基；

r¹是任选地被一至十个r^1a取代的c7-15环烷基；

每个r^1a独立地选自卤基、-cn、-no2、c1-3烷基、c1-3卤烷基、-or⁶、-sr⁶、-n(r⁶)2、-c(o)r⁶、-c(o)or⁶、-s(o)r⁶、-s(o)2r⁶、-c(o)n(r⁶)2、-nr⁶c(o)r⁶、-nr⁶c(o)or⁶、-nr⁶c(o)n(r⁶)2、-nhs(o)r⁶、-s(o)(nh)r⁶、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；

当x²是c时，r²是h、卤素、任选地被一至五个r^2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^2a取代的烯基、任选地被一至五个r^2a取代的炔基、任选地被一至五个r^2a取代的环烷基、任选地被一至五个r^2a取代的芳基、任选地被一至五个r^2a取代的杂环基或任选地被一至五个r^2a取代的杂芳基，

当x²是n时，r²不存在或是h、卤素、任选地被一至五个r^2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^2a取代的烯基、任选地被一至五个r^2a取代的炔基、任选地被一至五个r^2a取代的环烷基、任选地被一至五个r^2a取代的芳基、任选地被一至五个r^2a取代的杂环基或任选地被一至五个r^2a取代的杂芳基，

当x²是o或s时，r²不存在；

当x³是c时，r³是h、卤基、任选地被一至五个r^3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^3a取代的烯基、任选地被一至五个r^3a取代的炔基、任选地被一至五个r^3a取代的环烷基、任选地被一至五个r^3a取代的芳基、任选地被一至五个r^3a取代的杂环基或任选地被一至五个r^3a取代的杂芳基，

当x³是n时，r³不存在或是h、任选地被一至五个r^3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^3a取代的烯基、任选地被一至五个r^3a取代的炔基、任选地被一至五个r^3a取代的环烷基、任选地被一至五个r^3a取代的芳基、任选地被一至五个r^3a取代的杂环基或任选地被一至五个r^3a取代的杂芳基，

当x³是o或s时，r³不存在；

当x⁴是c时，r⁴是h、卤基、任选地被一至五个r^4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^4a取代的烯基、任选地被一至五个r^4a取代的炔基、任选地被一至五个r^4a取代的环烷基、任选地被一至五个r^4a取代的芳基、任选地被一至五个r^4a取代的杂环基或任选地被一至五个r^4a取代的杂芳基，

当x⁴是n时，r⁴不存在或是h、任选地被一至五个r^4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^4a取代的烯基、任选地被一至五个r^4a取代的炔基、任选地被一至五个r^4a取代的环烷基、任选地被一至五个r^4a取代的芳基、任选地被一至五个r^4a取代的杂环基或任选地被一至五个r^4a取代的杂芳基，

当x⁴是o或s时，r⁴不存在；

当x⁵是c时，r⁵是h、卤基、任选地被一至五个r^5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^5a取代的烯基、任选地被一至五个r^5a取代的炔基、任选地被一至五个r^5a取代的环烷基、任选地被一至五个r^5a取代的芳基、任选地被一至五个r^5a取代的杂环基或任选地被一至五个r^5a取代的杂芳基，

当x⁵是n时，r⁵不存在或是h、任选地被一至五个r^5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^5a取代的烯基、任选地被一至五个r^5a取代的炔基、任选地被一至五个r^5a取代的环烷基、任选地被一至五个r^5a取代的芳基、任选地被一至五个r^5a取代的杂环基或任选地被一至五个r^5a取代的杂芳基，

当x⁵是o或s时，r⁵不存在；

每个r^2a、r^3a、r^4a或r^5a独立地选自卤基、c1-3烷基、c1-3卤烷基、-cn、-no2、-or⁶、-sr⁶、-n(r⁶)2、-c(o)r⁶、-c(o)or⁶、-s(o)r⁶、-s(o)2r⁶、-c(o)n(r⁶)2、-nr⁶c(o)r⁶、-nr⁶c(o)or⁶、-nr⁶c(o)n(r⁶)2、-nhs(o)r⁶、-s(o)(nh)r⁶、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；并且

每个r⁶独立地是氢、c1-3烷基、c1-3卤烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中环a是吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑或噻二唑。

3.如权利要求1所述的化合物，其具有式：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中l¹、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵是如权利要求1所定义的。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r²、r³、r⁴或r⁵中至少一个是任选地被一至五个r^5a取代的环烷基、任选地被一至五个r^5a取代的芳基、任选地被一至五个r^5a取代的杂环基或任选地被一至五个r^5a取代的杂芳基。

5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r²、r³、r⁴或r⁵中至少一个是任选地被一至五个r^5a取代的苯基或任选地被一至五个r^5a取代的6元杂芳基。

6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r³和r⁴中一个或两个是任选地被一至五个r^5a取代的经取代芳基或任选地被一至五个r^5a取代的经取代杂芳基。

7.如权利要求1所述的化合物，其具有式ii：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、r¹、r²、r³、r⁵、r^4a和l¹是如权利要求1所定义的，

z是cr^4a或n；

q是0、1、2或3；并且

l⁴是键或ch2。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有式iii：

或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、r¹、r²、r⁵和l¹是如权利要求1所定义的，

每个r^3b和r^3c独立地是h或r^3a；并且

每个r^4b和r^4c独立地是h或r^4a。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中l¹是*-n(r^1b)co-、*-(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)n-n(r^1c)-(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)n-(o(ch2)m)p-o(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)m-co-l^1a-co-、*-(ch2)m-l^1a-co-、*-(ch2)n-nhconh-(ch2)m-、*-(ch2)n-n(r^1c)-(ch2)k-n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)n-con(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)p-n(r^1c)-(ch2)n-con(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)p-n(r^1c)-(ch2)n-so2n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)n-so2n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)n-oco-、*-(ch2)n-l^1a-(ch2)m-、*-n(r^1c)-(ch2)n-n(r^1b)-(ch2)m-或*-n(r^1c)-(co)-(ch2)n-n(r^1b)-n(r^1b)-(co)-；其中

*表示与r¹的连接点；

l^1a是5或6元亚杂环基；

每个r^1b独立地是h或c1-3烷基；

每个r^1c独立地是h或c1-3烷基；

k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且

每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

10.如权利要求1所述的化合物，其具有式i-c、ii-c、iii-c、iv-c、v-c和vi-c：

或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中

l³是*-(ch2)n-、*-(ch2)n-n(r^1c)-(ch2)k-或*-(ch2)n-(o(ch2)m)p-o(ch2)k-，

l⁴是co或so2，

s和t独立地是0、1或2，并且

m、n、k、p中的每个是如权利要求9所定义的，并且x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、r^1b、r^1c、r¹、r²、r³、r⁴和r⁵是如权利要求1所定义的。

11.一种具有选自以下的式的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，

其中

r¹是任选地被一至十个r^1a取代的桥接c7-15环烷基；

每个r^1a独立地选自卤基、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3卤烷基；

l¹是*-n(r^1b)co-、*-(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)n-n(r^1c)-(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)n-(o(ch2)m)p-o(ch2)k-n(r^1b)co-、*-(ch2)m-co-l^1a-co-、*-(ch2)m-l^1a-co-、*-(ch2)n-nhconh-(ch2)m-、*-(ch2)n-n(r^1c)-(ch2)k-n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)n-con(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)p-n(r^1c)-(ch2)n-con(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)p-n(r^1c)-(ch2)n-so2n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)n-so2n(r^1b)-(ch2)m-、*-(ch2)p-n(r^1c)-(ch2)n-n(r^1b)so2-(ch2)m-、*-(ch2)n-n(r^1b)so2-(ch2)m-、*-(ch2)n-oco-、*-(ch2)n-l^1a-(ch2)m-、*-n(r^1c)-(ch2)n-n(r^1b)-(ch2)m-或*-n(r^1c)-(co)-(ch2)n-n(r^1b)-n(r^1b)-(co)-；

*表示与r¹的连接点；

l^1a是5或6元亚杂环基；

每个r^1b独立地是h或c1-3烷基；

每个r^1c独立地是h或c1-3烷基；

k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

r²不存在或是h、卤基、任选地被一至五个r^2a取代的直链或支链烷基或任选地被一至五个r^2a取代的环烷基；

r³是任选地被一至五个r^3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^3a取代的环烷基、任选地被一至五个r^3a取代的芳基、任选地被一至五个r^3a取代的杂环基或任选地被一至五个r^3a取代的杂芳基；

r⁴是任选地被一至五个r^4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个r^4a取代的环烷基、任选地被一至五个r^4a取代的芳基、任选地被一至五个r^4a取代的杂环基或任选地被一至五个r^4a取代的杂芳基；

条件是r³或r⁴中至少一个是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；并且

每个r^2a、r^3a或r^4a独立地选自卤基、-cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤烷基、c3-6环烷基、苯基、3至6元杂环基和5至6元杂芳基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中当r²存在时，它是h、c1-3烷基或c3-6环烷基。

13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中当r⁵存在时，它是h、c1-3烷基或c3-6环烷基。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r³是任选地被一至两个r^3a取代的苯基或任选地被一至两个r^3a取代的吡啶基。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r⁴是任选地被一至两个r^4a取代的苯基或任选地被一至两个r^3a取代的吡啶基。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中每个r^2a、r^3a或r^4a独立地选自卤基、-cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3卤烷基。

17.如权利要求1-9和11-16中任一项所述的化合物，其中l¹选自*-nhconh-、*-nhconhch2-、*-ch2nhconhch2-、*-(ch2)2nhconhch2-、*-(ch2)3nhconhch2-、*-(ch2)4nhconhch2-、*-(ch2)5nhconhch2-、*-(ch2)6nhconhch2-、*-nhch2nhco-、*-nh(ch2)2nhco-、*-nh(ch2)3nhco-、*-nh(ch2)4nhco-、*-nh(ch2)5nhco-、*-nh(ch2)6nhco-、*-nh(ch2)7nhco-、*-ch2nhch2nhco-、*-ch2nh(ch2)2nhco-、*-ch2nh(ch2)3nhco-、*-ch2nh(ch2)4nhco-、*-ch2nh(ch2)5nhco-、*-ch2nh(ch2)6nhco-、*-ch2nh(ch2)7nhco-、*-ch2nhco-、*-(ch2)2nhco-、*-(ch2)3nhco-、*-(ch2)4nhco-、*-(ch2)5nhco-、*-(ch2)6nhco-、*-(ch2)7nhco-、*-(ch2)8nhco-、*-nhco-、*-o(ch2)2nhco-、*-ch2nhco-、*-ch2o(ch2)2nhco-、*-(ch2)2o(ch2)2nhco-、*-(ch2)3o(ch2)2nhco-、*-o(ch2)2o(ch2)2nhco-、*-ch2o(ch2)2o(ch2)2nhco-、*-(ch2)2o(ch2)2o(ch2)2nhco-、*-(ch2)3o(ch2)2o(ch2)2nhco-、*-o(ch2)3nhco-、*-nh(ch2)2nhch2-、*-nh(ch2)4nhch2-、*-nh(ch2)2so2nhch2-、*-oc(o)-、*-ch2o(ch2)3nhco-、*-ch2nh(ch2)2nhch2-、*-ch2nh(ch2)4nhch2-、*-ch2nh(ch2)2so2nhch2-、*-ch2oc(o)-、

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r¹是任选地被一至十个r^1a取代的c7-15桥接环烷基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中该c7-15桥接环烷基是经取代的金刚烷基或经取代的双环[2.2.1]庚基。

20.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r¹选自：

21.一种化合物，其为选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。

22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21中任一项所述的化合物。

23.一种抑制有需要的受试者中的分枝杆菌膜蛋白3的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。

24.一种预防或治疗有需要的受试者中的分枝杆菌感染的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。

25.如权利要求24所述的方法，其中该分枝杆菌感染是结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海分枝杆菌感染。

26.一种预防或治疗有需要的受试者中的由分枝杆菌感染引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。

27.如权利要求26所述的方法，其中由该分枝杆菌感染引起的疾病是由结核分枝杆菌引起的结核病、由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁氏菌、由脓肿分枝杆菌引起的传染病、由牛分枝杆菌感染引起的传染病或由海分枝杆菌感染引起的传染病。

28.如权利要求1-21中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。

29.如权利要求1-21中任一项所述的化合物用于预防或治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病的用途。

30.如权利要求27或28所述的用途，其中该分枝杆菌感染是结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海分枝杆菌感染。

31.如权利要求27或28所述的用途，其中由该分枝杆菌感染引起的疾病是由结核分枝杆菌引起的结核病、由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁氏菌、由脓肿分枝杆菌引起的传染病、由牛分枝杆菌感染引起的传染病或由海分枝杆菌感染引起的传染病。

技术总结
本发明披露了分枝杆菌膜蛋白MmpL3的抑制剂、包含这些抑制剂的组合物及其制备方法和用途。

技术研发人员：饶子和;李俊;张兵;杨海涛
受保护的技术使用者：上海科技大学
技术研发日：2019.11.20
技术公布日：2021.07.23