本发明属于药学领域，更具体的，本发明涉及一类新的醚类化合物，本发明还涉及所述化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的组合物。
背景技术：
众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢性疾病，根据国际糖尿病联盟(idf)发布的第八版全球糖尿病地图，目前全球有4.25亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者。根据2017年美国医学会杂志(thejournaloftheamericanmedicalassociation，jama)报道，中国人群中糖尿病患病率高达10.9％，而前糖尿病(prediabetes)患病率更是高达35.7％。中国糖尿病患者人数和发病率已经位居世界前列，糖尿病发病形式不容乐观。糖尿病是一种严重且多发的慢性疾病，糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，是因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱所造成的。糖尿病一般分为两类，1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，iddm)与2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，niddm)，其中2型糖尿病占糖尿病患者总数的90％，其特征是胰岛β细胞功能降低和外周组织如肝脏、骨骼肌、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗引起糖脂代谢紊乱。
高血糖是糖尿病的主要特征，也是造成慢性并发症的主要元凶；而肝脏糖异生功能的异常增强是造成糖尿病病人高血糖的主要原因之一。由于内源性糖主要来自于糖原分解和糖异生，由于肝糖原和肌糖原储存量有限，饥饿状态下较短时间内会分解耗尽，因此糖异生是造成高血糖的主要原因之一。研究表明正常人体中肝脏合成葡萄糖中大部分来自肝糖异生，在2型糖尿病人体内比例甚至更高。在胰岛素抵抗状态下，糖异生底物含量升高导致糖异生功能异常增强；同时，糖尿病病人体内胰岛素和胰高血糖素对于肝脏糖代谢调节的平衡被破坏，肝脏处于胰岛素抵抗状态，胰岛素无法正常抑制肝糖异生，也导致肝糖输出增加。有效抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，是治疗2型糖尿病的重要手段之一。因此研究和开发有效抑制肝糖异生的药物，对于改善糖尿病病人高血糖症状具有重要意义。
糖尿病人脂肪肝的发病率比普通人高出3～5倍，机体发生胰岛素抵抗时，脂肪组织脂解加速，产生大量的游离脂肪酸，此时，肝脏大量合成、储存甘油三酯，形成脂肪肝，损害肝脏正常结构或功能。同时，脂肪肝会进一步影响糖尿病人的胰岛素抵抗、糖代谢紊乱等情况，加重糖尿病人病情。尤其发展为重度脂肪肝或肝硬化时，肝功能明显异常，正常的糖代谢无法进行，身体已经不能将血糖正常转化为肝糖原储存起来，造成血糖持续高水平状态，加重糖尿病，形成恶性循环。因此，脂肪肝的有效防治在一定程度上能减少肝硬化、糖尿病和心脑血管事件发生。
因此，研制出新型的可同时抑制肝糖异生和改善肝脏脂代谢的药物，对于治疗糖尿病病人的糖脂代谢紊乱和预防脂肪肝有着重要意义。本领域迫切需要开发对于预防或治疗糖尿病或代谢综合征有良好效果的药物，以提高广大患者的生活质量。
技术实现要素：
本发明人经过广泛而深入的研究和试验，出乎意料地发现一类醚类化合物具有极其优异的预防或治疗糖尿病及代谢综合征效果，在此基础上完成了本发明。
本发明的目的在于提供一类新的醚类化合物。
本发明的另一目的在于提供包含所述醚类化合物的组合物。
本发明的另一目的在于提供所述醚类化合物在预防和治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗糖尿病以及代谢综合征的方法。
在本发明的第一方面，提供式(i)所示化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh、nq1、ch2或chq1；
y选自：o、nh或nq1；
ar1、ar2为被1-10个q1取代或未取代的杂芳基、芳基、苯并杂环基或苯并脂肪环基；
其中所述的取代基q1选自h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；被1-5个q2取代或未取代的以下基团：含一个至两个氧或氮原子的杂芳基、含一个至两个氧或氮原子的杂芳基(c1-c6)烷基、含一个至两个氧或氮原子的(c6-c12)稠合杂环基(c1-c6)烷基、c5-c12芳基(c1-c6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，
其中所述的取代基q2选自卤素、氧代、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、被1-3个q3取代或未取代的苯基或苯氧基，
其中所述的取代基q3选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基，
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环，
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在本发明的第二方面，提供一种组合物，所述组合物包含：
(a)有效量的本发明所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐；和
(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的第三方面，提供本发明所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐在预防和治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
在本发明的第四方面，提供一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的方法，包括以下步骤：给需要的哺乳动物对象施用有效量的本发明所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明所述“c1-10烷基”表示直链或支链的含有1-10个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选c1-8烷基，更优选c1-6烷基，c1-4烷基或c1-3烷基。
本发明所述“c2-10烯基”是指含有双键的碳原子数为2-10的直链或支链或环状的烯基，优选为“c2-6烯基”，即含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“c2-10炔基”是指含有三键的碳原子数为2-10的直链或支链的炔基，优选“c2-6炔基”，即含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“c1-10烷氧基”指“c1-10烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，优选c1-6烷氧基”，即c1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“c1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“c1-6烷基羰基”指术语“c1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“c1-6烷氧羰基”为术语“c1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的环状烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选c3-8环烷基、c3-6环烷基和c5-6环烷基。术语“c3-8环烷基”、“c3-6环烷基”、“c5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；
本发明所述的“c3-8环烷氧基”是指术语“c3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。“c3-8环烷氧基”优选地为c3-6环烷氧基。
本发明所述的“芳基”指环状芳香基团，优选为6-14元芳基。“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1h-茚基、1h-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。
所述的“杂芳基”指的是其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子的芳香基团，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。杂芳基可以为5-14元杂芳基；包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、2h-1,3-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、2h-1,4-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指n、s、o、so和/或so2等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自n、s、o、so和/或so2的杂原子的3-8元单杂环基和饱和、部分饱和、不饱和的5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自n、s、o、so和/或so2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。
本发明所述的“3-8元单杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自n、s、o、so和/或so2)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基和3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基和3-8元部分饱和单杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，优选5-7元不饱和单杂环基和5-7元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、4,5-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯，1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、4,5-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、4,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2h-吡喃、2h-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2h-吡喃、4h-吡喃、4h-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯，噁唑、4,5-二氢噁唑、2,3-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、2,3-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2h-1,2-噁嗪、4h-1,2-噁嗪、6h-1,2-噁嗪、2h-1,3-噁嗪、4h-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4h-1,3-噁嗪、6h-1,3-噁嗪、2h-1,4-噁嗪、4h-1,4-噁嗪、2h-1,3-噻嗪、4h-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4h-1,3-噻嗪、6h-1,3-噻嗪、2h-1,4-噻嗪、4h-1,4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、2h-吡喃、2h-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2h-吡喃、4h-吡喃、4h-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2h-1,2-噁嗪、4h-1,2-噁嗪、6h-1,2-噁嗪、2h-1,3-噁嗪、4h-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4h-1,3-噁嗪、6h-1,3-噁嗪、2h-1,4-噁嗪、4h-1,4-噁嗪、2h-1,3-噻嗪、4h-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4h-1,3-噻嗪、6h-1,3-噻嗪、2h-1,4-噻嗪、4h-1,4-噻嗪、吗啉、1,3,4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、2h-吡喃、2h-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2h-吡喃、4h-吡喃、4h-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基团等；3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-7元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等。
术语3-8元杂环基、5-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。
本发明所述的“5-7元的杂环基”包括，但不限于，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等。
本发明所述的“c3-c6杂环烷基”包括，但不限于，吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、或类似的基团。
术语“卤代(c1-6烷基)基团”指被相同或不同的1-6个上述卤原子取代的上述c1-6烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“c1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或类似基团。
术语“芳烷基”指被上述芳基取代的c1-6烷基。
术语“含一个至两个氧或氮的芳香杂环”指呋喃环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、或类似的基团。
术语“苯并杂环基”指的是苯与含有1到3个杂原子的3-10元杂环的并环，其为部分饱和的。所述杂原子可选自n、o、s、so和/或so2等，所述3-10元杂环优选为3-8元单杂环，更优选为5-7元单杂环。“3-8元单杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自n、s、o、so和/或so2)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基和3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基和3-8元部分饱和单杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，优选5-7元不饱和单杂环基和5-7元部分饱和单杂环基，具体如以上关于“3-8元单杂环基”的定义中所述。苯并杂环基可以为杂芳基的二氢化类似物、四氢化类似物、六氢化类似物、八氢化类似物等，例如苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡啶并喹啉基等。优选地，所述“苯并杂环基”不包括杂芳基。
术语“苯并脂肪环基”指的是苯与3-10元碳环的并环，其可以为全部饱和的、部分饱和的或不饱和的。所述3-10元碳环不含有杂原子，优选为3-8元碳环，更优选为5-7碳环。“3-8元碳环”是指含有3-8个环碳原子的单碳环基，包括3-8元不饱和单单碳环基、3-8元部分饱和单碳环基和3-8元饱和单碳环基。优选地，所述苯并脂肪环可以为芳基的二氢化类似物、四氢化类似物、六氢化类似物、八氢化类似物等，例如四氢萘基、二氢茚基、茚基等。优选地，所述“苯并脂肪环基”不包括芳基。
本发明所述的“3-8元”是指3,4,5,6,7,8元，优选5-8元。进一步优选5-7元。更进一步优选5-6元。所述的“5-8元”是指5,6,7,8元，“5-7元”是指5,6,7元。
本发明还包括上述化合物的异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐。所述的“药学上可接受的盐”是指式一类醚类化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(i)的一种化合物，或化学结构式(i)的一个化合物所组成的盐或溶液。
化合物
本发明首先提供了(i)所示化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh、nq1、ch2或chq1；
y选自：o、nh或nq1；
ar1、ar2为被1-10个q1取代或未取代的杂芳基、芳基、苯并杂环基或苯并脂肪环基；
其中所述的取代基q1选自h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；被1-5个q2取代或未取代的以下基团：含一个至两个氧或氮原子的杂芳基、含一个至两个氧或氮原子的杂芳基(c1-c6)烷基、含一个至两个氧或氮原子的(c6-c12)稠合杂环基(c1-c6)烷基、c5-c12芳基(c1-c6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，
其中所述的取代基q2选自卤素、氧代、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、被1-3个q3取代或未取代的苯基或苯氧基，
其中所述的取代基q3选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基，
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环，
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
优选地，x选自：o、nh或ch2。
优选地，y选自：o或nh。
优选地，ar1、ar2独立地选自被1-5个q1取代或未取代的5-14元杂芳基、6-14元芳基、苯并3-10元杂环基或苯并3-10元脂肪环；更优选地，ar2和ar1独立地选自被1-5个q1取代或未取代的苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、四氢吡啶并喹啉基、茚基、苯并吡喃基、喹啉基；最优选地，ar2选自被1-5个q1取代或未取代的苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、四氢吡啶并喹啉基、茚基、苯并吡喃基、喹啉基；ar1为被1-5个q1取代或未取代的优选苯基、吡啶基、呋喃基。
优选地，取代基q1选自h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
更优选地，取代基q1选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″分别独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-10卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-10链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环，优选地r′，r″分别独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环。
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
优选地y-r选自-oh；-nh-(ch)aso2oh，-nh-(ch)acooh，其中a为1、2、3、4或5；被1-3个选自羟基、-n(c1-6烷基)2和-so2c1-6烷基的基团取代或未取代的c1-6烷基。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(ii)所示的结构：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh、nq1、ch2或chq1；
y选自：o、nh或nq1；
n选自1，2，3，4，或5；
m选自1或2；
q1、r1、r2分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r1、r2分别独立地选自选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″分别独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(iii)所示的结构：
其中，x、m、n、r1、r2如关于通式(ii)中所定义。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(iv)所示的结构：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
o选自1或2；
p选自1，2或3；
q选自1，2，3或4；
q1、r3、r4、r5分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r3、r4、r5分别独立地选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″分别独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(v)所示的结构：
x、o、p、q、r3、r4、r5如关于通式(iv)中所定义。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(vi)所示的结构：
其中：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
q1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12和r13分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12和r13分别独立地选自选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(vii)所示的结构：
r、x、y、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12和r13如关于通式(vi)中所定义。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(viii)所示的结构：
其中：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
r为1，2，3或4；
s为1，2或3；
t为1或2；
环a为含1-3个选自n、s或o的杂原子的饱和、部分不饱和、完全不饱和的3-10元杂环基或3-10元饱和、部分不饱和的脂肪环；优选为含1-3个选自n、s或o的杂原子的饱和、部分不饱和、完全不饱和的3-6元杂环基或3-6元饱和或部分不饱和的脂肪环；
q1、r14、r15和r16分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r14、r15和r16分别独立地选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn；
优选地,所述
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(ix)所示的结构：
其中x、a、r、s、t、r14、r15和r16如关于通式(viii)中所定义。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(xx)所示的结构：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
u选自1，2，3或4；
p选自1，2或3；
q选自1，2，3或4；
-coyr位于苯环上与-x-ch2-相连的碳原子的邻位、间位或对位；
q1、r4、r5、r17分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r4、r5、r17分别独立地选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″分别独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(xa)所示的结构：
其中：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
u选自1，2，3或4；
-coyr位于苯环上与-x-ch2-相连的碳原子的邻位、间位或对位；
q1、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r17分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r17分别独立地选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的通式(i)的化合物具有以下通式(xb)所示的结构：
其中：
r选自：h、被1-3个q1取代或未取代的c1-10烷基；
x选自：o、nh或nq1；
y选自：o、nh或nq1；
r为1，2，3或4；
s为1，2或3；
u为1，2，3或4；
-coyr位于苯环上与-x-ch2-相连的碳原子的邻位、间位或对位；
环a为含1-3个选自n、s或o的杂原子的饱和、部分不饱和、完全不饱和的3-10元杂环基或3-10元饱和、部分不饱和的脂肪环；优选为含1-3个选自n、s或o的杂原子的饱和、部分不饱和、完全不饱和的3-6元杂环基或3-6元饱和或部分不饱和的脂肪环；
q1、r14、r15和r17分别独立地选自：h、c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；被1-5个q4取代或未取代的以下基团c1-c10烷基、c2-c10的链烯基、c2-c10链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10的链烯氧基、c2-c10链炔氧基、c1-c10卤代烷基、c2-c10卤代链烯基、c2-c10卤代链炔基、c1-c10卤代烷氧基、c2-c10卤代链烯氧基、c2-c10卤代炔氧基；
优选地，q1、r14、r15和r17分别独立地选自h、c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、卤素、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基、c2-c6卤代炔氧基、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-nhc(＝o)r′、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基；或被1-5个q4取代或未取代的以下基团：c1-c6烷基、c2-c6的链烯基、c2-c6链炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基-(c1-c6)烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6的链烯氧基、c2-c6链炔氧基、c1-c6卤代烷基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6卤代链炔基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6卤代链烯氧基和c2-c6卤代炔氧基；
其中，r′，r″独立地选自：h、被1-3个q4取代或未取代的苯基、被1-3个q4取代或未取代的苄基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6烷基、被1-3个q4取代或未取代的c1-6卤代烷基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链烯基、被1-3个q4取代或未取代的c2-6链炔基；或者，基团r′和r″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基q4选自卤素、-coor′、-nr′r″、-or′、-cor′、-conr′r″、＝o、-sr′、-so2r′、-so3r′、-so2nr′r″、-sor′、-so2r′、-no2、-ocf3、-cf3、-c2f5、-c3f7或-cn；
优选地,所述
在本发明的所有含有y-r的通式中，例如通式(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)、(xx)、(xa)、(xb)等中，优选地y-r选自-oh；-nh-(ch)aso2oh，-nh-(ch)acooh，其中a为1、2、3、4或5；被1-3个羟基、-n(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基取代或未取代的c1-6烷基。
本发明特别优选的化合物为：
用途
基于本发明人的新发现，本发明提供了本文所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征与药物。所述的代谢综合征选自(但不限于)：糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖和脂肪肝。这些病症的共同特点均是糖、脂肪和蛋白质代谢失常。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”包括(但不限于)：药物组合物、饮食补充剂、保健品组合物，只要它们含有本发明的醚类化合物，作为预防或治疗哺乳动物尿病或代谢综合征的活性成分。
本发明还提供了一种组合物，含有：(a)有效量的式(i)所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐或它们的混合物；和(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”或“食品学上可接受的载体”是用于将本发明的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐或它们的混合物传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的组合物含有1-200重量份的本文所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐；以及10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述的药物组合物含有5-150重量份的本文所述的化合物、其异构体、外消旋体、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其药学上可接受的盐；以及30-2000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。其中此类醚类化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明的一类醚类化合物或其组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。在本发明的药物组合物中，通常活性成分占总重量的1-50％(较佳地2-40％，更佳地3-30％)，其余为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。
当所述化合物或其组合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约1-50％(重量)，通常约为2-40％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效施用剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.1-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-6000mg，较佳地约为10-1000mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药；优选的是口服给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素e、维生素c、bht和bha。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明化合物合成路线
下面示出了一部分本发明化合物的合成路线：
其中ar2、ar1的定义如前文所述，r1a的定义与通式i中关于q的定义相同、r2a的定义与与通式i中关于r的定义相同。tau指的是牛磺酸，gly指的是甘氨酸。
带有取代基的7-羟基吲哚片段的合成路线如下(路线a)：
其中r1a、r3a、r4a、r5a的定义与通式vi中关于r6、r7、r8、r9、r10、r11的定义相同。
当化合物取代基r1a为cl，f，r3a、r4a为h，r5a为ch3时，其合成路线如下(路线a-1)：
当化合物的取代基r1a、r3a、r4a为h，r5a为ch3时，其合成路线如下(路线a-2)：
二氢吲哚环的还原参照如下合成路线(路线a-3)：
根据上述合成路线，本发明合成了一系列具有吲哚环的化合物，其优选化合物的结构式如下表：
当通式结构具有以下结构：
其中r1、r2a与通式ii中关于r2的定义相同，r3a、r4a的定义与通式ii中关于r′，r″的定义相同。
合成路线参考如下：
(路线b):
(路线c):
根据上述合成路线，本发明合成了一系列苯并杂环化合物，其优选化合物的结构式如下表：
中间片段化合物，可以由商业渠道获得或者由以下合成路线制备得到，继而再由通式合成路线，得到终产物，合成如下：
路线d
通式化合物的钠盐制备如下：
路线e
其中ar2、ar1的定义如前文所述，r1a的定义与通式i中关于q的定义相同。
根据上述合成路线，本发明合成了一系列苯并杂环化合物，其优选化合物的结构式如下表：
其它中左边片段杂环并苯酚的合成路线如下：
路线f:
路线g：
路线h：
路线i:
路线j:
其中r的定义与通式(vi)中关于r6的定义相同。
路线k:
根据上述合成路线，本发明合成了一系列苯并杂环化合物，其优选化合物的结构式如下表：
由以上合成路线得到一系列化合物，其中优选化合物的结构式如下表：
还有一类由元素n连接的氮醚类化合物的通式及其合成路线参考如下：路线l:
由以上合成路线得到一系列化合物，其中优选化合物的结构式如下表：
前述合成路线所涉及到的缩写符号如下：
本发明的主要优点在于：首次发现了式(i)所示化合物在治疗糖尿病和代谢综合征方面的新用途，其药理作用强，在降糖、降脂的同时，还具有减肥作用，而且有明显的改善脂肪肝的效果，具有极好的药用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例15-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
将5,6,7,8-四氢萘酚1.48克，5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯1.89克和k2co3约1.8克加入溶剂dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，70℃下反应3小时左右(具体反应时间，利用薄层色谱或高效液相-质谱联用监测)，反应结束，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取3遍，饱和食盐水水洗3遍，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤后用200～300目硅胶拌样，经硅胶柱层析得到5-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。
将上述酯溶解在在四氢呋喃/甲醇/水＝3/3/1溶剂中，加入1.2克naoh水溶液，室温下水解，反应结束，加入水，真空旋蒸掉四氢呋喃和甲醇溶剂，用1m盐酸溶液调ph＝2，析出白色固体，过滤，用少量水洗涤滤饼3遍，真空干燥得化合物5-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝3.4hz,1h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),6.87(d,j＝8.1hz,1h),6.73(d,j＝3.4hz,1h),6.69(d,j＝7.6hz,1h),5.10(s,2h),2.68(t,j＝5.9hz,2h),2.54(t,j＝6.1hz,2h),1.68(dtd,j＝11.5,5.8,5.1,2.9hz,4h).
ms(esi-):[m-h]-:271.10
实施例25-((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.18(d,j＝3.4hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.95(d,j＝8.7hz,1h),6.72(d,j＝3.4hz,1h),5.13(s,2h),2.84(dt,j＝14.9,7.5hz,4h),2.01(p,j＝7.6hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:291.05
实施例35-((2-(丙基-2-炔-1-氧基)-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
左边片段酚合成路线参照路线b，具体操作如下：将4-正丙基苯酚1.362克溶于二氯甲烷，常温下，将1.6克稀释溶于二氯甲烷的br2缓慢滴入酚中，反应完，用nahco3饱和水溶液，nacl饱和水溶液分别洗上2遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
后续连接呋喃片段操作参照实施例1中合成酯的步骤。
将得到的酯，3.8克联硼酸频那醇酯，1.47克乙酸钾，0.82克pdcl2(dppf)加入无水1，4-二氧六环中，用n2气保护，在100℃下通过铃木偶联反应得到br被硼酯取代的呋喃甲酸乙酯化合物，直接硅胶拌样，通过柱层析分离纯化，得到的化合物2.57克加入四氢呋喃溶液中，0℃下用2.4克的h2o2滴加反应，得到硼酯被酚羟基取代的呋喃甲酸乙酯化合物，后续用乙酸乙酯/硫代硫酸钠饱和水溶液萃取和洗涤，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
将得到的化合物1.92克，980毫克的3-溴丙炔，1.31克的k2co3加入适量dmf，100℃下反应约3-5小时，tlc监测，反应结束后用乙酸乙酯/饱和nacl水溶液体系，萃取洗涤3-4遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
最后一步水解参照实施例1中水解合成操作，得到化合物5-((2-(丙基-2-炔-1-氧基)-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.4hz,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.75(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),5.07(s,2h),4.78(d,j＝2.4hz,2h),3.53(t,j＝2.4hz,1h),2.48(d,j＝7.6hz,2h),1.57(h,j＝7.3hz,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:313.12
实施例45-((2-(甲胺基)-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
左边片段酚合成路线参照路线c，具体操作如下：
将1.433克4-正丙基苯酚溶于dcm，将65％市售硝酸1克稀释溶于十倍体积的dcm，室温下，非常缓慢的滴加入酚中，tlc监测，约半小时可以反应完，后续饱和nahco3水溶液洗2遍，饱和nacl水溶液洗3遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
后续接5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯片段操作参照实施例1中酯合成部分。
得到的呋喃甲酸乙酯，溶于无水甲醇，加入0.18克的10％pd/c，在h2环境下反应约3-5小时，得到硝基还原成胺基的化合物，过滤pd/c，直接蒸干溶剂，直接进入下一步反应，加入1.49克的碘甲烷和1.8克的k2co3，在dmf溶液中，70℃下反应约3小时，得到胺基取代的化合物，乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取洗涤3遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
水解部分参照实施例1中水解合成操作，得到化合物5-((2-(甲胺基)-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝3.4hz,1h),6.81(d,j＝7.7hz,1h),6.77(d,j＝3.4hz,1h),6.34(d,j＝7.6hz,2h),5.05(s,2h),2.70(s,3h),2.43(t,j＝7.6hz,2h),1.63–1.49(m,2h),0.88(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:288.13
实施例55-((2-甲氧基-6-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16(d,j＝3.4hz,1h),6.99(t,j＝7.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),6.74(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.57(d,j＝3.4hz,1h),4.97(s,2h),3.82(s,3h),2.45–2.37(m,2h),1.43(h,j＝7.4hz,2h),0.84(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:289.12
实施例65-((5-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.4hz,1h),6.96–6.87(m,2h),6.75(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),5.94(ddt,j＝16.9,10.1,6.7hz,1h),5.10–4.98(m,4h),3.73(s,3h),3.29(d,j＝6.7hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:287.10
实施例75-((2-甲氧基-5-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.4hz,1h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.88(d,j＝8.2hz,1h),6.74(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),5.08(s,2h),3.72(s,3h),2.47(t,j＝7.5hz,2h),1.62–1.49(m,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:289.12
实施例85-((3-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例3，液溴替换为nbs，溴化反应溶剂二氯甲烷替换为乙腈，后续反应条件操作相同，铃木偶联中联硼酸频那醇酯替换为正丙基硼酸，后续反应条件操作相同，得到偶联的呋喃甲酸乙酯的化合物后，直接进入水解反应，参照实施例1中水解，得到化合物5-((3-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16(d,j＝3.4hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.72(d,j＝3.4hz,1h),6.59(d,j＝2hz,1h),6.52(dd,j＝8.2hz,2hz,1h),5.07(s,2h),3.73(s,3h),2.41(t,j＝7.6hz,2h),1.46(h,j＝7.4hz,2h),0.84(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:289.12
实施例95-((2-乙酰氨基-6-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例4，后续胺基的取代，碘甲烷替换为乙酰氯，反应温度为室温。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.84(s,1h),7.41–7.30(m,1h),7.15(d,j＝3.4hz,1h),6.64(d,j＝2.0hz,1h),6.56(d,j＝3.4hz,1h),4.95(s,2h),3.81(s,3h),2.46(t,j＝7.6hz,2h),2.01(s,3h),1.56(h,j＝7.4hz,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:346.14
实施例105-((2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.4hz,1h),7.10(t,j＝7.8hz,1h),6.87(dd,j＝11.5,7.7hz,2h),6.73(d,j＝3.4hz,1h),5.13(s,2h),2.84(t,j＝7.5hz,2h),2.75(t,j＝7.4hz,2h),1.98(p,j＝7.4hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:257.09
实施例115-((2-乙酰氨基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例4，后续胺基的取代，碘甲烷替换为乙酰氯，反应温度为室温。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),7.72(d,j＝2.2hz,1h),7.21(d,j＝3.5hz,1h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),6.87(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.76(d,j＝3.5hz,1h),5.16(s,2h),2.46(t,j＝7.6hz,2h),2.06(s,3h),1.53(q,j＝7.4hz,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:316.13
实施例125-((2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成操作参照实施例4。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.17(d,j＝3.4hz,1h),6.63(d,j＝3.4hz,1h),6.17(d,j＝1.8hz,1h),6.08(d,j＝1.8hz,1h),4.99(s,2h),3.77(s,3h),2.84(s,6h),2.48(t,j＝7.7hz,2h),1.58(h,j＝7.4hz,2h),0.90(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:332.16
实施例135-((2-甲氧基-6-(甲胺基)-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例4
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.17(d,j＝3.4hz,1h),6.62(d,j＝3.4hz,1h),6.15(d,j＝1.8hz,1h),6.04(d,j＝1.8hz,1h),4.83(s,2h),3.72(s,3h),2.66(s,3h),2.42(t,j＝7.7hz,2h),1.57(q,j＝7.5hz,2h),0.90(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:318.14
实施例145-((2-甲基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例8
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.97(m,3h),6.71(d,j＝3.5hz,1h),5.09(s,2h),2.45(t,j＝7.5hz,2h),2.11(s,3h),1.54(h,j＝7.4hz,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:273.12
实施例155-(((7-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),6.80(d,j＝8.1hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),5.08(s,2h),2.77(t,j＝7.5hz,4h),2.14(s,3h),1.98(p,j＝7.5hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:271.10
实施例165-((4-烯丙基-3-甲氧基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例8，铃木偶联中，正丙基硼酸替换为烯丙基硼酸频哪醇酯，其余合成操作相同。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝3.4hz,1h),7.01(d,j＝8.3hz,1h),6.75(d,j＝3.4hz,1h),6.65(d,j＝2.4hz,1h),6.57(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),5.91(ddt,j＝17.1,10.5,6.5hz,1h),5.11(s,2h),5.00(dq,j＝7.5,1.7hz,1h),4.98–4.93(m,1h),3.77(s,3h),3.23(d,j＝6.6hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:287.10
实施例175-(((4-丙基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例8
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.91(d,j＝8.3hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.06(s,2h),2.61(t,j＝5.9hz,2h),2.56(t,j＝6.0hz,2h),2.46–2.39(m,2h),1.74–1.60(m,4h),1.49(h,j＝7.4hz,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:313.15
实施例185-(((2,3,6,7-四氢-1h，5h-吡啶[3,2,1-ij]喹啉-8-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.18(d,j＝3.4hz,1h),6.70–6.61(m,2h),6.26(d,j＝8.2hz,1h),5.00(s,2h),3.03(dt,j＝11.1,5.6hz,4h),2.61(t,j＝6.5hz,2h),2.53(t,j＝6.0hz,2h),1.90–1.76(m,4h).
ms(esi-):[m-h]-:313.13
实施例195-((4-丙基-2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成操作参照实施例3，碘甲烷替换为三氟碘甲烷
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(d,j＝8.6hz,1h),7.21–7.14(m,3h),6.72(d,j＝3.4hz,1h),5.22(s,2h),2.56–2.51(m,2h),1.56(h,j＝7.4hz,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:343.09
实施例205-((4-烯丙基-2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成操作参照实施例19
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.21–7.16(m,2h),7.13(d,j＝3.4hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.94(ddt,j＝16.8,10.0,6.7hz,1h),5.22(s,2h),5.12–5.02(m,2h),3.35(d,j＝6.7hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:341.07
实施例216-((4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶酸
合成操作参照实施例1，5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯替换为2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(p,j＝7.4hz,2h),7.73(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.84(d,j＝2.0hz,1h),6.68(d,j＝8.0hz,1h),5.94(ddt,j＝16.8,10.0,6.8hz,1h),5.20(s,2h),5.12–4.99(m,2h),3.78(s,3h),3.30(d,j＝6.7hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:298.12
实施例226-((2-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)吡啶酸
合成操作参照实施例21
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.06(t,j＝7.7hz,1h),8.01(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.77(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),5.19(s,2h),3.79(s,3h),2.50–2.45(m,2h),1.61–1.52(m,2h),0.88(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:300.13
实施例235-((苯并[d]噁唑-4-氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
化学合成路线参照路线j，具体操作如下：
2-硝基间苯二酚1.56克溶于meoh中，加入0.15克的10％pd/c，h2环境下还原，tlc监测，约3-5小时左右反应完，过滤pd/c，蒸干溶剂直接投入下一步，溶于原甲酸三甲酯，n2保护，滴加入2-3滴98％的浓硫酸催化，约130℃反应，反应完毕，用乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取洗涤3遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
后续操作参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),7.43–7.33(m,2h),7.22(d,j＝3.4hz,1h),7.10(dd,j＝5.8,3.2hz,1h),6.80(d,j＝3.4hz,1h),5.43(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:258.05
实施例245-((苯并[d]噁唑-7-氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照实施例23，2-硝基间苯二酚替换为3-硝基-1,2-苯二醇
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),7.40(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),7.24–7.18(m,1h),7.14(d,j＝3.4hz,1h),6.78(d,j＝3.4hz,1h),5.74(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:258.05
实施例255-((苯并二氢吡喃-7-氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照路线f，具体操作如下：
1.62克7-羟基-苯并吡喃-4-酮溶于无水乙醇/四氢呋喃＝3：1的溶剂中，加入0.32克10％pd/c，滴加入几滴浓盐酸，在h2环境下催化还原，得到左边片段酚。
后续操作参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),6.72(d,j＝3.5hz,1h),6.50(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),6.41(d,j＝2.6hz,1h),5.05(s,2h),4.13–4.07(m,2h),2.65(t,j＝6.4hz,2h),1.94–1.82(m,2h).
ms(esi-):[m-h]-:273.08
实施例265-(((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照路线g，具体操作如下：
1.63克3,4-二氢-7-羟基-2(1h)-喹啉酮1倍摩尔当量溶于dmf中，加入1.02克的咪唑，在n2保护下，滴加入溶于dmf中的1.81克的叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应约3-5小时，tlc监测，反应完用乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取和洗涤3遍，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
上步产物2.63克溶于dmf中，加入1.97克k2co3和1.62克碘甲烷，室温下反应约5-8小时，tlc监测，反应完，同上步后处理。
得到的产物2.62克溶于无水四氢呋喃，n2保护，65℃下滴加入1.35毫升1mol/l的9-bbn，反应约2-3小时，tlc监测，饱和nacl水溶液淬灭，后处理同上步。
得到还原的苯并哌啶溶于四氢呋喃，滴加10.8毫升的1mol/l浓度四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，反应约2-3h，tlc监测，饱和nacl水溶液淬灭，后处理同上步。
后续的化学过程参照实施例1，最终得到5-(((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),6.23–6.15(m,2h),5.03(s,2h),3.18–3.13(m,2h),2.80(s,3h),2.61(t,j＝6.4hz,2h),1.89–1.80(m,2h).
ms(esi-):[m-h]-:286.12
实施例275-(((4-丙基萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照实施例8
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.57(ddd,j＝8.4,6.8,1.5hz,1h),7.50(ddd,j＝8.1,6.7,1.3hz,1h),7.27(d,j＝7.8hz,1h),7.24(d,j＝3.4hz,1h),7.07(d,j＝7.8hz,1h),6.84(d,j＝3.4hz,1h),5.31(s,2h),2.98–2.91(m,2h),1.67(h,j＝7.4hz,2h),0.96(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:309.12
实施例285-((苯并二氢吡喃-8-氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参照实施例25
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.5hz,1h),6.87(d,j＝7.7hz,1h),6.77–6.65(m,3h),5.04(s,2h),4.15–4.08(m,2h),2.72(t,j＝6.4hz,2h),1.97–1.84(m,2h).
ms(esi-):[m-h]-:273.1
实施例295-((苯并二氢吡喃-5-氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照实施例25
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝3.4hz,1h),7.02(t,j＝8.2hz,1h),6.74(d,j＝3.5hz,1h),6.63(d,j＝8.1hz,1h),6.41(d,j＝8.2hz,1h),5.11(s,2h),4.06(dd,j＝5.8,4.3hz,2h),2.55(t,j＝6.6hz,2h),1.86(dq,j＝6.3,2.2hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:273.1
实施例305-((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参照实施例26
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19(d,j＝3.4hz,1h),6.95(t,j＝8.2hz,1h),6.69(d,j＝3.4hz,1h),6.40(d,j＝8.1hz,1h),6.29(d,j＝8.3hz,1h),5.05(s,2h),3.14–3.07(m,2h),2.81(s,3h),1.89–1.78(m,2h).
ms(esi-):[m-h]-:286.1
实施例315-((1-甲基-1h-吲哚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参照实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝1.4hz,1h),7.21(d,j＝1.1hz,1h),7.10–7.06(m,2h),6.78(d,j＝3.4hz,1h),6.70(q,j＝4.5hz,1h),6.41(d,j＝3.1hz,1h),5.24(s,2h),3.76(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:270.1
实施例325-((1-甲基二氢吲哚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照路线k，具体操作如下：
1.47克1-甲基吲哚-4-醇溶于乙酸中，加入3.15克氰基硼氢化钠，反应过夜，投入水中，乙酸乙酯萃取，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
后续反应参照化合物实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝3.4hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),6.43(d,j＝8.2hz,1h),6.21(d,j＝7.8hz,1h),5.10(s,2h),3.23(t,j＝8.2hz,2h),2.77(t,j＝8.2hz,2h),2.67(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:273.1
实施例335-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参照路线a-2，具体操作如下：
2.24克的7-苄氧基吲哚溶于dmf中，室温下分批加入0.52克nah，继续搅拌半小时，加入1.56克碘甲烷室温反应约3-5小时，tlc监测，加入饱和nacl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水mgso4干燥，200-300目硅胶拌样，通过柱层析分离纯化。
得到的化合物溶于甲醇，加入0.23克10％pd/c，3.2克甲酸铵，80℃下回流反应，约2-3小时反应完，tlc监测，得到所需的酚片段。
后续化学过程参照化合物实施例1。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝3.4hz,1h),7.18(d,j＝3.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.8,0.9hz,1h),6.90(t,j＝7.8hz,1h),6.80(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),6.78(d,j＝3.4hz,1h),6.35(d,j＝3.0hz,1h),5.25(s,2h),3.96(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:270.1
实施例345-(2-甲氧基-4-丙基苯乙基)呋喃-2-羧酸具体合成如下：
1.89克5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯和3.93克三苯基膦，加入催化量的dmf，在甲苯中回流约5小时，而后冷却，把析出来的固体过滤出来，无水乙醚洗涤一遍，得到({5-[乙氧羰基]呋喃-2-基}甲基)三苯基氯化膦直接投下一步。
4.51克({5-[乙氧羰基]呋喃-2-基}甲基)三苯基氯化膦和2.15克4-溴-2-甲氧基苯甲醛，1.66克k2co3在无水thf，n2保护下，回流反应约2-3小时，得到产物，乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取和洗涤3遍，无水mgso4干燥，过滤，用200-300目硅胶拌样，柱层析分离纯化。
上一步产物溶于meoh中，加入0.35克10％pd/c，h2环境下，还原得到5-(2-甲氧基-4-丙基苯乙基)呋喃-2-羧酸。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.10(d,j＝3.4hz,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),6.79(d,j＝1.6hz,1h),6.67(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),6.28(d,j＝3.4hz,1h),3.78(s,3h),2.88(tt,j＝6.3,4.0hz,4h),2.55–2.51(m,2h),1.58(dt,j＝8.9,7.4hz,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:287.14
实施例352-羟乙基5-((4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸盐
合成参照通式路线
其中呋喃甲酸的合成参照化合物实施例1，成酯反应合成操作见下：
2.88克的呋喃甲酸，溶于dmf，加入2.07克k2co3和1.875克2-溴乙醇，50℃下反应约2-3小时，tlc监测，后处理用乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取和洗涤3遍，无水mgso4干燥，过滤，用200-300目硅胶拌样，柱层析分离纯化。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(d,j＝3.5hz,1h),6.99(d,j＝8.1hz,1h),6.81(d,j＝1.9hz,1h),6.74(d,j＝3.5hz,1h),6.69(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),5.94(td,j＝16.8,6.8hz,1h),5.11–5.00(m,4h),4.94(t,j＝5.6hz,1h),4.26(t,j＝5.0hz,2h),3.74(s,3h),3.67(q,j＝5.2hz,2h),3.30(d,j＝6.8hz,2h).
ms(esi+):[m-h]+:333.13
实施例365-((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)-3-甲基呋喃-2-羧酸
合成参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21(d,j＝8.3hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.77–7.69(m,1h),7.67–7.58(m,2h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),6.74(s,1h),5.32(s,2h),2.30(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:315.05
实施例375-((4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-甲基呋喃-2-羧酸
合成参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98(d,j＝8.1hz,1h),6.81(d,j＝2.0hz,1h),6.69(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),6.59(s,1h),5.95(td,j＝16.8,6.7hz,1h),5.13–5.01(m,2h),4.99(s,2h),3.74(s,3h),3.30(d,j＝6.7hz,2h),2.27(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:301.12
实施例385-((2,4-二氯萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝8.3hz,1h),8.06(d,j＝8.3hz,1h),7.89(s,1h),7.72(dt,j＝23.6,7.2hz,2h),7.16(d,j＝3.4hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.22(s,2h)
ms(esi-):[m-h]-:335.0
实施例395-((4-甲氧基萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16–8.04(m,2h),7.54(dt,j＝6.4,3.4hz,2h),7.23(d,j＝3.4hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.81(d,j＝3.5hz,1h),5.27(s,2h),3.93(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:297.08
实施例405-((4-氯-1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
左边片段酚合成参见路线a-1，具体操作如下：
4.73克的2-溴-5-氯硝基苯溶于无水四氢呋喃中，n2保护，-78℃下滴加60毫升1mol/l的乙烯基溴化镁四氢呋喃溶液，反应约3-5小时，tlc监测，饱和nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯/饱和nacl水溶液萃取和洗涤，无水mgso4干燥，过滤，用200-300目硅胶拌样，柱层析分离纯化。
下一步的铃木偶联和硼酯转变为酚羟基参见实施例3，得到左边片段酚。
后续合成参照实施例1。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(d,j＝3.1hz,1h),7.22(d,j＝3.4hz,1h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),6.78(d,j＝3.4hz,1h),6.38(d,j＝3.1hz,1h),5.27(s,2h),3.97(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:304.1
实施例415-((4-氟-1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成请参照实施例40。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26(d,j＝3.1hz,1h),7.21(d,j＝3.4hz,1h),6.77(d,j＝3.4hz,1h),6.76–6.72(m,1h),6.68(dd,j＝9.8,8.4hz,1h),6.41(d,j＝3.1hz,1h),5.24(s,2h),3.97(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:288.1
实施例425-((1,4-二甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参见实施例40
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝3.4hz,1h),7.17(d,j＝3.1hz,1h),6.75(d,j＝3.5hz,1h),6.69(d,j＝1.8hz,2h),6.35(d,j＝3.1hz,1h),5.21(s,2h),3.95(s,3h),2.36(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:284.1
实施例435-((1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
将2.23克7-苄氧基吲哚溶于甲醇，加入0.15克10％pd/c，h2环境下还原，3小时左右tlc，反应结束，过滤蒸干溶剂，直接下一步，参见实施例1后成酯和水解操作。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),7.23(dd,j＝4.6,3.0hz,2h),7.17(d,j＝7.8hz,1h),6.91(t,j＝7.8hz,1h),6.86(d,j＝3.4hz,1h),6.80(d,j＝7.7hz,1h),6.41(t,j＝2.4hz,1h),5.28(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:256.07
实施例444-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸
合成参见实施例1
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.02–7.95(m,2h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.02(t,j＝7.9hz,1h),6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.67(d,j＝7.6hz,1h),5.17(s,2h),2.67(dt,j＝18.0,6.4hz,4h),1.71(dddd,j＝20.3,11.0,5.9,2.9hz,4h).
ms(esi-):[m-h]-:281.13
实施例454-(((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸
合成参见实施例1
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.38–8.30(m,1h),8.17–8.11(m,1h),8.06–7.99(m,2h),7.74(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,1h),7.71–7.65(m,3h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),5.43(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:311.06
实施例463-(((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸
合成参见实施例1
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.30(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),8.15–8.11(m,2h),7.95(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),7.82(dt,j＝7.7,1.6hz,1h),7.74(ddd,j＝8.3,6.7,1.3hz,1h),7.66(ddd,j＝8.2,6.8,1.3hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),5.42(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:311.06
实施例475-(((1-甲基-4-丙基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯
合成参见路线a-1
具体操作请参见实施例40。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.30(d,j＝3.4hz,1h),7.16(d,j＝3.1hz,1h),6.79(d,j＝3.4hz,1h),6.70(q,j＝7.9hz,2h),6.38(d,j＝3.0hz,1h),5.23(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.95(s,3h),2.69(dd,j＝8.4,6.7hz,2h),1.68–1.57(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
ms(esi+):[m-h]+:342.16
实施例485-((1-甲基-4-丙基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
由实施例47的化合物水解制得，3.41克实施例47化合物溶于thf/meoh/h2o＝3/3/1的溶剂中，加入1.2克naoh，tlc监测，反应结束，溶剂中加入大量水，蒸干有机溶剂，而后用1mol/l的盐酸溶液调ph＝1，有大量白色沉淀，过滤再用纯水洗涤多遍，直至滤下的水ph＝7，干燥固体得到化合物48。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝3.4hz,1h),7.16(d,j＝3.1hz,1h),6.76(d,j＝3.4hz,1h),6.74–6.64(m,2h),6.38(d,j＝3.1hz,1h),5.21(s,2h),3.95(s,3h),2.69(t,j＝7.5hz,2h),1.63(h,j＝7.3hz,2h),0.90(t,j＝7.3hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:312.13
实施例495-((甲基(5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)呋喃-2-羧酸
合成参见路线l
具体操作如下：1.77克5,6,7,8-四氢硝基萘，溶于甲醇，加入0.17克10％pd/c，h2环境下还原，tlc监测，反应毕，过滤蒸干溶剂，溶于dmf，加入1.8克k2co3和1.89克5-氯甲基-2-呋喃甲酸乙酯，室温反应，tlc监测，反应毕，过滤，ea萃取三遍，饱和nacl水溶液洗涤4、5遍，mgso4干燥，过滤蒸干溶液，直接下一步，溶于mecn，在0℃下加入37％甲醛水溶液10ml和nabh3cn1.26克，再加入10％乙酸水溶液1ml反应，慢慢升温至室温，反应完毕，加饱和nacl水溶液，ea萃取，有机相干燥后拌样过柱，得到酯，后续水解参照实施例1的操作得到化合物49。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.03(t,j＝7.6hz,2h),6.90(d,j＝7.9hz,1h),6.79(d,j＝7.5hz,1h),6.37(d,j＝3.2hz,1h),4.00(s,2h),2.76–2.70(m,4h),2.58(s,3h),1.70(q,j＝7.1hz,4h).
ms(esi-):[m-h]-:284.14
实施例505-((甲基(萘-1-基)氨基)甲基)呋喃-2-羧酸合成参见实施例49
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.33(d,j＝8.0hz,1h),7.99–7.92(m,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.62–7.54(m,2h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),7.23(d,j＝7.4hz,1h),7.17(d,j＝3.3hz,1h),6.51(d,j＝3.3hz,1h),4.31(s,2h),2.85(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:280.11
实施例516-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)吡啶酸
左边酚片段合成参见实施例33，后续合成参见实施例1
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝8.0hz,2h),7.83(d,j＝7.1hz,1h),7.22(s,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),6.88(t,j＝7.8hz,1h),6.71(d,j＝7.8hz,1h),6.37(s,1h),5.36(s,2h),4.07(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:281.1
实施例523-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲酸合成参见实施例51
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(s,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.55(t,j＝7.7hz,1h),7.20(d,j＝3.0hz,1h),7.12(d,j＝7.8hz,1h),6.89(t,j＝7.8hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.36(d,j＝3.0hz,1h),5.30(s,2h),4.02(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:280.11
实施例534-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲酸
合成参见实施例51
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝7.8hz,2h),7.65(d,j＝7.9hz,2h),7.20(d,j＝3.0hz,1h),7.12(d,j＝7.9hz,1h),6.88(t,j＝7.8hz,1h),6.72(d,j＝7.7hz,1h),6.36(d,j＝3.0hz,1h),5.30(s,2h),4.03(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:280.11
实施例544-(((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸合成参见实施例1
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.99–7.93(m,2h),7.57–7.52(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,1h),6.84(d,j＝8.6hz,1h),5.22(s,2h),2.91(dt,j＝17.3,7.5hz,4h),2.06(p,j＝7.6hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:301.07
实施例553-(((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
合成参见实施例1
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝1.8hz,1h),7.90(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.68(dt,j＝7.7,1.6hz,1h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),5.21(s,2h),2.90(dt,j＝10.5,7.5hz,4h),2.05(p,j＝7.6hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:301.07
实施例563-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸钠
3-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸的合成参见实施例1，得到的羧酸2.82克溶于甲醇，加入0.54克甲醇钠，室温搅拌2-3小时，蒸干得到化合物56。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝1.9hz,1h),7.85–7.79(m,1h),7.41(dt,j＝7.6,1.7hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.02(t,j＝7.9hz,1h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),6.65(d,j＝7.6hz,1h),5.08(s,2h),2.68(t,j＝6.0hz,2h),2.62(t,j＝6.3hz,2h),1.78–1.64(m,4h).
ms(esi-):[m-h]-:281.13
实施例574-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酸钠合成参见实施例56。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.35(d,j＝7.8hz,2h),7.01(t,j＝7.8hz,1h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),6.65(d,j＝7.6hz,1h),5.07(s,2h),2.68(t,j＝6.0hz,2h),2.62(t,j＝6.3hz,2h),1.78–1.63(m,4h).
ms(esi-):[m-h]-:281.13
实施例583-(((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲酸钠
合成参见实施例56。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05(s,1h),7.85(d,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.33(t,j＝7.5hz,1h),7.18(d,j＝3.0hz,1h),7.10(d,j＝7.9hz,1h),6.88(t,j＝7.8hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.34(d,j＝3.0hz,1h),5.21(s,2h),4.01(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:280.11
实施例593-(((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸钠
合成参见实施例56。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.84(d,j＝7.5hz,1h),7.39(d,j＝7.5hz,1h),7.31(t,j＝7.5hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,1h),5.12(s,2h),2.89(q,j＝7.3hz,4h),2.04(p,j＝7.5hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:301.06
实施例603-((甲基(5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)苯甲酸合成参见实施例49。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.83(d,j＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),7.03(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.8hz,1h),6.77(d,j＝7.5hz,1h),4.01(s,2h),2.74(dd,j＝34.6,5.7hz,4h),2.48(s,3h),1.70(p,j＝3.0hz,4h).
ms(esi-):[m-h]-:294.16
实施例612-羟乙基-5-(((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酸酯
将实施例33化合物2.71克溶于dmf中，加入碳酸钾1.5克和溴乙醇1.25克,室温反应，tlc检测反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，加入硅胶，旋蒸过柱，得到所需的产物。
1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.33-7.34(d,j＝3.2hz,1h),7.18-7.19(d,j＝3.2hz,1h),7.14-7.16(d,j＝7.6hz,1h),6.89-6.93(t,j＝7.6hz,1h),6.79-6.82(m,2h),6.35-6.36(d,j＝3.2hz,1h),4.91(s,1h),5.28(s,2h),4.25-4.28(t,j＝4.8hz,2h),3.66-3.69(t,j＝4.8hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:314.1
实施例622-(二甲氨基)乙基-5-(((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酸参照实施例61的方法，合成所需的化合物。
1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.30-7.30(d,j＝3.5hz,1h),7.18-7.19(d,j＝3.0hz,1h),7.13-7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.88-6.91(t,j＝8.0hz,1h),6.79-6.81(m,2h),6.35-6.35(d,j＝3.5hz,1h)，5.27(s,2h),4.31-4.33(t,j＝5.5hz,2h),2.55-2.57(t,j＝5.5hz,2h),2.18(s,6h).
ms(esi-):[m-h]-:341.2
实施例632-(甲基磺酰基)丙基-5-(((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酸酯
参照实施例61的方法，合成所需的化合物。
1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.37-7.38(d,j＝4.0hz,1h),7.18-7.18(d,j＝3.0hz,1h),7.13-7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.88-6.91(t,j＝8.0hz,1h),6.82-6.83(d,j＝4.0hz,1h),6.80-6.81(d,j＝8.0hz,2h),6.34-6.35(d,j＝3.0hz,1h)，5.28(s,2h),4.33-4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.96(s,3h),3.24-3.27(t,j＝7.5hz,2h),3.01(s,3h),2.08-2.14(m,2h).
ms(esi-):[m-h]-:376.1
实施例645-((1,2-二甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝3.5hz,1h),7.04(d,j＝7.7hz,1h),6.85(t,j＝7.8hz,1h),6.76(t,j＝6.2hz,2h),6.17(s,1h),5.24(s,2h),3.86(s,3h),2.33(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:284.1
实施例65(5-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-羰基)甘氨酸
2.71克实施例33的化合物，溶于dcm/dmf＝10/1的混合溶剂中，加入5.7克hatu和2.48毫升dipea，反应半小时后，加入牛磺酸1.875克，na2co31.59克，再滴加几滴水，过夜反应，将沉淀过滤，dcm洗2遍，用meoh溶解沉淀，拌样过柱，得到化合物65。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68(t,j＝6.0hz,1h),7.18(d,j＝3.1hz,1h),7.17–7.11(m,2h),6.91(t,j＝7.8hz,1h),6.81(d,j＝7.7hz,1h),6.77(d,j＝3.5hz,1h),6.35(d,j＝3.0hz,1h),5.23(s,2h),3.95(s,3h),3.88(d,j＝6.0hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:327.11
实施例662-(5-(((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.41(t,j＝5.5hz,1h),7.18(d,j＝3.0hz,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),7.05(d,j＝3.4hz,1h),6.90(t,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝7.7hz,1h),6.74(d,j＝3.4hz,1h),6.34(d,j＝3.1hz,1h),5.20(s,2h),3.50(q,j＝6.5hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:377.09
实施例672-(5-((4-氯萘-1-基)氧)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(t,j＝5.5hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.78(ddd,j＝8.4,6.8,1.3hz,1h),7.73–7.64(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.13(d,j＝3.4hz,1h),6.88(d,j＝3.5hz,1h),5.38(s,2h),3.56(q,j＝6.6hz,2h),2.71(t,j＝7.0hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:408.04
实施例682-(5-((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(t,j＝5.5hz,1h),7.17(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝3.4hz,1h),6.98(d,j＝8.7hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.10(s,2h),3.49(q,j＝6.5hz,2h),2.86(dt,j＝14.8,7.5hz,4h),2.65(t,j＝6.9hz,2h),2.02(p,j＝7.5hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:398.05
实施例692-(5-((3-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.39(t,j＝5.6hz,1h),7.02(dd,j＝12.4,5.8hz,2h),6.78–6.66(m,1h),6.61(s,1h),6.55(d,j＝8.3hz,1h),5.06(s,2h),3.75(s,3h),3.50(q,j＝6.6hz,2h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),2.43(t,j＝7.7hz,2h),1.48(q,j＝7.5hz,2h),0.86(t,j＝7.4hz,3h).
ms(esi-):[m-h]-:396.12
实施例702-(5-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.41(t,j＝5.5hz,1h),7.26–7.18(m,2h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),7.04(d,j＝3.4hz,1h),6.71(d,j＝3.4hz,1h),5.11(s,2h),3.50(q,j＝6.6hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h),2.13(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:372.04
实施例712-(4-氟-3-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(t,j＝5.4hz,1h),8.04(dd,j＝7.1,2.3hz,1h),7.84(ddd,j＝8.0,5.0,2.2hz,1h),7.36(t,j＝9.2hz,1h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),6.86(d,j＝8.1hz,1h),6.69(d,j＝7.6hz,1h),5.13(s,2h),3.53(q,j＝6.6hz,2h),2.69(q,j＝6.2,5.1hz,4h),2.58(t,j＝6.2hz,2h),1.70(dq,j＝12.2,6.6,5.7hz,4h).
ms(esi-):[m-h]-:406.12
实施例722-(5-((4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(t,j＝5.5hz,1h),7.38(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝3.4hz,1h),6.93(d,j＝8.8hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.09(s,2h),3.49(q,j＝6.5hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h),2.61(t,j＝6.2hz,2h),2.56(t,j＝6.2hz,2h),1.78–1.58(m,4h).
ms(esi-):[m-h]-:456.02
实施例732-(5-((4-甲基萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(t,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝8.3hz,1h),7.94(d,j＝8.3hz,1h),7.62–7.55(m,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),7.10–7.00(m,2h),6.79(d,j＝3.4hz,1h),5.26(s,2h),3.52(q,j＝6.6hz,2h),2.69(t,j＝7.1hz,2h),2.56(s,3h).
ms(esi-):[m-h]-:388.09
实施例742-(5-((4-烯丙基-3-甲氧基苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(t,j＝5.6hz,1h),7.09(d,j＝3.4hz,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.76(d,j＝3.4hz,1h),6.69(d,j＝2.4hz,1h),6.63(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),6.03–5.85(m,1h),5.12(s,2h),5.08–4.98(m,2h),3.81(s,3h),3.56(q,j＝6.6hz,2h),3.28(d,j＝6.5hz,2h),2.73(t,j＝7.1hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:394.10
实施例752-(3-((7-氯-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.56(t,j＝5.4hz,1h),7.88(d,j＝1.9hz,1h),7.73(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),7.58(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.14(d,j＝8.6hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),5.17(s,2h),3.59–3.49(m,2h),2.90(dt,j＝15.0,7.5hz,4h),2.70(dd,j＝7.8,6.5hz,2h),2.05(p,j＝7.6hz,2h).
ms(esi-):[m-h]-:408.08
实施例762-(3-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.56(t,j＝5.4hz,1h),7.89(s,1h),7.73(d,j＝7.7hz,1h),7.60(d,j＝7.6hz,1h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),7.02(t,j＝7.9hz,1h),6.80(d,j＝8.1hz,1h),6.66(d,j＝7.6hz,1h),5.13(s,2h),3.57–3.50(m,2h),2.69(t,j＝6.9hz,4h),2.64(t,j＝6.3hz,2h),1.78–1.64(m,4h).
ms(esi-):[m-h]-:388.13
实施例772-(5-((萘-1-氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(t,j＝5.5hz,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),7.92–7.83(m,1h),7.56–7.41(m,4h),7.18(d,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝3.4hz,1h),6.81(d,j＝3.4hz,1h),5.30(s,2h),3.55–3.48(m,2h),2.67(t,j＝7.1hz,2h).
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实施例782-(5-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.39(t,j＝5.5hz,1h),7.09–6.99(m,2h),6.88(d,j＝8.1hz,1h),6.71–6.65(m,2h),5.06(s,2h),3.49(q,j＝6.6hz,2h),2.66(dt,j＝17.2,6.6hz,4h),2.54(t,j＝6.2hz,2h),1.68(qd,j＝9.3,7.1,3.6hz,4h).
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实施例792-(3-((1-甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(t,j＝5.4hz,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.81–7.73(m,1h),7.69(d,j＝7.5hz,1h),7.52(t,j＝7.7hz,1h),7.19(d,j＝3.0hz,1h),7.12(d,j＝7.8hz,1h),6.89(t,j＝7.8hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.35(d,j＝3.0hz,1h),5.27(s,2h),4.02(s,3h),3.60–3.50(m,2h),2.71(t,j＝7.1hz,2h).
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实施例802-(4-甲氧基-3-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(t,j＝5.4hz,1h),7.91(d,j＝2.4hz,1h),7.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),7.03(t,j＝7.9hz,1h),6.77(d,j＝8.1hz,1h),6.66(d,j＝7.6hz,1h),5.04(s,2h),3.89(s,3h),3.51(q,j＝6.6hz,2h),2.68(t,j＝7.0hz,4h),2.62(t,j＝6.4hz,2h),1.71(qt,j＝10.0,4.9hz,4h).
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实施例812-(5-((2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),7.10(d,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝3.4hz,1h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),6.85(d,j＝7.4hz,1h),6.70(d,j＝3.4hz,1h),5.09(s,2h),3.50(q,j＝6.6hz,2h),2.84(t,j＝7.4hz,2h),2.76(t,j＝7.4hz,2h),2.66(t,j＝7.1hz,2h),2.05–1.89(m,2h).
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实施例822-(3-((4-氯萘-1-基)氧基)甲基)苯甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(t,j＝5.3hz,1h),8.33(d,j＝8.3hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.01(s,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.76–7.69(m,2h),7.66(t,j＝7.6hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),5.38(s,2h),3.56(t,j＝6.5hz,2h),2.73(s,2h).
ms(esi-):[m-h]-:418.06
实施例832-(5-((7-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.39(t,j＝5.6hz,1h),7.08–6.96(m,1h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),6.80(d,j＝8.2hz,1h),6.71–6.61(m,1h),5.04(s,2h),3.50(q,j＝6.7hz,2h),3.18(s,3h),2.76(t,j＝7.7hz,4h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),1.98(p,j＝7.3hz,2h).
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实施例842-(5-(((1,2-二甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.41(t,j＝5.5hz,1h),7.07–7.01(m,2h),6.85(t,j＝7.8hz,1h),6.77–6.71(m,2h),6.15(d,j＝1.1hz,1h),5.19(s,2h),3.86(s,3h),3.50(td,j＝7.0,5.4hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h),2.33(s,3h).ms(esi-):[m-h]-:391.10
实施例852-(5-(((1,2,3-三甲基-1h-吲哚-7-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)乙烷-1-磺酸
合成请参照实施例65
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以下通过活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实施例86本发明化合物抑制糖异生效果的体外活性
由于肝脏糖异生异常增强是糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因，有效抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，是治疗2型糖尿病的重要手段之一。因此，本申请公开的化合物对于小鼠原代肝细胞糖异生的抑制作用是其抗糖尿病的主要作用机理。因此，发明人采用小鼠原代肝细胞糖异生模型来评价本申请各化合物的抗糖尿病活性。
供试品：
本发明化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
小鼠过夜禁食后，采用500mg/kg的水合氯醛腹腔注射麻醉,经seglen两步灌流法通过门静脉先后用含有egta的缓冲液和胶原酶的缓冲液进行肝脏灌注。灌流结束后，取下完整的肝脏，经mem培液清洗后置于含相同培液的培养皿中，撕碎肝脏，使用100目筛网过滤，转移滤液至50ml离心管中，4℃低速离心并采用40％percoll溶液分离肝细胞，弃去上清，用含10％fbs、10nminsulin和10nmdex的mem培养液重悬细胞，取少量进行台盼蓝染色检测细胞活性并计数，按1.3×105个/well细胞接种于铺有明胶的48-well培养板中，置于37℃、5％co2培养箱中培养。小鼠原代肝细胞贴壁培养4h后，按实验设计换入含有不同浓度的化合物、0.1％dmso(溶剂对照)或500μmmetformin(阳性对照)、0.1％bsa的无糖dmem培养液，预处理1.5h后，换入含有或不含有糖异生底物(20mm乳酸钠，2mm丙酮酸钠)及不同浓度的化合物、0.1％dmso(溶剂对照)或500μmmetformin(阳性对照)的0.1％bsa的无糖dmem溶液。37℃孵育4h后，收集培液，使用葡萄糖试剂盒检测其葡萄糖浓度。同时，用pbs洗细胞3遍后加入0.5mnaoh裂解细胞，测定蛋白浓度用以校正葡萄糖含量。用含糖异生底物的数据减去不含糖异生底物的数据，得到代表糖异生水平的结果，并计算各化合物组糖异生水平与溶剂对照组的比值。
实验结果和结论：
我们选取化合物二甲双胍作为阳性对照化合物，该化合物可显著抑制小鼠原代肝细胞的糖异生，其500μm时糖异生水平比对照组降低约50％。因此，我们在化合物评价时设定：当化合物对小鼠原代肝细胞的糖异生水平与对照组相比降低30％或更多时，该化合物被认为具有明显的抗糖尿病活性。
下表中公开了本申请的各化合物的糖异生水平倍数，以及相应的给药浓度，数值越低，说明活性越好。
实验结果表明，本发明供试化合物对肝糖异生具有较好的抑制活性。本发明化合物在与相关的治疗领域具有较好的临床应用潜力。
实施例87本发明化合物的抑制hepg2细胞脂肪合成的体外活性
供试品：
本发明化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
培养于12孔板的hepg2细胞长至85％汇合时，换入无血清mem培养液(含0.1％bsa)饥饿过夜，按实验设计换入含不同浓度的目标化合物、500μmaicar或0.1％dmso的mem培养液，预孵育21h后，将培养液换成含有0.02μci/ml14c-acetatesodium的mem，并加入与预孵育相同浓度的目标化合物、aicar及溶剂对照dmso，在37℃、5％co2培养箱中孵育3h。实验结束时用冰pbs洗细胞3遍，每孔加入300μl0.5mkoh，室温震荡裂解1h，取250μl细胞裂解液，加入320μl20％koh(溶解于甲醇)，混匀后于90℃进行3h皂化反应。待样品冷却后，加入400μl石油醚萃取未皂化的脂质，即固醇类脂，室温2500rpm离心5min，收集上层溶液于玻璃试管，重复萃取一次，真空抽干后加入1ml闪烁液于上层收集液，震荡混匀后液闪仪读数。原皂化样品中加入200μl蒸馏水稀释，并加入320μl5nh2so4对皂化产物进行酸化反应。而后加入400μl石油醚萃取脂肪酸，室温2500rpm离心5min，收集上层溶液于另一套玻璃试管中，重复萃取一次，真空抽干后加入1ml闪烁液，震荡混匀后液闪仪读数。剩余的细胞裂解液采用bradford法测定蛋白含量，用蛋白量校正cpm值，计算原代肝细胞的脂肪生成率，并分别计算各化合物组固醇类脂合成水平及脂肪酸合成水平与溶剂对照组的比值。
实验结果和结论：
我们选取化合物aicar作为阳性对照化合物，该化合物可显著抑制hepg2细胞的固醇类脂合成及脂肪酸合成。实验结果表明本申请的化合物对hepg2细胞的固醇类脂合成具有明显的抑制作用，对脂肪酸合成也有一定的降低作用，具有调控脂代谢，改善脂肪肝的潜力。
下表中公开了本申请的各化合物对hepg2细胞的固醇类脂合成及脂肪酸合成的倍数，以及相应的给药浓度。
表2.本发明化合物对hepg2细胞固醇类脂及脂肪酸合成的影响
a阳性对照aicar500μm时固醇类脂合成为0.650；
b阳性对照aicar500μm时脂肪酸合成为0.815。
实施例88化合物对cd1小鼠及自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的丙酮酸耐量作用研究
8周龄cd1小鼠购于上海市莱克实验动物有限公司，根据小鼠空腹血糖和体重将小鼠分组，每组6只，分别为化合物50mg/kg组和溶剂对照组。化合物各组小鼠分别口服给予各化合物50mg/kg，溶剂对照组小鼠则口服给予0.5％cmc。给药1小时后所有小鼠腹腔注射丙酮酸钠2.0g/kg，测定0、15、30、60和120min时血糖值。遗传型自发性ob/ob小鼠引种于美国jackson公司，饲养于spf级动物房中。3-4周龄ob/ob小鼠经基因鉴定后开始高脂饲料喂养，8周龄后，根据小鼠空腹血糖和体重将发病的小鼠分组，每组8只，分别为化合物100mg/kg组和溶剂对照组。化合物各组ob/ob小鼠分别口服给予各化合物100mg/kg，溶剂对照组小鼠则口服给予0.5％cmc。给药1小时后所有ob/ob小鼠腹腔注射丙酮酸钠1.5g/kg，测定0、15、30、60和120min时血糖值。结果显示为化合物组小鼠血糖与溶剂对照组血糖相比的下降率，下降值越大，说明其活性越好：
表.化合物单次给药对cd1及ob/ob小鼠丙酮酸耐量的影响(下降率，n＝6/8)。
*p<0.05,**p<0.01与溶剂对照组小鼠相比。
实施例89本发明化合物对自发性2型糖尿病ob/ob小鼠的抗糖尿病作用研究
遗传型自发性ob/ob小鼠引种于美国jackson公司，饲养于spf级动物房中。3-4周龄ob/ob小鼠经基因鉴定后开始高脂饲料喂养，7周龄时，测定随机血糖和空腹血糖，根据小鼠空腹、随机血糖和体重将发病的小鼠分为3组，每组8只，分别为实施例33化合物-15mg/kg组、化合物-50mg/kg组和模型对照组。实施例组小鼠口服给予15mg/kg或50mg/kg实施例33化合物，模型对照组小鼠则口服给予0.5％cmc，各组小鼠每天给药2次，连续26天，给药期间定期测定各组小鼠随机、空腹血糖、并于给药第22天时进行葡萄糖耐量试验，观察ob/ob小鼠胰岛素抵抗状态的改善，实验结束时取血，测定血脂水平，并分离肝脏测定肝脏中甘油三酯水平。结果如下：
1、实施例33化合物对ob/ob小鼠血糖的影响
结果显示，实施例33化合物50mg/kg单次给药后4h即可产生明显的降血糖作用，给药组小鼠血糖显著低于模型对照组(p<0.01)，其血糖下降率为15.7％，给药10h后其血糖下降率为29.2％(表3)。实施例33化合物长期连续给药后可显著降低ob/ob小鼠的随机和空腹血糖(表4、5)。实施例33化合物-15mg/kg组小鼠自给药第12天起，其随机血糖显著低于模型对照组(p<0.05)，并一直维持到实验结束；实施例33化合物-50mg/kg组小鼠自给药第4天起，其随机血糖显著低于模型对照组(p<0.05)，平均降血糖率为39.1％。实施例33化合物-15mg/kg组小鼠自给药第8天起，其空腹血糖显著低于模型对照组(p<0.05)，平均降血糖率为19.8％；实施例33化合物-50mg/kg组小鼠自给药第4天起，其空腹血糖显著低于模型对照组(p<0.05)，平均降血糖率为34.4％。因此，实施例33化合物对2型糖尿病ob/ob小鼠具有显著的降血糖作用，且呈剂量依赖关系。
表3.实施例33化合物单次给药对ob/ob小鼠的降血糖作用(血糖，mm，mean±se，n＝8)。
*p<0.05,**p<0.01与模型对照组相比。
表4.实施例33化合物长期给药后对ob/ob小鼠随机血糖的影响(血糖，mm，mean±se，n＝8)
*p<0.05,**p<0.01与模型对照组相比。
表5.实施例33化合物长期给药后对ob/ob小鼠空腹血糖的影响(血糖，mm，mean±se，n＝8)
*p<0.05,**p<0.01与模型对照组相比
2、实施例33化合物对ob/ob小鼠葡萄糖耐量的影响
给药后第22天进行口服糖耐量实验，各组小鼠口服葡萄糖1.5g/kg，于给糖前及给糖后10、15、30和60min测定血糖和血清胰岛素水平。结果显示，实施例16化合物15mg/kg和50mg/kg组小鼠在给糖前和给糖后10、15、30和60min的血糖值均明显低于模型对照组，可剂量依赖地改善ob/ob小鼠的葡萄糖耐量(表6)；实施例33化合物15mg/kg和50mg/kg组小鼠在给糖后10、15、30和60min的血清胰岛素水平均明显高于模型对照组，可剂量依赖地促进ob/ob小鼠的葡萄糖刺激的胰岛素释放(表7)。因此，提示实施例33化合物具有明显的改善ob/ob小鼠的糖耐量及胰岛对葡萄糖的反应性。
表6.实施例33化合物对ob/ob小鼠口服糖耐量的影响(mmol/l，mean±se，n＝8)
*p<0.05,**p<0.01与模型对照组相比
表7.实施例33化合物对ob/ob小鼠葡萄糖刺激的胰岛素释放的影响(mmol/l，mean±se，n＝8)
*p<0.05,**p<0.01与模型对照组相比
3、实施例33化合物对ob/ob小鼠糖化血红蛋白的影响
ob/ob小鼠经实施例33化合物15mg/kg和50mg/kg连续给药26天后，其糖化血红蛋白水平出现明显的下降(表8)，由此提示，实施例16化合物长期用药后可明显改善2型糖尿病ob/ob小鼠的糖代谢。
表8.实施例33化合物对ob/ob小鼠糖化血红蛋白的影响(hba1c％，mean±se，n＝8)
**p<0.01与模型对照组相比
4、实施例33化合物长期用药后对ob/ob小鼠血清甘油三酯水平的影响
ob/ob小鼠经实施例33化合物15mg/kg和50mg/kg连续给药26天后，其血清中甘油三酯水平出现明显的下降(表9)。由此提示，实施例33化合物长期用药后对于2型糖尿病ob/ob小鼠的血脂紊乱具有一定的改善作用。
表9.实施例33化合物对ob/ob小鼠血清甘油三酯的影响(mmol/l，mean±se，n＝8)
*p<0.05,与模型对照组相比
5、实施例33化合物长期用药后对ob/ob小鼠肝脏甘油三酯水平的影响
ob/ob小鼠经实施例33化合物15mg/kg和50mg/kg连续给药26天后，其肝脏中甘油三酯水平出现显著的下降，均明显低于模型对照组(表10)。由此提示，实施例33化合物长期用药后对于2型糖尿病ob/ob小鼠的肝脂质病变具有明显的改善作用。
表10.实施例33化合物对ob/ob小鼠肝脏甘油三酯的影响(μmol/g，mean±se)
**p<0.01与模型对照组相比
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。