本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及c-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用。
背景技术：
瑞德西韦(remdesivir)是美国吉利德公司(gilead)针对埃博拉病毒开发的一款药物，已完成ⅰ期和ⅱ期临床试验，在动物体内及人体中是相对安全，目前尚未在任何国家或地区上市。瑞德西韦是一种新的核苷类似物，是一种rna聚合酶抑制剂，它最初被研发用于对抗埃博拉病毒，而在2019-ncov的治疗中，瑞德西韦被认为是目前最具潜力的药物，目前在日本和美国在启动临床试验后以快速通道批准上市，其化学名为(s)-2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯，其结构如下所示：
目前瑞德西韦合成路线报道较少，其关键步骤是d-核糖酸内脂片段与杂环片段的连接。文献j.med.chem.2017,60,1648-1661以及cn107074902报道了其相关合成。其合成路线如下所示：
但该路线涉及到两个难点，第一、杂环片段化合物2制备比较困难，并且化合物1和化合物2两部分对接时形成化合物3时，收率低，导致整体的合成效率非常低。文献报道，当化合物2中的x为溴时，收率为仅为25％。第二、该工艺有两步反应涉及到超低温反应，需要在-78℃下反应，这个条件非常苛刻，工业化生产难度比较大。
鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供c-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用。本发明实施例提供一种新的c-核苷类似物的制备方法，该方法的原料易得，且反应条件不用采用超低温，可以在常规温度下进行，反应条件易于实现，可以大规模工业生产。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种c-核苷类似物的制备方法，包括在碱的作用下将化合物i与化合物ii进行反应形成化合物iii，其中，化合物i可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：
化合物ii的结构式如下所示：
形成的所述化合物iii为以下结构式所示化合物中的一种：
其中，r1选自-ch2-芳香基或-si-烃基，r2和r3分别各自独立地选自h和叔丁氧羰基中的任意一种，ra和rb均为r1，rc为烷基或取代苯基，r5为h或者三甲基硅基。
需要说明的是，本发明实施例提供的r1、ra和rb均是-ch2-以及-si-与氧连接。
在可选的实施方式中，r1中-ch2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；
优选地，r1中-ch2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，r1中-si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；
优选地，r1中-si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；
最优选地，r1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，rc中的烷基为c1-c8烷基；优选为
优选地，rc中的取代苯基为
需要说明的是，本发明实施例中的化学式所示的基团中的黑色粗线条表示的是其连接部位，例如
在可选的实施方式中，化合物iii的选自下式所示化合物中的任意一种：
优选地，r4中的烷基选自c1-c5烷基，更优选为甲基或乙基；
优选地，r4中的烷氧基选自c1-c5烷氧基，更优选为甲氧基；
优选地，r4中的卤素选自氟或氯。
在可选的实施方式中，所述碱为有机强碱；
优选地，所述有机强碱为含有碱金属的有机强碱；
优选地，所述碱金属包括锂；
优选地，所述含有碱金属的有机强碱包括正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，二异丙基胺锂和吡咯烷锂中的任意一种。
在可选的实施方式中，反应的条件为：温度为-20℃至25℃，时间为1-5小时，化合物i：化合物ii：碱的摩尔比为1-1.5：1：1-3；
优选地，反应的条件为：温度为0℃-25℃，时间为2小时，化合物i：化合物ii：碱的摩尔比为1.1：1:1.1-2.2；
优选地，形成所述化合物iii的步骤包括：将所述化合物ii与碱混合后再与所述化合物i混合反应；
优选地，形成所述化合物iii的步骤包括：添加硅烷类物质；
优选地，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物ii与所述碱混合后再与所述硅烷类物质混合，而后再与所述化合物i混合并反应；
优选地，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物ii与所述碱混合后再与所述化合物i混合，接着再与所述硅烷类物质混合并反应；
优选地，所述硅烷类物质为烷基取代的硅烷类物质；更优选为三甲基氯硅烷；
优选地，所述硅烷类物质的添加量为所述化合物ii添加量的2-3倍当量，优选为2倍当量。
第二方面，本发明实施例提供一种用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物，其通过前述实施方式任一项所述的c-核苷类似物的制备方法制备得到的化合物iii制备得到，所述含腈c-核苷类化合物为以下结构式所示化合物中的一种：
优选地，r1中-ch2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；
优选地，r1中-ch2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，r1中-si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；
优选地，r1中-si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；
最优选地，r1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，rc中的烷基为c1-c8烷基；优选为
优选地，rc中的取代苯基为
在可选的实施方式中，包括：利用上述的c-核苷类似物的制备方法制备得到的化合物iii进行合成反应形成所述含腈c-核苷类化合物。
在可选的实施方式中，合成反应的步骤包括：在路易斯酸催化下，将化合物iii与氰硅烷类物质反应形成所述含腈c-核苷类化合物；
优选地，所述氰硅烷类物质为烷基取代的氰硅烷类物质，优选为三甲基氰硅烷；
优选地，所述化合物iii：所述氰硅烷类物质：上述路易斯酸的摩尔比为1：2-5：0.1-2，优选为1：4:1；
优选地，所述路易斯酸包括三氟化硼乙醚，三氟甲磺酸铝，三氟甲磺酸锌，四氯化钛，无水四氯化锡，三溴化铟和无水三氯化铁中的任意一种。
在可选的实施方式中，合成反应的条件为：温度为-20至25℃，时间为1-10小时；
优选地，合成反应的条件为：温度为0℃，时间为3小时。
第三方面，本发明实施例提供一种前述实施方式所述的含腈c-核苷类化合物以及c-核苷类似物在合成瑞德西韦中的应用。
本发明实施例具有以下有益效果：本发明实施例通过利用化合物ii中r2和r3采用不同的取代基，酸碱性不同，继而使得化合物ii不用进行卤代，可以直接与碱作用，进行拔氢，而后直接进攻化合物i的酯羰基，使反应不需要在超低温的苛刻条件下进行，而在易于实现的常规温度下进行，提高反应收率的同时，改善了反应条件，使反应更加温和，易于操作。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
现有技术中合成瑞德西韦的过程中需要使用超低温(-78℃)，而该温度在工业上较难实现，且即使实现，对设备要求高，显著增加了瑞德西韦的生产成本，同时，合成瑞德西韦的原料
具体地，本发明实施例提供一种c-核苷类似物的制备方法，包括以下步骤：
在碱的作用下将化合物i与化合物ii进行反应形成化合物iii，其中，化合物i可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：
化合物ii的结构式如下所示：
形成的所述化合物iii为以下结构式所示化合物中的一种：
其中，r1选自-ch2-芳香基或-si-烃基，r2和r3分别各自独立地选自h和叔丁氧羰基中的任意一种，ra和rb均为r1，rc为烷基或取代苯基r5为h或者三甲基硅基。
需要说明的是，当化合物i中的氧对应连接的基团为ra和rb时，对应形成的化合物iii中的氧对应连接的基团为ra和rb，当化合物i中的氧对应连接的基团为rc时，对应形成的化合物iii中的氧对应连接的基团为rc。
进一步地，上式中r1中-ch2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；r1中-ch2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；r1中-si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；r1中-si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；最优选地，r1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种。
进一步地，rc中的烷基为c1-c8烷基；优选为
优选地，rc中的取代苯基为
此时，化合物iii可以选自下式所示化合物中的任意一种：
本发明实施例通过控制化合物ii中r2和r3的取代基是否为氢，继而控制其酸碱性，继而使得化合物ii不需要进行卤代，可直接与碱作用，进行拔氢，而后再与化合物i的酯羰基作用，反应形成化合物iii，通过不用形成卤代的化合物ii，继而使得化合物ii形成化合物iii的反应温度不用采用超低温，可以在常规温度，例如-20至25℃，优选为0-25℃条件下进行，降低了生产难度，同时，不用卤代的化合物ii，还可以提升反应的收率，增加企业效益。
而本发明实施例中采用的碱为有机强碱，所述有机强碱为含有碱金属的有机强碱；所述碱金属包括锂；优选地，所述含有碱金属的有机强碱包括正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，二异丙基胺锂和吡咯烷锂中的任意一种。采用上述有机强碱能够有利于拔出化合物ii上的氢，促进化合物iii的形成，有利于降低反应温度并提升反应收率。
需要说明的是，本发明实施例仅列举了含锂的有机强碱，其他含有碱金属的有机碱，只要可以使得上述反应进行，也在本发明的保护范围内。
具体地，反应过程是：将所述化合物ii与碱混合后再与所述化合物i混合反应；现将化合物ii与碱混合，能够使得碱先拔除化合物ii的氢，继而形成高活性的中间体，而后加入化合物i后，能够更快速地反应，且避免形成杂质，提升反应的收率，并能够进一步提升反应温度，避免超低温。而化合物ii与碱混合时温度不宜过高，避免拔氢时产生杂质，最好为0℃，当然低于0℃或者略微高于0℃也是可以的。
形成所述化合物iii的步骤包括：添加硅烷类物质；
若化合物ii中r2和r3均为氢时，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物ii与所述碱混合后再与所述硅烷类物质混合，而后再与所述化合物i混合并反应；在化合物ii与碱反应后添加硅烷类物质，能够让硅烷类物质与化合物ii上的氮反应，形成硅基保护基团，避免n参与后续反应，保证化合物iii的收率和纯度。该添加的硅基保护基团在后续后处理过程中容易脱落，继而使得化合物iii上的r2和r3仍为氢。
若化合物ii中r2和r3不同时为氢时，可以添加硅烷类物质，也可以不添加硅烷类物质，若要添加硅烷类物质，则添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物ii与所述碱混合后再与所述化合物i混合，接着再与所述硅烷类物质混合并反应；此时，添加的硅烷类物质并与化合物ii上的n反应，而是与化合物iii中的oh反应形成otms，便于后续形成化合物iv。
硅烷类物质为烷基取代的硅烷类物质；更优选为三甲基氯硅烷；采用该硅烷类物质，可以保证反应的顺利进行。
需要说明的是，虽然本发明实施例仅列举了三甲基氯硅烷，形成otms，但是只要能够使得化合物iii与氰硅烷类物质反应形成cn，那么该硅烷类物质也在本发明的保护范围内。
反应的条件为：温度为-20℃至25℃，时间为1-5小时，化合物i：化合物ii：碱的摩尔比为1-1.5：1：1-3；优选地，反应的条件为：温度为0℃-25℃，时间为2小时，化合物i：化合物ii：碱的摩尔比为1.1：1:1.1-2.2；硅烷类物质的添加量为所述化合物ii添加量的2-3倍当量，优选为2倍当量。采用上述条件能够使得上述反应顺利进行，保证化合物iii的形成。
通过上述反应条件可知，本发明实施例通过采用特定的原料，能够显著提升反应温度，不用在超低温(-78℃)的条件下进行，使得反应的反应条件易于实现，节约了生产成本，降低了生产难度，且能够提升收率。
本发明实施例还包括反应结束后对反应体系进行后处理，得到纯净的化合物iii，后处理的方法可采用现有的后处理方法，例如，萃取、洗涤、浓缩以及柱层析等，此处不再进行详述。
本发明实施例进行上述反应在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的溶剂，包括但不限于四氢呋喃以及2-甲基四氢呋喃。
进一步地，本发明实施例还提供一种含腈c-核苷类化合物，其为以下结构式所示化合物中的一种：
该新的化合物以及c-核苷类似物均可以用于合成瑞德西韦。
本发明实施例还提供一种上述化合物的制备方法，包括利用上述化合物iii进行合成反应形成该化合物。具体地，在路易斯酸催化下，将化合物iii与氰硅烷类物质反应形成所述含腈c-核苷类化合物。
该反应也不需要超低温，而仅在相对常规的温度，例如-20至25℃的条件下便可进行，能够进一步降低反应合成的难度。具体地，该合成反应的条件为：温度为-20至25℃，时间为1-10小时；优选地，合成反应的条件为：温度为0℃，时间为3小时。
进一步地，上述氰硅烷类物质为烷基取代的氰硅烷类物质，优选为三甲基氰硅烷；优选地，所述化合物iii：所述氰硅烷类物质：上述路易斯酸的摩尔比为1：2-5：0.1-2，优选为1：4:1；优选地，所述路易斯酸包括三氟化硼乙醚，三氟甲磺酸铝，三氟甲磺酸锌，四氯化钛，无水四氯化锡，三溴化铟和无水三氯化铁中的任意一种。采用上述物质和条件能够进一步保证化合物的形成。其中，采用其他路易斯酸，可以进行上述反应，该路易斯酸也在本发明的保护范围内。
该反应可以在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是任何适当的溶剂、包括但不限于甲苯、二氧六环、乙腈、thf以及二氯甲烷等。
实施例1
本实施例提供一种化合物iii-1的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii(1.3g,1eq)溶于无水thf(6.5ml)，氩气保护下，冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，15ml，3eq)，加完后，搅拌30分钟。加入三甲基氯硅烷(2.17g，2eq)，继续搅拌30分钟。接着缓慢滴加化合物i-1(2.86g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后在该温度下继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用1n稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇0％～10％)，得化合物iii-1(2.87g,52％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ8.06(s,br,2h),7.97(s,1h),7.22-7.33(m,11h),7.10-7.14(m,3h),6.97-6.98(m,2h),6.92(d,j＝5hz,1h),5.36(d,j＝6hz,1h),5.06(d,j＝6hz,1h),4.54(dd,j＝11hz,3hz,2h),4.43-4.47(m,4h),3.98-4.00(m,1h),3.90(t,j＝5hz,1h),3.66(m,1h),3.45(dd,j＝10hz,6.5hz,1h)；ms(+c,esi):m＝552,found553(m+1)。
实施例2
本实施例提供一种化合物iii-2的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii(1.3g,1eq)溶于无水thf(6.5ml)，氩气保护下，冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，15ml，3eq)，加完后，搅拌30分钟。加入三甲基氯硅烷(2.17g，2eq)，继续搅拌30分钟。接着缓慢滴加化合物i-2(3.32g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后缓慢升温至25℃，并在25℃下继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇0％～10％)，得化合物iii-2(1.93g,38％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ7.84(s,1h),7.69(s,br,2h),6.83(d,j＝4.5hz,1h),6.63(d,j＝4.5hz,1h),4.92(d,6.5hz,1h),4.67(dd,j＝3.0hz,6.5hz，1h),4.24(dd，j＝5hz,8.5hz，1h),3.75-3.82(m,2h),1.55(s,3h)，1.29(s,3h)，0.82(s,9h)，0.02(s,6h)，0.00(s,9h)；ms(+c,esi):m＝508,found509(m+1)。
实施例3
本实施例提供一种化合物iii-2的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii(1.34g,1eq)溶于无水thf(6.5ml)，氩气保护下，冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，20ml，4eq)，加完后，搅拌1小时。加入三甲基氯硅烷(3.26g，3eq)，继续搅拌30分钟。接着缓慢滴加化合物i-2(4.53g,1.5eq)四氢呋喃溶液(15ml)。加完后缓慢升温至25℃，并在25℃下继续搅拌5小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇0％～10％)，得化合物iii-2(2.24g,44％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ7.84(s,1h),7.69(s,br,2h),6.83(d,j＝4.5hz,1h),6.63(d,j＝4.5hz,1h),4.92(d,6.5hz,1h),4.67(dd,j＝3.0hz,6.5hz，1h),4.24(dd，j＝5hz,8.5hz，1h),3.75-3.82(m,2h),1.55(s,3h)，1.29(s,3h)，0.82(s,9h)，0.02(s,6h)，0.00(s,9h)；ms(+c,esi):m＝508,found509(m+1)。
实施例4
本实施例提供一种化合物iii-2的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii(1.34g,1eq)溶于无水thf(6.5ml)，氩气保护下，冷却至-20℃，在该温度下缓慢滴加n-buli(2m，10ml，2eq)，加完后，搅拌30分钟。加入三甲基氯硅烷(2.17g，2eq)，缓慢升温至0℃，继续搅拌30分钟。接着重新冷却至-20℃，缓慢滴加n-buli(2m，5ml，1eq)，加完后，搅拌30分钟，缓慢滴加化合物i-2(3.32g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后缓慢升温至0℃，并在0℃下继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇0％～10％)，得化合物iii-2(1.22g,24％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ7.84(s,1h),7.69(s,br,2h),6.83(d,j＝4.5hz,1h),6.63(d,j＝4.5hz,1h),4.92(d,6.5hz,1h),4.67(dd,j＝3.0hz,6.5hz，1h),4.24(dd，j＝5hz,8.5hz，1h),3.75-3.82(m,2h),1.55(s,3h)，1.29(s,3h)，0.82(s,9h)，0.02(s,6h)，0.00(s,9h)；ms(+c,esi):m＝508,found509(m+1)。
实施例5
本实施例提供一种化合物iii-3的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii-1(2.34g,1eq)溶于无水thf(15ml)，氩气保护下，用冰盐浴冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，11ml,2.2eq)，加完后缓慢升至0℃，并在0℃下搅拌30分钟。接着滴加化合物i-2(3.32g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后在该温度下继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％)，得化合物iii-3(3.06g,57％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.32(s,1h),8.11(s,1h),7.04(s,1h),6.75(d,j＝3hz,1h),6.65(s,1h),5.00(d,j＝6.0hz,1h),4.74(d,j＝5.5hz,1h),4.01(dd,j＝5.5hz,9hz,1h),3.71(t,j＝4.5hz,3h)，3.63(q,j＝5.0hz,1h)，1.42(s,9h)，1.07(s,3h)，1.01(s,3h)，0.81(s,9h),0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝536,found537(m+1)。
实施例6
本实施例提供一种化合物iii-3’的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii-1(2.34g,1eq)溶于无水thf(10ml)，氩气保护下，用冰盐浴冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，11ml,2.2eq)，加完后缓慢升至0℃，并在0℃下搅拌30分钟。接着滴加化合物i-2(3.32g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后在该温度下继续搅拌1小时。接着加入三甲基氯硅烷(2.17g，2eq)，继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％)，得化合物iii-3’(2.80g,46％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.48(s,1h),8.29(s,1h),7.24(d,j＝5hz,1h),6.87(d,j＝5hz,1h),4.94-1(d,j＝6.5hz,1h),4.71(q,j＝3hz,1h),4.31(d,j＝3hz,1h),3.81-3.83(m,2h)，1.60(s,3h)，1.56(s,9h)，1.34(s,3h)，0.83(s,9h),0.04(s,3h)，0.02(s,3h)，0.00(s,9h)；ms(+c,esi):m＝608,found609(m+1)。
实施例7
本实施例提供一种化合物iii-4的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物ii-2(3.34g,1eq)溶于无水thf(15ml)，氩气保护下，用冰盐浴冷却至0℃，在该温度下缓慢滴加lda(2m，5.5ml,1.1eq)，加完后缓慢升至0℃，并在0℃下搅拌30分钟。接着滴加化合物i-2(3.32g,1.1eq)四氢呋喃溶液(10ml)。加完后在该温度下继续搅拌1小时。接着加入三甲基氯硅烷(2.17g，2eq)，继续搅拌1小时。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷5％～20％)，得化合物iii-4(2.41g,34％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ8.72(s,1h),7.17(d,j＝5hz,1h),6.93(d,j＝4.5hz,1h),4.91d,j＝6.5hz,1h),4.77(dd,j＝2.5hz,6.5hz,1h),4.42(d,j＝3.0hz,1h),3.88(t,j＝2.5hz,1h),3.39(s,1h),1.66(s,3h)，1.46(s,18h)，1.41(s,3h)，0.94(s,9h),0.10(s,3h)，0.08(s,3h)，0.00(s,9h)；ms(+c,esi):m＝708,found709(m+1)。
实施例8
本实施例提供一种化合物iv-1的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物iii-3(2.68g,1eq)溶于无水二氯甲烷(13ml)，氩气保护下冷至-10℃，加入三甲基氰硅烷(1.98g，4eq)，接着滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.22g，2eq)，(三氟甲磺酸三甲基硅酯是与化合物iii上的oh形成otms，而后otms再与三甲基氰硅烷形成cn)搅拌10分钟。加入三溴化铟(1.77g，1eq)，加完后缓慢升至0℃，并继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化((洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％),得化合物iv-1(2.04g,75％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.45(s,1h),8.20(d,1h),7.14(d,j＝4.5hz,1h),6.78(d,j＝4.5hz,1h),5.35(d,j＝5.50hz,1h),4.86(d,j＝5.5hz,1h),4.44(t,j＝5.0hz,1h),3.76-3.79(m,2h),1.38(s,9h),1.02(s,3h)，0.79(s,9h)，0.61(s,3h)，0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝545,found546(m+1)。
实施例9
本实施例提供一种化合物iv-1的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物iii-3’(3.04g,1eq)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氩气保护下冷至-10℃，加入三甲基氰硅烷(1.98g，4eq)，搅拌10分钟。加入三溴化铟(1.77g，1eq)，加完后缓慢升至0℃，并继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％)，得化合物iv-1(2.23g,82％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.45(s,1h),8.20(d,1h),7.14(d,j＝4.5hz,1h),6.78(d,j＝4.5hz,1h),5.35(d,j＝5.50hz,1h),4.86(d,j＝5.5hz,1h),4.44(t,j＝5.0hz,1h),3.76-3.79(m,2h),1.38(s,9h),1.02(s,3h)，0.79(s,9h)，0.61(s,3h)，0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝545,found546(m+1)。
实施例10
本实施例提供一种化合物iv-1的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物iii-3’(3.04g,1eq)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氩气保护下冷至-10℃，加入三甲基氰硅烷(1.98g，4eq)，搅拌10分钟。加入三溴化铟(0.18g，0.1eq)，加完后缓慢升至0℃，并继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％)，得化合物iv-1(1.23g,45％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.45(s,1h),8.20(d,1h),7.14(d,j＝4.5hz,1h),6.78(d,j＝4.5hz,1h),5.35(d,j＝5.50hz,1h),4.86(d,j＝5.5hz,1h),4.44(t,j＝5.0hz,1h),3.76-3.79(m,2h),1.38(s,9h),1.02(s,3h)，0.79(s,9h)，0.61(s,3h)，0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝545,found546(m+1)。
实施例11
本实施例提供一种化合物iv-1的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物iii-3’(3.04g,1eq)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氩气保护下冷至-10℃，加入三甲基氰硅烷(1.98g，4eq)，搅拌10分钟。加入三氟甲磺酸铝(1.19g，0.5eq)，加完后缓慢升至0℃，并继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷20％～40％)，得化合物iv-1(1.85g,68％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.45(s,1h),8.20(d,1h),7.14(d,j＝4.5hz,1h),6.78(d,j＝4.5hz,1h),5.35(d,j＝5.50hz,1h),4.86(d,j＝5.5hz,1h),4.44(t,j＝5.0hz,1h),3.76-3.79(m,2h),1.38(s,9h),1.02(s,3h)，0.79(s,9h)，0.61(s,3h)，0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝545,found546(m+1)。
实施例12
本实施例提供一种化合物iv-2的制备方法，具体合成路径如下：
具体地，将化合物iii-3(3.54g,1eq)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氩气保护下冷至-10℃，加入三甲基氰硅烷(1.98g，4eq)，搅拌10分钟。加入三溴化铟(1.77g，1eq)，加完后缓慢升至0℃，并继续搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤各1次。有机相干燥后浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为乙酸乙酯/正己烷5％～20％)，得化合物iv-2(1.39g,43％yield)。1hnmr(500mhz,d-dmso)δ10.45(s,1h),8.76(s,1h),7.27(d,j＝5hz,1h),6.93(d,j＝5hz,1h),5.46(d,j＝6.50hz,1h),4.98-5.00(m,1h),4.61-4.64(m,1h),4.22(dd,j＝4.5hz,7hz，1h),4.08-4.11(m,1h),1.66(s,3h),1.48(s,18h)，1.40(s,3h),0.85(s,9h)，0.00(s,6h)；ms(+c,esi):m＝645,found646(m+1)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。