1.一种伊布替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清,加入(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶;
(2)避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯,搅拌反应;
(3)酸性条件下脱掉boc成盐;
(4)加入纯化水,用乙酸乙酯洗涤5次除杂,乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1,优选2.4:1;
(5)在除杂后的体系中滴加质量分数为25%的naoh水溶液,调节ph=9-10,解盐析晶后得到中间体m3;
(6)将中间体m3溶解在反应溶剂ⅰ中,在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后,加入乙酸乙酯萃取,再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后,经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。
2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述反应溶剂ⅱ为dmf、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、thf或丙酮。
3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)滴加偶氮二甲酸二异丙酯的温度为10-15℃。
4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应的温度为10-15℃,搅拌反应时间为2-4h。
5.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)在0℃开始滴加浓盐酸调节ph=1-1.5,滴加完浓盐酸后在40-50℃度下反应3-5h。
6.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(4)加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的20-30倍。
7.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(5)解盐析晶时,自然降温至室温,开始析晶,析晶时间为6-8h。
8.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述反应溶剂ⅰ为dmf、苯乙烯、thf、全氯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈或甲苯。
9.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述碱性条件为加入氢氧化钠、三乙胺、氨水、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺或二异丙醇胺。