一种伊布替尼的合成方法与流程

文档序号:22171173发布日期:2020-09-11 21:14阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种伊布替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清,加入(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶;

(2)避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯,搅拌反应;

(3)酸性条件下脱掉boc成盐;

(4)加入纯化水,用乙酸乙酯洗涤5次除杂,乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1,优选2.4:1;

(5)在除杂后的体系中滴加质量分数为25%的naoh水溶液,调节ph=9-10,解盐析晶后得到中间体m3;

(6)将中间体m3溶解在反应溶剂ⅰ中,在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后,加入乙酸乙酯萃取,再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后,经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。

2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述反应溶剂ⅱ为dmf、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、thf或丙酮。

3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)滴加偶氮二甲酸二异丙酯的温度为10-15℃。

4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应的温度为10-15℃,搅拌反应时间为2-4h。

5.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)在0℃开始滴加浓盐酸调节ph=1-1.5,滴加完浓盐酸后在40-50℃度下反应3-5h。

6.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(4)加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的20-30倍。

7.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤(5)解盐析晶时,自然降温至室温,开始析晶,析晶时间为6-8h。

8.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述反应溶剂ⅰ为dmf、苯乙烯、thf、全氯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈或甲苯。

9.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法,其特征在于:所述碱性条件为加入氢氧化钠、三乙胺、氨水、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺或二异丙醇胺。


技术总结
本发明涉及药物合成技术领域,尤其涉及一种伊布替尼的合成方法。现有技术中合成伊布替尼的纯度及收率均不够高,纯度低影响产品质量,收率低导致原料浪费和工业生产成本较高。基于上述问题,本发明提供一种伊布替尼的合成方法,首先制备高纯度的中间体M3,采用高纯度的中间体M3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应,再经过一系列的纯化步骤得到高纯度和高收率的伊布替尼,提高了产品质量,大大降低了原料浪费和工业生产成本。

技术研发人员:郭守雷;姜威;张娟
受保护的技术使用者:扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司
技术研发日:2020.07.14
技术公布日:2020.09.11
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