一种伊布替尼的合成方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伊布替尼的合成方法。

背景技术：

伊布替尼，化学名称：1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，分子式：c25h24n6o2，其相对分子质量为440.50，化学结构式如下：

伊布替尼商品名为imbruvica，最先于2013年11月13日获得美国fda批准，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mcl)，后在欧盟、日本、中国均已获得上市许可。目前已经有大量文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不够高，纯度低影响产品质量，收率低将直接导致原料浪费和工业生产成本提高。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题是：现有技术中合成伊布替尼的纯度及收率均不够高，纯度低影响产品质量，收率低导致原料浪费和工业生产成本较高。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种伊布替尼的合成方法，首先制备高纯度的中间体m3，采用高纯度的中间体m3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应，再经过一系列的纯化步骤得到高纯度和高收率的伊布替尼。

一种伊布替尼的合成方法，包括以下步骤：

(1)将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清，加入(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶；

(2)避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；

(3)酸性条件下脱掉boc成盐；

(4)加入纯化水，用乙酸乙酯洗涤5次除杂，乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1，优选2.4:1；

(5)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的naoh水溶液，调节ph＝9-10，解盐析晶后得到中间体m3；

(6)将中间体m3溶解在反应溶剂ⅰ中，在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后，加入乙酸乙酯萃取，再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后，经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。

具体地，所述反应溶剂ⅱ为dmf、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、thf或丙酮。

具体地，所述步骤(2)滴加偶氮二甲酸二异丙酯的温度为10-15℃。

具体地，所述步骤(2)滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应的温度为10-15℃，搅拌反应时间为2-4h。

具体地，所述步骤(3)在0℃开始滴加浓盐酸调节ph＝1-1.5，滴加完浓盐酸后在40-50℃度下反应3-5h。

具体地，所述步骤(4)加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的20-30倍。

具体地，所述步骤(5)解盐析晶时，自然降温至室温，开始析晶，析晶时间为6-8h。

具体地，所述反应溶剂ⅰ为dmf、苯乙烯、thf、全氯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈或甲苯。

具体地，所述碱性条件为加入氢氧化钠、三乙胺、氨水、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺或二异丙醇胺。

本发明的有益效果是：

(1)采用本发明的方法制备的中间体m3具有较高的收率和纯度，采用高纯度的中间体m3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应，纯化后得到的伊布替尼也具有较高的纯度和收率，在很大程度上降低了原料浪费和工业生产成本；

(2)当采用本发明的方法制备中间体m3时，采用乙酸乙酯与纯化水洗涤，可以保证中间体m3质量，且收率较高，避免了单独使用二氯甲烷或者三氯甲烷洗涤时，洗涤杂质的同时会洗去部分产品，导致收率偏低的问题。

附图说明

图1：实施例1所制备中间体m3的hplc谱图。

图2：实施例1所制备伊布替尼的hplc谱图。

具体实施方式

现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

中间体m3按照以下步骤制备：

(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mlthf和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌10min；

(2)避光，控温10℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应2h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1，然后升温至40℃反应3h；

(3)加入500ml纯化水，用500ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂；

(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的naoh水溶液，调节ph＝9-10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体m3，图1是实施例1所制备中间体m3的hplc谱图，从图中可以看出中间体m3的纯度较高，纯度为99.079％

伊布替尼按照以下步骤制备：

(1)将25g中间体m3、250mlthf、125ml水混合均匀，加入20mln,n-二异丙基乙胺，搅拌3min；

(2)控温0℃，边搅拌边滴加7ml丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；

(3)反应结束后，加入150ml乙酸乙酯萃取反应物，用150ml质量分数为10％柠檬酸水溶液洗涤3次，再用150ml质量分数为5％碳酸钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为94.8％，图2是实施例1所制备的伊布替尼的hplc谱图，从图中可以看出伊布替尼的纯度较高，纯度为99.854％

实施例2

中间体m3按照以下步骤制备：

(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mlthf和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌30min；

(2)避光，控温15℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应4h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1.5，然后升温至45℃反应5h，

(3)加入750ml纯化水，用600ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂，

(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的naoh水溶液，调节ph＝10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体m3，纯度为99.011％

伊布替尼按照以下步骤制备：

(1)将25g中间体m3、250mlthf、125ml水混合均匀，加入20mln,n-二异丙基乙胺，搅拌5min；

(2)控温10℃，边搅拌边滴加7ml丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；

(3)反应结束后，加入150ml乙酸乙酯萃取反应物，用150ml质量分数为10％柠檬酸水溶液洗涤3次，再用150ml质量分数为5％碳酸钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为94.6％，纯度为99.812％

实施例3

中间体m3按照以下步骤制备：

(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mlthf和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌20min；

(2)避光，控温10-15℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应2h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1，然后升温至42℃反应4h，

(3)加入600ml纯化水，用550ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂，

(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的naoh水溶液，调节ph＝10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体m3，纯度为99.101％

伊布替尼按照以下步骤制备：

(1)将25g中间体m3、250mlthf、125ml水混合均匀，加入20mln,n-二异丙基乙胺，搅拌4min；

(2)控温5℃，边搅拌边滴加7ml丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；

(3)反应结束后，加入150ml乙酸乙酯萃取反应物，用150ml质量分数为10％柠檬酸水溶液洗涤3次，再用150ml质量分数为5％碳酸钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为95.1％，纯度为99.832％

实施例4

中间体m3按照以下步骤制备：

(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mldmf和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(s)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌20min；

(2)避光，控温13℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应3h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1.5，然后升温至42℃反应4h，

(3)加入550ml纯化水，用580ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂，

(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的naoh水溶液，调节ph＝10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体m3，纯度为98.992％

伊布替尼按照以下步骤制备：

(1)将25g中间体m3、250mldmf、125ml水混合均匀，加入20mln,n-二异丙基乙胺，搅拌4min；

(2)控温5℃，边搅拌边滴加7ml丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；

(3)反应结束后，加入150ml乙酸乙酯萃取反应物，用150ml质量分数为10％盐酸溶液洗涤3次，再用150ml质量分数为5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为95.0％，纯度为99.853％

对比例1同实施例1，不同之处在于：对比例1中间体m3酸性条件下脱boc成盐的酸性条件为加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝3，所制备中间体m3的收率为多少，纯度为98.211％伊布替尼，收率为93.2％，纯度为99.234％

对比例2同实施例1，不同之处在于：对比例1中间体m3酸性条件下脱boc成盐的酸性条件为加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1，然后升温至25℃反应3h，所制备中间体m3的纯度为97.889％伊布替尼，收率为92.2％，纯度为99.105％

对比例3同实施例1，不同之处在于：对比例1中间体m3酸性条件下脱boc成盐的酸性条件为加入浓盐酸，调节反应体系的ph＝1，然后升温至60℃反应3h，所制备中间体m3的纯度为98.550％伊布替尼，收率为94.0％，纯度为99.459％

对比例4同实施例1，不同之处在于：中间体m3酸性条件下脱boc成盐后加入250ml纯化水，用500ml的三氯甲烷洗涤5次除杂，所制备中间体m3的纯度为98.222％伊布替尼，收率为93.3％，纯度为99.342％

对比例5同实施例1，不同之处在于：中间体m3酸性条件下脱boc成盐后加入250ml纯化水，用500ml的二氯甲烷洗涤5次除杂，所制备中间体m3的纯度为98.211％伊布替尼，收率为92.9％，纯度为99.365％

对比例6同实施例1，不同之处在于：中间体m3酸性条件下脱boc成盐后加入250ml纯化水，用500ml三氯甲烷洗涤3次，用500ml乙酸乙酯洗涤2次，所制备中间体m3的纯度为98.551％伊布替尼，收率为94.1％，纯度为99.451％

对比例7同实施例1，不同之处在于：中间体m3酸性条件下脱boc成盐后加入250ml纯化水，用300ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂，所制备中间体m3的纯度为98.661％伊布替尼，收率为94.3％，纯度为99.501％。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。