本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿维巴坦钠中间体的制备方法。
背景技术：
：阿维巴坦钠，英文名avibactamsodium，化学名：[(2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-羰基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]硫酸一钠盐，结构式如下：阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮类化合物，是目前被看好的一种新型β-内酰胺酶抑制剂。其本身并没有明显的抗菌活性，但与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。阿维巴坦钠由forestlab和阿斯利康联合研制，现被辉瑞收购；阿维巴坦钠/头孢他啶复方制剂于2015年获fda批准上市，2016年获ema批准。专利文献cn102056901b和cn103649051b报道了如路线一所示的阿维巴坦钠的制备方法。以保护的l-焦谷氨酸酯2为起始原料，先后与三甲基碘化亚砜和苄氧基胺盐反应，再经成环反应和还原反应得到(2s,5r)-构型的二取代哌啶化合物6；由胺酯交换反应得到化合物7后，先对哌啶氮进行保护，再与羰基化试剂反应并脱保护成环，得到桥环化合物9；然后氢化脱苄基和硫酸酯化，成四丁基铵盐得到化合物10；最后阳离子交换制得阿维巴坦钠。该路线从化合物7到化合物9的转化中，由于哌啶环的胺基和苄氧基胺盐的胺基与羰基化试剂的反应活性相似，所以必须先对哌啶环的胺基进行保护，否则羰基化试剂会在无取代的甲酰胺基团和哌啶环胺基之间成环，极大地降低反应收率，收率低于50％；为了保证转化的收率，哌啶环的胺基保护选用了昂贵的fmoc-cl试剂，极大地增加了最终产品的成本。专利文献cn103649051b同时报道了如路线二所示的阿维巴坦钠中间体9的合成方法：二取代哌啶化合物6先与羰基化试剂反应得到酯类中间体11，再转化成酰胺中间体9。由于带有酯基的该桥环结构对亲核试剂稳定性欠佳，与各类“氨”源试剂直接反应时，或者收率不高、或者要用高压釜、或者需要使用昂贵的酶催化；如果水解酯基为羧基，再活化羧基为酸酐，而后进行酰胺化，则操作步骤增多。专利文献cn103649051b还设计了如路线三所示的合成方案，从保护的焦谷氨酸酰胺12开始，采用类似于路线一的方法制备阿维巴坦钠；实施例里r为苄基的情况下报道的收率很低，中间体16的收率仅为21.3％，而且中间体13和14需要柱层析分离纯化，不适合工业放大生产。专利文献cn105061425b报道了如路线四所示的制备方法：在boc-保护的焦谷氨酸酰胺12与三甲基碘化亚砜反应得到中间体13后，先关环得到5-酮基哌啶酰胺化合物18，再酮基还原得到羟基化合物19，羟基经过磺酰化(20)和亲核取代得到21，脱保护得到中间体16。与路线三相比，路线四步骤较长。本发明人按照该文献的制备方法重复试验，发现有几步反应无法重现，例如由中间体13关环制备中间体18的步骤，易脱掉boc保护基，收率低。综上所述，阿维巴坦钠现有的合成路线都存在原料不易得、路线长、成本高、原子利用率低等缺点，总收率一般只有20-50％。因此，开发一条原子经济性高、操作简便、利于工业化生产的工艺路线是十分必要的。技术实现要素：根据本发明目的，本发明提供了一种阿维巴坦钠关键中间体化合物(vii)的制备方法，该制备方法具有更好的手性选择性、收率高、纯度好、操作简便、成本低、适合规模化工业生产。本发明阿维巴坦钠关键中间体化合物(vii)的结构式如下所示，根据在先文献记载的制备方法，例如专利文献cn1468242a、cn102056901a、cn103649051a、cn105753867a公开的内容，由化合物(vii)经几步反应可以获得阿维巴坦钠。以下是一条典型的反应路线，化合物(vii)经脱苄、硫酸酯化、成四丁基铵盐、阳离子交换获得阿维巴坦钠。本发明的技术方案之一是：提供一种阿维巴坦中间体化合物(vii)的制备方法，包括以下步骤：化合物(v)或其盐在有机溶剂中、在有碱或无碱的条件下用羰基化试剂环合，得到化合物(vi)；化合物(vi)在酸性试剂的作用下脱保护，得到化合物(vii)；其中化合物(v)的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐中的一种，bn表示苄基。上述制备方法中，优选化合物(v)的盐为草酸盐。上述制备方法中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或多种。上述制备方法中，所述羰基化试剂选自双光气、三光气、n,n'-羰基二咪唑、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯中的一种；优选地，所述羰基化试剂选自n,n'-羰基二咪唑或三光气。上述制备方法中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，所述碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。上述制备方法中，所述化合物(v)或其盐与羰基化试剂和碱的摩尔比是1：0.3-2：0-5；优选地，所述化合物(v)或其草酸盐与羰基化试剂和碱的摩尔比是1：0.3-1.2：0-5。上述制备方法中，所述环合反应的温度为0～80℃，时间为2-24小时；优选地，环合反应的温度为0～40℃，时间为2-24小时。上述制备方法中，羰基化试剂根据实际反应情况需要分批加入。上述制备方法中，采用hplc方法监控直到环合反应完成，之后采用常规后处理方法，例如淬灭、洗涤、浓缩、重结晶等操作，得到纯品化合物(vi)。上述制备方法中，脱保护所用的酸性试剂选自质子酸或路易斯酸，优选脱保护所用的酸性试剂选自路易斯酸。关于质子酸和路易斯酸的定义，是本领域技术人员公知的。优选地，所述酸性试剂选自氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、二氯化锌、四氯化钛、四异丙基钛、三氟化硼、三氟化硼络合物中的一种。更优选地，所述酸性试剂选自三氟化硼或三氟化硼络合物。三氟化硼络合物包括但不限于三氟化硼乙酸络合物、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等。上述制备方法中，所述化合物(vi)和酸性试剂的摩尔比是1：0.1-10。优选地，所述化合物(vi)和酸性试剂的摩尔比是1：2-9。上述制备方法中，脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。优选地，所述脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。上述制备方法中，脱保护反应的温度为0～80℃，时间为2-18小时。优选地，所述脱保护反应的温度为40～80℃，时间为10-18小时。上述制备方法中，采用hplc方法监控脱保护反应进程，反应完成后将脱保护反应溶液淬灭到低温的碱性水溶液中，用反应溶剂萃取减压脱溶，4-甲基-2-戊酮打浆，即得到纯品化合物(vii)。本发明上述阿维巴坦关键中间体化合物(vii)的制备方法中，通过合理设计，优选n取代基为叔丁基的酰胺化合物(v)或其盐为原料，经过简单的环合、脱保护两步反应即得到化合物(vii)。设计中不选择现有技术中使用的n上无取代基的酰胺化合物(例如5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酰胺)为原料，也不选择现有技术中使用的n上取代基为苄基或取代苄基的酰胺化合物(例如n-苄基(或取代苄基)-5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酰胺或n,n-二苄基(或取代苄基)-5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酰胺)为原料，这样的设计有以下优点：1、不必将哌啶环上的氨基保护，化合物(v)可以直接与羰基化试剂环合得到化合物(vi)，操作简便，而且大大减少了环合时酰胺基团与邻位哌啶环氨基之间的环合副反应，收率显著提高(达到85％以上)，具有工业化价值。2、脱保护反应条件温和，操作方便，避免了原料为n-苄基或n-取代苄基的酰胺化合物的合成路线中采用氢化脱苄的危险性和操作难度，根据《有机合成中的保护基》(华东理工大学出版社)中第638页的描述：用氢解法裂解苄基酰胺，脱去苄基的反应速度远远低于苄氧基的氢解速度，用氢解法除去酰胺上的苄基几乎是不可能的。放大时，氢化脱苄往往存在更多的困难，或者反应非常非常慢，或者需要很高压力，反应不易控制，不适合工业化。根据本发明目的，本发明的技术方案之二是：提供一种化合物(v)或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)：化合物(i)在有机溶剂中、碱存在下和三甲基碘化亚砜反应，反应完成后，用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，萃取液经洗涤、浓缩，得到含化合物(ii)的溶液；步骤(2)：将步骤(1)所得的含化合物(ii)的溶液和苄氧基胺盐反应，反应完成后，经洗涤、浓缩得到含化合物(iii)的溶液；步骤(3)：将步骤(2)所得的含化合物(iii)的溶液用酸处理脱掉boc保护基，再在碱作用下环合，反应完成后，经洗涤、浓缩得到含化合物(iv)的溶液；步骤(4)：将步骤(3)所得的含化合物(iv)的溶液在第一种酸的存在下和还原剂反应得到化合物(v)，或者进一步地将化合物(v)与第二种酸成盐反应，冷却析晶，得到化合物(v)的盐；其中，化合物(v)的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐中的一种，boc表示叔丁氧羰基。优选地，化合物(v)的盐为草酸盐。步骤(1)中，所述有机溶剂选自叔丁醇、n，n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种；优选地，所述有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种；优选地，所述碱选自叔丁醇钾或氢化钠；更优选地，所述碱是叔丁醇钾。步骤(1)中，化合物(i)与碱的摩尔比是1：1-2；优选地，化合物(i)与碱的摩尔比是1：1-1.2。步骤(1)中，化合物(i)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1：1-2。优选地，化合物(i)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1：1-1.3。步骤(1)的反应温度为10-25℃。步骤(1)中，优选将碱分批加入到三甲基碘化亚砜的有机溶剂的溶液中，之后将该混合物缓慢加入到化合物(i)的有机溶剂的溶液中，可有效降低杂质的生成。步骤(1)中，采用hplc方法监控反应进程，反应完成后采用淬灭、萃取、洗涤、浓缩等常规的后处理得到含化合物(ii)的溶液；优选萃取溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；具体操作例如：加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取产物3-4次，合并所得的萃取液，用饱和盐水洗涤，再真空浓缩，得到含化合物(ii)的溶液，可直接用于下一步反应。步骤(2)中，所述苄氧基胺盐选自苄氧基胺盐酸盐或苄氧基胺氢溴酸盐。步骤(2)中，所述化合物(ii)与苄氧基胺盐的摩尔比是1：1-1.5；优选是1：1-1.2。步骤(2)的反应温度为50-60℃，反应时间为3-4小时。步骤(2)采用hplc方法监控反应进程，反应完成后采用冷却、洗涤、浓缩等常规的后处理得到含化合物(iii)的溶液；具体操作例如：将反应完成液冷却、用水洗涤，再真空浓缩，得到含化合物(iii)的溶液，可直接用于下一步反应。步骤(3)中，所述酸处理所用的酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸或甲磺酸中的一种；优选地，所述酸选自盐酸或甲磺酸。步骤(3)中，所述化合物(iii)与酸的摩尔比是1：1-5；优选是1：2-3。步骤(3)酸处理的反应温度是20-30℃，反应时间2-3小时。步骤(3)的酸处理采用hplc方法监控反应进程，直到化合物(iii)消失，反应完成。步骤(3)的酸处理完成后，产物在碱作用下环合，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种；优选氢氧化钠或碳酸氢钾。步骤(3)中，所述化合物(iii)与碱的摩尔比是1：1-10；优选是1：3-5。步骤(3)的环合反应温度为40-50℃，反应时间为2-3小时。步骤(3)中，酸处理时需要将酸滴加到化合物(iii)的溶液中，环合反应时需要将酸处理得到的混合物滴加到碱液中。步骤(3)的环合反应采用hplc方法监控直到环合反应完成，之后采用洗涤、浓缩等常规的后处理得到含化合物(iv)的溶液；具体操作例如：将环合反应完成液用饱和盐水洗涤，再真空浓缩，得到含化合物(iv)的溶液，可直接用于下一步反应。步骤(4)中，所述第一种酸选自硫酸、三氯化铝、氯化锂、氯化锌或氯化钴中的一种；优选地，第一种酸是硫酸；更优选地，第一种酸是98％浓硫酸。步骤(4)中，所述化合物(iv)与第一种酸的摩尔比是1：4-8；优选是1：4-6。步骤(4)中，所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠中的一种；优选地，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。步骤(4)中，所述化合物(iv)与还原剂的摩尔比是1：1-3；优选是1：1-2。步骤(4)的还原反应温度为-20～10℃，反应时间为2-3小时。步骤(4)中，将含化合物(iv)的溶液与第一种酸形成混合溶液，再将还原剂分批加入或滴加入。步骤(4)的还原反应采用hplc方法监控直到反应完成，之后采用淬灭、中和、洗涤、浓缩等常规的后处理得到含化合物(v)的溶液，具体操作例如：加入水使反应淬灭，然后用氨水中和，用水洗涤有机层，真空浓缩得到含化合物(v)的溶液。步骤(4)中，进一步地，化合物(v)与第二种酸成盐反应，冷却析晶，得到化合物(v)的盐，所述第二种酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸或柠檬酸中的一种。优选第二种酸是草酸。步骤(4)中，化合物(v)与第二种酸的摩尔比是1：1-2。优选化合物(v)与草酸的摩尔比是1：1-2。步骤(4)中，成盐反应的温度为40-50℃，成盐反应的时间1-2小时。步骤(4)中，析晶的温度0-10℃，析晶的时间0.5-1小时。析晶完成后，采用固液分离、洗涤、干燥等常规的后处理得到化合物(v)的盐。具体操作例如：析晶完成后，固液分离，用乙酸乙酯/醋酸异丙酯和乙醇混合溶液洗涤固体，真空干燥，得到化合物(v)的盐。本发明技术方案之二优选提供一种化合物(v)草酸盐的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)：化合物(i)在二甲亚砜中、叔丁醇钾存在下和三甲基碘化亚砜于10-25℃下反应1-2小时，其中化合物(i)与叔丁醇钾的摩尔比是1：1-1.2，化合物(i)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1：1-1.3，反应完成后，用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，萃取液经饱和盐水洗涤、真空浓缩，得到含化合物(ii)的溶液；步骤(2)：将步骤(1)所得的含化合物(ii)的溶液和苄氧基胺盐酸盐于50-60℃下反应3-4小时，其中化合物(ii)与苄氧基胺盐酸盐的摩尔比是1：1-1.2，反应完成后，经水洗涤、真空浓缩得到含化合物(iii)的溶液；步骤(3)：20-30℃下将步骤(2)所得的含化合物(iii)的溶液用盐酸或甲磺酸处理脱掉boc保护基，其中化合物(iii)与盐酸或甲磺酸的摩尔比是1：1-3，再在40-50℃下在碳酸氢钾的作用下环合反应2-3小时，其中化合物(iii)与碳酸氢钾的摩尔比是1：3-5，反应完成后，经饱和盐水洗涤、真空浓缩得到含化合物(iv)的溶液；步骤(4)：-20～10℃下将步骤(3)所得的含化合物(iv)的溶液在硫酸存在下与还原剂三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠反应得到化合物(v)，其中化合物(iv)与硫酸的摩尔比是1：4-6，化合物(iv)与三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠的摩尔比是1：1.5-2，还原反应完成后，40-50℃下化合物(v)与草酸成盐反应1-2小时，其中化合物(v)与草酸的摩尔比是1：1-2，再0-10℃冷却析晶0.5-1小时，得到化合物(v)的草酸盐。起始原料化合物(i)的制备方法可以参考文献报道，例如专利文献cn105061425b实施例。本发明技术方案之二是由价廉易得的化合物(i)为起始原料制备得到化合物(v)或其盐，采用“一锅法”工艺，期间不需要分离目标中间体，大大提高了中间体的收率(对比现有文献的20％-50％，本发明收率≥60％)，减少了后处理过程，降低了成本，且在化合物(v)的成盐纯化过程中，可以得到高光学纯度的目标中间体(非对映异构体含量<0.5％)，更能有效地控制杂质。进一步地，采用本发明技术方案之二得到的化合物(v)或其盐，可以按照本发明技术方案之一的制备方法用于制备阿维巴坦中间体化合物(vii)。根据本发明目的，本发明的技术方案之三是：提供另一种阿维巴坦中间体化合物(vii)的制备方法，包括以下步骤：步骤(i)：化合物(viii)在碱存在下和三甲基碘化亚砜反应，得到化合物(ix)；步骤(ii)：化合物(ix)和苄氧基胺盐反应，得到化合物(x)；步骤(iii)：化合物(x)用酸处理脱掉boc保护基，再在碱作用下环合得到化合物(xi)；步骤(iv)：化合物(xi)在第一种酸存在下和还原剂反应，得到化合物(xii)，或者进一步地将化合物(xii)与第二种酸成盐反应，得到化合物(xii)的盐；步骤(v)：化合物(xii)或其盐在有碱或无碱的条件下用羰基化试剂环合，得到化合物(xiii)；步骤(vi)：化合物(xiii)在酸性试剂的作用下脱保护，得到化合物(vii)；其中r为-cr1r2r3，r1、r2和r3各自独立地选自c1-6烷基或苯基，boc表示叔丁氧羰基，bn表示苄基。优选地，r选自叔戊基或α,α-二甲基苄基。本发明技术方案之三中各步骤的优选条件如下：步骤(i)中，所述碱选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种或多种；优选叔丁醇钾、氢化钠或吡啶中的一种。步骤(i)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自叔丁醇、n，n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种；优选二甲亚砜。步骤(ii)中，所述苄氧基胺盐选自苄氧基胺盐酸盐或苄氧基胺氢溴酸盐。步骤(ii)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、碳酸二乙酯、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种；优选乙酸乙酯或醋酸异丙酯。步骤(iii)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸或甲磺酸中的一种或多种；优选盐酸或甲磺酸。步骤(iii)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种或多种；优选碳酸氢钾。步骤(iii)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、碳酸二乙酯、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种；优选乙酸乙酯或醋酸异丙酯。步骤(iv)中，所述第一种酸选自硫酸、三氯化铝、氯化锂、氯化锌或氯化钴中的一种或多种；优选硫酸。步骤(iv)中，所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；优选硼氢化钾、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。步骤(iv)中，所述第二种酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸或柠檬酸中的一种。步骤(iv)中，所述化合物(xii)的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐中的一种。步骤(iv)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、碳酸二乙酯、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种；优选乙酸乙酯或醋酸异丙酯。步骤(v)中，所述羰基化试剂选自双光气、三光气、n,n'-羰基二咪唑、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯中的一种或多种；羰基化试剂优选三光气、n,n'-羰基二咪唑或氯甲酸苯酯。步骤(v)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，所述碱选自吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。步骤(v)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或多种；优选二氯甲烷。步骤(vi)中，脱保护所用的酸性试剂选自质子酸或路易斯酸。关于质子酸和路易斯酸的定义，是本领域技术人员公知的。优选地，所述酸性试剂选自氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、二氯化锌、四氯化钛、四异丙基钛、三氟化硼、三氟化硼络合物中的一种或多种。步骤(vi)中，优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。投料量如下：步骤(i)中，化合物(viii)与碱的摩尔比是1：1-2，化合物(viii)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1：1-2。步骤(ii)中，化合物(ix)与苄氧基胺盐的摩尔比是1：1-1.5。步骤(iii)中，化合物(x)与酸的摩尔比是1：1-5；化合物(x)与碱的摩尔比是1：1-10。步骤(iv)中，化合物(xi)与第一种酸的摩尔比是1：4-8；化合物(xi)与还原剂的摩尔比是1：1-3；化合物(xii)与第二种酸的摩尔比为1：1-2。步骤(v)中，所述化合物(xii)或其盐与羰基化试剂和碱的摩尔比是1：0.1-2：0-5；优选地，所述化合物(xii)或其盐与羰基化试剂和碱的摩尔比是1：0.3-1.5：0.1-3。步骤(vi)中，化合物(xiii)和酸性试剂的摩尔比是0.1-10。反应条件如下：步骤(i)中，反应可以在10-25℃下进行。步骤(ii)中，反应可以在40-60℃下进行。步骤(iii)中，酸处理可以在20-30℃下进行，环合反应可以在40-50℃下进行。步骤(iv)中，还原反应可以在-20-10℃下进行，成盐反应可以在40-50℃下进行，成盐反应完成后冷却析晶的温度为0-10℃。步骤(v)中，环合反应可以在10-40℃下进行。步骤(vi)中，脱保护反应可以在0-80℃下进行。本发明技术方案之三采用hplc方法监控反应进程。本发明技术方案之三中，各步骤反应完成后采用本领域常规方法进行后处理，或者根据实际情况无需后处理直接用于下一步反应。本发明技术方案之三，通过合理设计，选择化合物(viii)为起始原料，其中r为-cr1r2r3(r1、r2和r3各自独立地选自c1-6烷基或苯基)且有n-boc保护，这样形成哌啶环之前保护了胺基，同时中间体化合物(xii)可以直接与羰基化试剂成环脲，减少了操作步骤，还大大减少了环脲时酰胺基团与邻位哌啶环胺基之间的环合副反应，收率显著提高，之后化合物(xiii)的脱保护反应条件温和，操作方便，避免了采用氢化脱苄的危险性和操作难度，产物手性选择性好，收率高，纯度好，原料价廉易得，具有工业化价值。具体实施方案为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。实施例中所用原料均为本领域常规原料，来自市售，所用的纯度规格为分析纯或化学纯。实施例采用的分析方法和仪器如下：仪器：agilent1260高效液相色谱仪，供应商：安捷伦。试剂：乙腈(hplc级)，水(hplc级)，磷酸二氢钾(ar级)。色谱条件：色谱柱，watersxbridge,4.6×250mm,5μm；流速，1.0ml/min；柱温，30℃；检测器，uv，210nm；进样体积，10μl。流动相：a，缓冲液，称取磷酸二氢钾2.72g，加水1000ml溶解，用0.45μm滤膜滤过，备用；b，乙腈。洗脱梯度：时间(min)a(％)b(％)0.090103.0901025.0208030.0208031.0901038.09010实施例1：化合物(i)的制备依照专利文献cn105061425b实施例中的方法制得化合物(i)。实施例2：化合物(v)草酸盐的制备步骤(1)：化合物(ii)的制备在10-15℃下，将三甲基碘化亚砜(77.4g，352mmol，1.0eq)和叔丁醇钾(39.5g，352mmol，1.0eq)依次加入到二甲亚砜(500ml)溶液中，搅拌该混合物1-1.5小时。将该混合物在20-25℃下缓慢加入到化合物(i)(100.0g，352mmol，1.0eq)的二甲亚砜(500ml)溶液中，在20-25℃下搅拌该混合物1-2小时直到hplc方法监控反应完成为止。通过加入饱和氯化铵水溶液(900ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(1800ml)萃取产物3-4次，所得的有机溶液用饱和盐水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为1000ml，得到含化合物(ii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(2)：化合物(iii)的制备将苄氧基胺盐酸盐(56.1g，351mmol，1.0eq)加入到步骤(1)所得的含化合物(ii)的溶液中，在50-60℃下搅拌该混合物3-4小时直到hplc方法监控反应完成为止。冷却反应液至20-25℃并用水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为500ml，得到含化合物(iii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(3)：化合物(iv)的制备在20-25℃下，将甲磺酸(68.2ml，1.05mol，3eq)加入到步骤(2)所得的含化合物(iii)的溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。将该反应溶液加入到碳酸氢钾(175.4g，1.75mol，5eq)的水(600ml)溶液中，并在40-50℃下搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。用饱和盐水洗涤有机层并在真空下浓缩至最终体积为600ml，得到含化合物(iv)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(4)：化合物(v)草酸盐的制备在-10～10℃下，将还原剂三丙酰氧基硼氢化钠(178.8g，704mmol，2eq)分批加入到步骤(3)所得的含化合物(iv)的溶液和98％浓硫酸(76.1ml，1.40mol，4eq)的混合溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成。通过加入水(300ml)使反应淬灭，然后用氨水中和至ph8-9。用水洗涤有机层并在真空下浓缩至400ml。加入乙醇(300ml)，加热到40-45℃，然后加入制备的草酸二水合物(44.2g，351mmol，1eq)的乙醇溶液(160ml)，保温搅拌1-2小时。冷却该混合物至0-10℃温度，保温0.5-1小时，固液分离得到产物，用乙酸乙酯和乙醇混合溶液洗涤固体，40℃下真空干燥4-8小时，即得到化合物(v)草酸盐(1:1)(83.8g，212mmol，总收率60.2％，hplc纯度99.5％，非对映异构体含量0.4％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.51–7.16(m,5h),7.10(s,1h),6.47(d,j＝5.9hz,1h)，4.57(s,2h),3.11(dd,j＝12.1,2.5hz,1h),2.85(dd,j＝10.9,2.6hz,1h),2.75(m,1h),2.21(dd,j＝12.0,10.2hz,1h),1.88–1.72(m,2h),1.24(m,10h),1.20–1.14(m,1h),1.10(m,1h)。ms(m/z)：306(m+1)。实施例3：化合物(v)草酸盐的制备步骤(1)：化合物(ii)的制备在10-15℃下，将三甲基碘化亚砜(154.8g，703mmol，2.0eq)和氢化钠(60％，28.1g，703mmol，2.0eq)依次加入到二甲亚砜(500ml)溶液中，搅拌该混合物1-1.5小时。将该混合物在20-25℃下缓慢加入到化合物(i)(100.0g，352mmol，1.0eq)的二甲亚砜(500ml)溶液中，在20-25℃下搅拌该混合物1-2小时直到hplc方法监控反应完成为止。通过加入饱和氯化铵水溶液(900ml)淬灭反应。用醋酸异丙酯(1800ml)萃取产物3-4次，所得的有机溶液用饱和盐水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为1000ml，得到含化合物(ii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(2)：化合物(iii)的制备将苄氧基胺盐酸盐(84.2g，528mmol，1.5eq)加入到步骤(1)所得的含化合物(ii)的溶液中，在50-60℃下搅拌该混合物3-4小时直到hplc方法监控反应完成为止。冷却反应液至20-25℃并用水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为500ml，得到含化合物(iii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(3)：化合物(iv)的制备在20-25℃下，将hcl的醋酸异丙酯溶液(2m，350ml，0.7mol，2eq)加入到步骤(2)所得的含化合物(iii)的溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。将该反应溶液加入到氢氧化钠(42.0g，1.05mol，3eq)的水(600ml)溶液中，并在40-50℃下搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。用饱和盐水洗涤有机层并在真空下浓缩至最终体积为600ml，得到含化合物(iv)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(4)：化合物(v)草酸盐的制备在-20～0℃下，将还原剂硼氢化钠(13.3g，352mmol，1eq)分批加入到步骤(3)所得的含化合物(iv)的溶液和98％浓硫酸(95.2ml，1.75mol，5eq)的混合溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成。通过加入水(300ml)使反应淬灭，然后用氨水中和至ph8-9。用水洗涤有机层并在真空下浓缩至400ml。加入乙醇(300ml)，加热到40-45℃，然后加入制备的草酸二水合物(44.2g，351mmol，1eq)的乙醇溶液(160ml)，保温搅拌1-2小时。冷却该混合物至0-10℃温度，保温0.5-1小时，固液分离得到产物，用醋酸异丙酯和乙醇混合溶液洗涤固体，40℃下真空干燥4-8小时，即得到化合物(v)草酸盐(1:1)(79.3g，201mmol，总收率57.1％，hplc纯度99.4％，非对映异构体含量0.3％)。实施例3制得的产物的鉴定数据与实施例2制得的产物的鉴定数据一致。实施例4：化合物(v)草酸盐的制备步骤(1)：化合物(ii)的制备在10-15℃下，将三甲基碘化亚砜(10.0g，45.4mmol，1.3eq)和叔丁醇钾(4.7g，42mmol，1.2eq)依次加入到二甲亚砜(50ml)溶液中，搅拌该混合物1-1.5小时。将该混合物在20-25℃下缓慢加入到化合物(i)(10.0g，35.2mmol，1.0eq)的二甲亚砜(50ml)溶液中，在20-25℃下搅拌该混合物1-2小时直到hplc方法监控反应完成为止。通过加入饱和氯化铵水溶液(90ml)淬灭反应。用醋酸异丙酯(180ml)萃取产物3-4次，所得的有机溶液用饱和盐水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为100ml，得到含化合物(ii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(2)：化合物(iii)的制备将苄氧基胺盐酸盐(6.7g，42mmol，1.2eq)加入到步骤(1)所得的含化合物(ii)的溶液中，在50-60℃下搅拌该混合物3-4小时直到hplc方法监控反应完成为止。冷却反应液至20-25℃并用水洗涤。在真空下浓缩有机溶液至最终体积为50ml，得到含化合物(iii)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(3)：化合物(iv)的制备在20-25℃下，将甲磺酸(6.8ml，105mol，3eq)加入到步骤(2)所得的含化合物(iii)的溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。将该反应溶液加入到碳酸氢钾(10.6g，106mol，3eq)的水(60ml)溶液中，并在40-50℃下搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成为止。用饱和盐水洗涤有机层并在真空下浓缩至最终体积为60ml，得到含化合物(iv)的溶液，直接进行下一步反应。步骤(4)：化合物(v)草酸盐的制备在-20～0℃下，将还原剂三乙酰氧基硼氢化钠(11.2g，52.8mmol，1.5eq)分批加入到步骤(3)所得的含化合物(iv)的溶液和98％浓硫酸(11.5ml，211mmol，6eq)的混合溶液中，搅拌该混合物2-3小时直到hplc方法监控反应完成。通过加入水(30ml)使反应淬灭，然后用氨水中和至ph8-9。用水洗涤有机层并在真空下浓缩至40ml。加入乙醇(30ml)，加热到40-45℃，然后加入制备的草酸二水合物(8.86g，70.3mmol，2eq)的乙醇溶液(160ml)，保温搅拌1-2小时。冷却该混合物至0-10℃温度，保温0.5-1小时，固液分离得到产物，用醋酸异丙酯和乙醇混合溶液洗涤固体，40℃下真空干燥4-8小时，即得到化合物(v)草酸盐(1:1)(8.6g，21.7mmol，总收率61.8％，hplc纯度99.4％，非对映异构体含量0.4％)。实施例4制得的产物的鉴定数据与实施例2制得的产物的鉴定数据一致。实施例5：化合物(vi)的制备在0-10℃下，将氢氧化钠(4.05g，101.mmol，2.0eq)的水(100ml)溶液加入到实施例2得到的化合物(v)草酸盐(20.0g，50.6mmol，1.0eq)的二氯甲烷(200ml)溶液中，搅拌该混合物1-2小时，分液。有机相减压浓缩至约100ml体积，得到含化合物(v)的有机相。在20-25℃下，将n,n'-羰基二咪唑(9.7g，59.8mmol，1.2eq)加入到含化合物(v)的有机相中，搅拌该混合物10-14小时直到hplc方法监控反应完成。反应液用9％稀盐酸和水洗涤。在真空下浓缩至不出液，用乙酸乙酯(200ml)和正庚烷(400ml)进行一次重结晶，0-10℃下保温搅拌30min后，固液分离得到产物，用正庚烷100ml洗涤固体，40℃下真空干燥，即得化合物(vi)(14.4g，43.4mmol，收率85.9％，hplc纯度98.8％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53–7.32(m,5h),6.69(s,1h),4.99(dd,j＝58.1,11.4hz,2h),3.89(d,j＝7.5hz,1h),3.30(s,1h),3.05(d,j＝11.4hz,1h),2.75(d,j＝11.4hz,1h),2.35(dt,j＝37.2,18.5hz,1h),2.00(m,1h),1.87(m,1h),1.69–1.59(m,1h),1.34(s,9h)。ms(m/z)：332(m+1)。实施例6：化合物(vi)的制备在0-10℃下，将实施例2得到的化合物(v)草酸盐(40.0g，101mmol，1.0eq)加入到甲苯溶液(200ml)中，然后加入三乙胺(51.1g，505mmol，5.0eq)，在相同温度下滴加三光气(9.0g，30.3mmol，0.3eq)的甲苯(200ml)溶液，保温搅拌1-2h。缓慢滴加磷酸水溶液(40.0g的85％磷酸和160g的水)，滴加完毕自然升至20-25℃搅拌24h直到hplc方法监控反应完成。滴加碳酸氢钠的饱和溶液调体系ph＝7～8，分液，水相用甲苯(100ml)萃取，合并的有机相在真空下浓缩至不出液，用乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(150ml)进行一次重结晶，0-10℃下保温搅拌30min后，固液分离得到产物，用正庚烷50ml洗涤固体，40℃下真空干燥，即得化合物(vi)(29.2g，88.1mmol，收率87.1％，hplc纯度98.4％)。实施例6制得的产物的鉴定数据与实施例5制得的产物的鉴定数据一致。实施例7：化合物(vi)的制备在0-10℃下，将碳酸氢钾(2.5g，25mmol，2.0eq)的水(25ml)溶液加入到实施例3得到的化合物(v)草酸盐(5.0g，12.6mmol，1.0eq)的醋酸异丙酯(50ml)溶液中，搅拌该混合物1-2小时，分液。有机相减压浓缩至约25ml体积，得到含化合物(v)的有机相。在含化合物(v)的有机相中加入二异丙基乙胺(8.2g，63.4mmol，5.0eq)，在0-10℃下滴加三光气(3.8g，12.8mmol，1.0eq)的醋酸异丙酯(25ml)溶液，30-40℃搅拌2h直到hplc方法监控反应完成。滴加碳酸氢钠的饱和溶液调体系ph＝7～8，分液，水相用醋酸异丙酯(25ml)萃取，合并的有机相在真空下浓缩至不出液，用乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(30ml)进行一次重结晶，0-10℃下保温搅拌30min后，固液分离得到产物，用正庚烷10ml洗涤固体，40℃下真空干燥，即得化合物(vi)(3.2g，9.66mmol，收率76.6％，hplc纯度97.3％)。实施例7制得的产物的鉴定数据与实施例5制得的产物的鉴定数据一致。实施例8：化合物(vii)的制备在20-25℃下，将三氟化硼乙酸络合物(38ml，36％质量含量，271mmol)加入到实施例5得到的化合物(vi)(10.0g，30.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，在40-45℃下搅拌该混合物10小时直到hplc方法监控反应完成。反应液用饱和碳酸钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。加入4-甲基-2-戊酮(20ml)，在真空下浓缩至10ml，重复该操作三次。冷却该混合物并固液分离得到产物，用4-甲基-2-戊酮洗涤固体，40℃下真空干燥，即得到化合物(vii)(6.2g，22.5mmol，收率74.6％，hplc纯度99.5％)。1h-nmr(400mhz,dmso)δ7.57–7.34(m,6h),7.29(s,1h),4.93(q,j＝11.3hz,2h),3.69(d,j＝6.9hz,1h),3.62(s,1h),2.90(s,2h),2.16–1.99(m,1h),1.92–1.75(m,1h),1.75–1.55(m,2h)。ms(m/z)：276(m+1)。实施例9：化合物(vii)的制备在20-25℃下，将三氟化硼乙腈络合物(25ml，19％质量含量，61.7mmol)加入到实施例6得到的化合物(vi)(10.0g，30.2mmol)的甲苯(50ml)溶液中，在70-80℃下搅拌该混合物10小时直到hplc方法监控反应完成。反应液用饱和碳酸钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。加入4-甲基-2-戊酮(20ml)，在真空下浓缩至10ml，重复该操作三次。冷却该混合物并固液分离得到产物，用4-甲基-2-戊酮洗涤固体，40℃下真空干燥，即得到化合物(vii)(5.4g，19.6mmol，收率65.0％，hplc纯度98.9％)。实施例9制得的产物的鉴定数据与实施例8制得的产物的鉴定数据一致。实施例10：化合物(vii)的制备在20-25℃下，将三氟化硼四氢呋喃络合物(10ml，50％质量含量，93.6mmol)加入到实施例6得到的化合物(vi)(10.0g，30.2mmol)的氯仿(50ml)溶液中，在60-70℃下搅拌该混合物18小时直到hplc方法监控反应完成。反应液用饱和碳酸钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。加入4-甲基-2-戊酮(20ml)，在真空下浓缩至10ml，重复该操作三次。冷却该混合物并固液分离得到产物，用4-甲基-2-戊酮洗涤固体，40℃下真空干燥，即得到化合物(vii)(4.9g，17.8mmol，收率58.9％，hplc纯度98.3％)。实施例10制得的产物的鉴定数据与实施例8制得的产物的鉴定数据一致。当前第1页12