一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品与流程

本发明涉及医药合成
技术领域：
，尤其是涉及一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品。
背景技术：
：血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的50％以上。目前，中国18岁以上人群血脂异常达到2亿，仅39％接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)达标率为25.8％。由此可见，血脂异常这种慢性心血管疾病严重危害着人类健康，治疗现状不容乐观。因此，有效地预防和治疗血脂异常性疾病是现代医学的重点和难点。8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(bempedoicacid)由美国esperiontherapeutic公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。bempedoicacid是一种白色晶体状固体，其合成路线如下：以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂(lda)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(1)；化合物1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈(tosmic)在强碱性条件下，经四丁基碘化铵(tbai)催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物(2)；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(3)；化合物3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(4)；化合物4在甲醇中，经nabh4还原，最后用hcl酸化得到目标产物bempedoicacid。由此可见，7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯是制备bempedoicacid的一种重要的中间体，目前，对于7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成主要以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为原料，低温氮气保护下，经二异丙基氨基锂(lda)或双(三甲基)-硅基胺基锂(linmdds)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。然而该方法在使用二异丙基氨基锂(lda)或双(三甲基)-硅基胺基锂(linmdds)等锂试剂作为还原剂时，锂试剂价格昂贵，且反应活性很强，如不严格控制反应条件会生成多种杂质，副产物较多，此外，此类试剂对水、空气敏感，且易燃，需在低温和惰性气体保护下使用。因此，开发一种新型的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯合成方法，以解决现有技术危险性高、成本高，不易于工业化生产的问题，是本领域亟需解决的一项技术问题。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，该合成方法操作简单，易于工业化生产；本发明的第二目的在于提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，该物质纯度高，可满足工业化生产需要。本发明提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：以异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠为起始原料，在溶剂存在下，于5-85℃下反应20-25h，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；其中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)；所述溶剂为n,n-二甲基丙烯基脲。在本发明中，异丁酸乙酯α-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，在氢化钠强碱作用下，失去活泼氢，生成烯醇负离子，烯醇负离子与1,5-二溴戊烷α-碳正离子发生缩合反应，即得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。在该反应中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)，而溶剂的使用量以保证反应物完全溶解即可。该方法有效避免了二异丙基氨基锂(lda)或双(三甲基)-硅基胺基锂(linmdds)等反应活性强、难以控制的锂试剂作为还原剂，而使用氢化钠这一强碱物质替代，因此，该方法合成方法操作简单，易于工业化生产，有效解决了现有技术中因锂试剂使用危险性高、成本高，不易于工业化生产的问题。进一步，具体包括以下步骤：s1、将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷、氢化钠和溶剂于5-15℃下混合并搅拌均匀；s2、将混合体系于5-85℃下搅拌反应20-25h，得到反应液；s3、将所述反应液依次进行淬灭、萃取、洗涤和干燥，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s4、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品进行减压蒸馏，即得7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。进一步，步骤s1包括：将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和溶剂混合，控制混合体系温度为5-15℃，并于氮气保护下，缓慢将氢化钠分多批加入混合体系中。在步骤s1中，首先将异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷溶于溶剂中，因氢化钠为强碱物质，为避免氢化钠大量加入造成反应剧烈，难以控制，控制混合体系温度在5-15℃，并在氮气保护下，将氢化钠分多批缓慢加入混合体系中，在该步骤中，随着氢化钠的加入，异丁酸乙酯α-碳上的氢原子不断失去，异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷的缩合反应也不断进行，反应平和稳定，易于工业化生产。进一步，步骤s1具体包括：将1,5-二溴戊烷和溶剂混合，控制混合体系温度为5-15℃，并于氮气保护下，缓慢将氢化钠分多批加入混合体系中，最后向混合体系中滴加异丁酸乙酯，并控制滴加时间为5-20min。在本发明的步骤s1中，还可以先将1,5-二溴戊烷溶于溶剂，因实际使用的氢化钠多以煤油等矿物质包括，含有60％的氢化钠，而随着氢化钠的加入，矿物质溶解会产生大量气泡，而气泡的存在会影响反应的进行，此外氢化钠也会与混合体系中的水分发生反应，因此，此时需将混合体系温度控制在5-15℃，并于氮气保护下，将氢化钠分多批缓慢加入混合体系中，最后向混合体系中滴加异丁酸乙酯，并控制滴加时间为5-20min，向混合体系中滴加异丁酸乙酯也是为了避免反应剧烈，防止副产物生成。进一步，步骤s2具体包括：将混合体系首先在5-15℃下搅拌反应20-30min，然后在40-50℃下搅拌反应0.3-0.8h，最后在70-85℃下搅拌反应20-24h，得到反应液。为防止反应剧烈，影响产物纯度，反应分多步进行，首先将混合体系在5-15℃下搅拌反应20-30min，然后在40-50℃下搅拌反应0.3-0.8h，最后在70-85℃下搅拌反应20-24h，反应完成后，得到反应液。进一步，步骤s3中，所述淬灭时，将所述反应液冷却至5-15℃后，加入0-10℃的淬灭剂；所述淬灭剂与所述溶剂的体积比为(0.8-1.2)：1；所述淬灭剂为饱和氯化铵或水中的任意一种或两种以任意比例混合的混合物。反应完成后，首先需要进行淬灭以终止反应进行，在淬灭时，首先需要将反应液冷却至5-15℃，然后向体系中加入0-10℃的淬灭剂，淬灭剂的使用量为溶剂体积的0.8-1.2倍，这里的淬灭剂可使用饱和氯化铵或水中的任意一种或两种，水作为淬灭剂具有淬灭效果好，价格便宜的优点。进一步，所述萃取时，将淬灭后的反应液与萃取剂混合，静置分离，收集有机相；所述萃取剂与所述溶剂的体积比为(1-3)：1；所述萃取剂为乙酸乙酯或异丙醚中的任意一种或多种以任意比例混合的混合物。淬灭后，需要通过萃取将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯提取出来，萃取时，直接将淬灭后的反应液与萃取剂充分混合，静置分离即可得到含有产物的有机相，为提高萃取效率，可将萃取剂分多次使用。这里的萃取剂为乙酸乙酯或异丙醚中的任意一种或多种以任意比例混合的混合物。进一步，步骤s3中，所述洗涤时，使用水和饱和氯化钠依次洗涤所述有机相；所述干燥时，将干燥剂加入到洗涤后的有机相中，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；所述干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠中的任意一种或两种以任意比例混合的混合物。萃取完成后，先使用水充分洗涤，再使用饱和氯化钠洗涤，最后将无水硫酸镁或无水硫酸钠加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到滤液。进一步，步骤s4中，所述减压蒸馏时，将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于05-1.5tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。为进一步纯化产物，将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于05-1.5tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。上述合成方法合成得到的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。本发明7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，与现有技术相比，具有以下技术效果：1、本发明的合成方法，使用氢化钠替代锂试剂，降低了反应的危险性，简化了操作步骤；2、本发明的合成方法，使用水作为淬灭剂和洗涤剂，降低了溶剂和原料的成本投入量，减少了环境污染；3、本发明的合成方法，所得产品收率和纯度高，与原工艺相比，成本降低，易于工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明实施例1制备得到的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的核磁谱图；图2为本发明实施例4制备得到的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的核磁谱图。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。在本发明的描述中，需要理解的是，术语"中心"、"纵向"、"横向"、"长度"、"宽度"、"厚度"、"上"、"下"、"前"、"后"、"左"、"右"、"坚直"、"水平"、"顶"、"底"、"内"、"外"、"顺时针"、"逆时针"等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语"第一"、"第二"仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有"第一"、"第二"的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个所述特征。在本发明的描述中，"多个"的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。此外，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。实施例1s11、取116g异丁酸乙酯、229g1,5-二溴戊烷和500mln,n-二甲基丙烯基脲加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为5℃，并在氮气保护下，缓慢将40g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中；s12、于5℃下搅拌20min后，升温至50℃反应0.3h，再升温至70℃反应20h，得到反应液。s13、反应完成后，将反应液冷却至5℃，向反应液中加入400ml0℃的纯净水淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次使用量为300ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用200ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸镁加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s14、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于0.5tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。实施例2s21、取116g异丁酸乙酯、274.8g1,5-二溴戊烷和500mln,n-二甲基丙烯基脲加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为15℃，并在氮气保护下，缓慢将48g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中；s22、于15℃下搅拌30min后，升温至40℃反应0.8h，再升温至85℃反应24h，得到反应液。s23、反应完成后，将反应液冷却至15℃，向反应液中加入400ml10℃的饱和氯化铵淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次使用量为300ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用200ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸钠加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s24、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于1.5tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。实施例3s31、取116g异丁酸乙酯、251.9g1,5-二溴戊烷和500mln,n-二甲基丙烯基脲加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为10℃，并在氮气保护下，缓慢将44g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中；s32、于10℃下搅拌25min后，升温至50℃反应0.3h，再升温至75℃反应24h，得到反应液。s33、反应完成后，将反应液冷却至10℃，向反应液中加入400ml0℃的纯净水和饱和氯化铵的混合物淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次使用量为300ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用200ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸镁加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s34、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于1.0tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。实施例4s41、取229g1,5-二溴戊烷和500mln,n-二甲基丙烯基脲加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为10℃，并在氮气保护下，缓慢将40g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中，最后向反应瓶中滴加116g异丁酸乙酯，并控制滴加时间为10min；s42、于10℃下搅拌20min后，升温至40℃反应0.5h，再升温至70℃反应24h，得到反应液。s43、反应完成后，将反应液冷却至10℃，向反应液中加入400ml0℃的纯净水淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯每次使用量为300ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用200ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸钠加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s44、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于1.0tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。实施例5s51、取270g1,5-二溴戊烷和500ml二甲基亚砜加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为5℃，并在氮气保护下，缓慢将45g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中，最后向反应瓶中滴加116g异丁酸乙酯，并控制滴加时间为20min；s52、于5℃下搅拌20min后，升温至50℃反应0.3h，再升温至75℃反应24h，得到反应液。s53、反应完成后，将反应液冷却至5℃，向反应液中加入400ml8℃的纯净水淬灭反应；然后用异丙醚萃取4次，异丙醚每次使用量为200ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用300ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸钠加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s54、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于1.0tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。实施例6s61、取255g1,5-二溴戊烷和500ml二甲基亚砜加入1.5l反应瓶中，控制混合体系温度为15℃，并在氮气保护下，缓慢将45g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中，最后向反应瓶中滴加116g异丁酸乙酯，并控制滴加时间为10min；s62、于15℃下搅拌20min后，升温至40℃反应0.5h，再升温至75℃反应24h，得到反应液。s63、反应完成后，将反应液冷却至15℃，向反应液中加入400ml10℃的纯净水淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次使用量为300ml，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤三次，每次使用200ml，饱和氯化钠使用300ml，洗涤之后，将无水硫酸钠加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；s64、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于1.0tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。使用核磁谱图(600mhz，cdcl3)和质谱对实施例1和实施例4所制得的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯进行结构确证，图1和图2分别为相应的核磁谱图。由图1可知，不同化学位移值分别对应不同位置的氢原子，其中，4.07(q，2h，j＝7.2hz)；3.34(t，2h，j＝6.8hz)；1.82(m，2h)；1.49-1.35(m，4h)；1.22(t，3h，j＝7.2hz)；1.20-1.18(m，2h)；1.11(s，6h)。由质谱谱图可知，(m+h)+265.27，266.27(m+na)+287.27，289.17。为进一步检测并比较实施例1-6所制备的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的收率和纯度，将实施例1-6所制备的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯分别进行气相色谱检测。表1为实施例1-6反应物配比，表2为实施例1-6产品收率及纯度。表1实施例1-6反应物配比异丁酸乙酯(g)1,5-二溴戊烷(g)氢化钠(g)实施例111622940实施例2116274.848实施例3116251.944实施例411622940实施例511627045实施例611625545表2实施例1-6产品收率及纯度实际收的量(g)总收率(％)纯度(％)实施例1133.950.593.5实施例2125.647.384.3实施例3119.845.288.3实施例4130.549.292.6实施例5123.046.483.2实施例6121.545.887.9由表1及表2可知，本发明合成方法制备得到的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯纯度较高，均在83％以上，总收率在45％以上，其中，实施例1为最佳实施例，产品收率为50.5％，纯度为93.5％。因此，无论是产品的纯度还是收率，本方法均可满足工业化生产需要，并且该方法有效避免了锂试剂的使用，并且操作简单，制备成本低，易于工业化生产。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12