制备4-甲基戊-3-烯-1-醇衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，并且更具体地涉及一种通过呈现良好的选择性的异构 化制备式（I)中定义的4-甲基戊-3-烯-1-醇衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 如式⑴中所定义的许多4-甲基戊-3-烯-1-醇衍生物本身是有用的产品 或者是制备其它重要原材料的有用中间体。作为聚异戊二烯衍生物的式（I)的化合物 特别地令香料工业感兴趣，并且特别是4, 8-二甲基壬-3, 7-二烯-1-醇或4, 8, 12-三 甲基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇。后一化合物被描述为用于制备工业相关化合物诸 如CetaloxK (十二氢-3a, 6, 6, 9a-四甲基-萘并[2, 1-b]呋喃；来源：Firmenich SA,Geneva,Switzerland)的重要中间体。
[0003] 式⑴的化合物4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇已经通过许 多不同的方法来制备，诸如相应羧酸衍生物的还原（例如，参见K.Ishihara等人的 JACS，2002, 3647)或者通过其它新奇方法诸如基于硼化学的方法（例如，参见D.S.Dodd等 人的J0C，1992, 2794)。所有这些方法均是复杂或冗长的合成并且在工业规模上几乎不可 行。
[0004] 这些现有技术均未报道通过式（II)的化合物的异构化来制备式（I)的衍生物，其 总体而言是一种容易的方法。
[0005] 从US7250536而为本领域公知的是，在[RuC0D(2-甲基烯丙基）2]和 BF3 ? (AcOH)2 (Ru络合物加路易斯酸）的存在下将二取代的双键异构化为三取代的双键。但 是，施行所述方法的温度为约l〇〇°C或者暗示所述催化剂在本申请中描述的底物种类为避 免形成副产物所需的温和条件下无效。另外，该专利着眼于环状底物，相对于可能产生共轭 产物且具有可能迀移的多个双键的直链底物而言，其选择性问题不那么具有挑战性。
[0006] 本发明方法所解决的问题是达到有利于期望产物的充分的选择性（参见实施 例），同时具有可以在工业规模上应用的反应条件。
【发明内容】
[0007] 现在我们已经发现，可以通过具有高选择性和最低副产物形成的新型催化异构化 以有利的方式来生产式（I)的衍生物。
[0008] 因此，本发明的第一个目标是一种通过异构化相应的式（II)的化合物来制备式 (I)的化合物的方法，
[0009]
[0010] 其中X表示CHO、CH(OR1) 2、C00H、COOR2、CON(R3) 2或CH20H基团，R1 独立地表示CH 烷基或结合在一起表示c2_8烷二基，R2表示Ci_5烷基，R3独立地表示Ci_4烷基或结合在一起 表不任选地包含酿官能团的〇3_8烧>基；并且
[0011 ]R表不Cp12烷基或C5_12环烷基、C2_12條基或C5_12环條基、或C6_12烧^條基 (alkandienyl)或C6_12环烧二烯基；
[0012]
[0013] 其中R和X具有与式（I)中相同的含义；
[0014] 所述异构化是在式（III)的络合物的存在下进行的：
[0015] [Ru(二烯基）2H]A(III)
[0016] 其中，
[0017] 二烯基表示包含碳-碳双键和C=C_C_部分的C5_(：22烃基团；并且
[0018] A为弱配位或非配位阴离子。
[0019] 为了清楚起见，应当理解的是，表述"烃"是指本领域的通常含义，即仅包含碳和氢 原子并且可以是直链、支链或环状的基团。
[0020] 为了清楚起见，应当理解的是，表述"络合物"是指可以为催化剂或其前体的物种。
[0021]根据本发明的特定的实施方式，所述X表示COOHXOOR2或CH2OH基团，R2表示Ci_5 烷基。
[0022] 根据本发明的任一上述实施方式，所述R是直链的或支链的烷基、烯基或非共轭 的烷二烯基。根据本发明的任一上述实施方式，所述R为C2_12基团或甚至C4_12基团。
[0023] 根据本发明的任一上述实施方式，所述R可以是式（i)的基团：
[0024]
[0025] 其中m为0、1或2。根据本发明的任一上述实施方式，所述m为1或2。
[0026] 根据本发明的任一上述实施方式，式（I)的化合物是4,8_二甲基壬-3, 7-二 烯-1-醇且相应的化合物（II)为8-甲基-4-亚甲基-壬-7-烯-1-醇，或者式（I)的化 合物为4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇且相应的化合物（II)为8, 12-二甲 基-4-亚甲基-十三碳-7, 11-二烯-1-醇。
[0027] 式（II)的化合物是已知的化合物且可以根据文献来获得。
[0028]化合物（I)和（II)可以具有一个碳-碳双键或者两个可以具有不同立体化学（即 可以为E或Z构型）的碳-碳双键。所述化合物的所述碳-碳双键各自独立地可以为构型 E或Z或它们的混合，或换言之，各个碳-碳双键可以为基本纯的异构体（即，在式（I)的 化合物的R为式（i)中m为0或1的基团时的（3E)，或者在式（I)的化合物的R为式（i) 中m为2时的（3E，7E))或者为异构体的混合物，例如在其中两个碳-碳双键具有不同的立 体化学的情况，如包含各种w/w比的异构体（3E，7E)和（3Z，7E)的混合物4, 8, 12-三甲基 十二碳 _3, 7, 11-二稀-1-醇。
[0029] 根据本发明的任一上述实施方式，起始化合物（II)为8, 12-二甲基-4-亚甲基 十三碳-7, 11-二烯-1-醇，例如为构象（E)和（Z)的异构体的混合物的形式，其中（E)异 构体占起始材料的总重量的至少50%w/w、或甚至80%w/w或甚至90%w/w。在此种情况 下，所获得的化合物（I)为各种双键构象的异构体的混合物，诸如（3E，7E)-4, 8, 12-三甲 基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇、（3E，7Z)-4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇和 (3Z，7E)-4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三烯-1-醇。根据本发明的特定的实施方式， 当化合物（I)为4, 8, 12-三甲基十三碳3, 7, 11-三烯-1-醇时，所述化合物为（3E，7E)、 (3E，7Z)、（3Z，7E)和（3Z，7Z)异构体的混合物的形式，其中异构体（3E，7E)占所述混合物 的至少50%w/w或甚至60%w/w或甚至80%w/w或甚至90%w/w。
[0030] 本发明的方法是在式[Ru(二烯基）2H]A的络合物的存在下进行的。
[0031] 根据本发明的任一上述实施方式，所述A为弱配位或非配位单阴离子。具体地，所 述A表示NO3'HSO4'BF4'PFpSbFpAsFpF-或RxSO3-,其中Rx为氟原子或C烷基或任 选地被一至三个Cp4烷基取代的CHtl芳族基或Ci_8氟代烷基。氟代烷基是指部分或完全氟 代的烷基，诸如CF3。
[0032] 根据本发明的任一上述实施方式，所述A为单阴离子。具体地，所述A表示NO3' BFpPF6'SbFpAsF6'r或RXS(V，其中Rx为氟原子或Ci_8烷基或Ci_8氟代烷基。
[0033] 根据本发明的任一上述实施方式，所述A为单阴离子。具体地，所述A表示BF4' PF6_、SbF6'AsF6_、F+或RXS03_，其中Rx是氟原子或CH3或CF3或苯基或对甲苯酰基。
[0034] 根据本发明的任一上述实施方式，所述A为BF4'
[0035] 根据本发明的任一上述实施方式，所述二烯基是去质子化的二烯烃，其中二烯烃 是指包含两个碳-碳双键并且不为芳香族的C5-C22烃基团。因此，所述"二烯基"包含碳-碳 双键和C=c-c_部分。
[0036] 根据本发明的任一上述实施方式，所述二烯基以及产生它的二烯为直链、支链或 环状的基团。根据本发明的任一上述实施方式，所述二烯基为C5_12基团。
[0037] 作为适合的"二烯基"的非限制性例子，可以列举化合物诸如环辛二烯基，也称为 "codyl"（例如，1，3-或1，4-或1，5-环辛二烯基），降冰片二烯基，2, 4-二甲基戊二烯基， 2, 3, 4-三甲基戊-1，3-二烯基，2, 7-二甲基-辛二烯基或环庚二烯基，并且衍生所述二烯 基的相应二烯分别为COD(环辛二烯）或NBD(降冰片二烯）、2, 4-二甲基-1，3-戊二烯、 2, 3, 4-二甲基戊-1，3-二稀、2, 7-二甲基-2, 6-辛二稀或环庚-1，4-二稀。
[0038] 根据本发明的任一上述实施方式，所述式（III)的络合物为[Ru(codyl)2H]A、 [Ru(环庚二烯基）2H]A、[Ru(2, 3, 4-三甲基戊-1，3-二烯基）2H]A或[Ru(2, 4-二甲基-戊 二烯基）2H]A。
[0039] 式（III)的络合物是已知的化合物并且可以通过采用现有技术工艺如FR 2887253、EP1283843、Salzer等人，OM2000,（19),5471 或Cox和Roulet,Chem. Commun.，1988, 951 或F.Bouachir等人，Nouv.J.Chim.，1987, 11，527 或所述文献的组合中 所描述的工艺来制备。所述络合物可以原位形成。在实施例部分中示出了实际例子。
[0040] 可以大范围的浓度将所述络合物加入到本发明方法的反应介质中。作为非限制性 的例子，可以列举相对于底物（II)的摩尔量为0.01%~15%的范围的络合物浓度值。优 选地，络合物的浓度为0. 2%~2%。不言而喻的是，如本领域技术人员已知的，络合物的最 佳浓度将取决于该络合物的性质、底物的性质、方法工艺过程中所使用的温度、以及期望的 反应时间。
[0041] 反应优选是在惰性气氛下进行的，例如在N2、Ar或它们的混合物下。根据本发明 的任一上述实施方式，所述惰性气氛可以进一步包含多至5%体积/体积的H2。
[0042] 所述反应可以在存在溶剂或不存在溶剂的条件下进行。当因为实践原因而需要或 使用溶剂时，那么在此种反应类型中当前的任何溶剂均可以用于本发明的目的。非限制性 的例子包括C6_1(l芳族溶剂，诸如苯或甲苯或二甲苯；C3_9酯，诸如AcOEt;Ci_2氯化溶剂，诸如 CH2Cl2或二氯乙烷；C2_9醚，诸如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚；C2_9醇，诸 如甲醇；或它们的混合物。根据本发明的任一上述实施方式，优选的溶剂是芳族溶剂，诸如 苯或甲苯或二甲苯；C3_9酯，诸如AcOEt;Ci_2氯化溶剂，诸如CH2Cl2或二氯乙烷。溶剂的选 择以底物的性质以及络合物的性质为基础，并且本领域技术人员在各种情况下能够选择最 便利的溶剂以优化反应。
[0043] 可以进行所述异构化的温度在-20°C和95°C之间，更优选在20°C和60°C的范围 内。当然，本领域技术人员根据起始原料和最终产物的熔点和沸点以及期望的反应或转化 时间来选择优选的温度。
【具体实施方式】
[0044] 现在将通过下列实施例的方式来进一步详细说明在所在其实施方式中的本发明， 其中缩写具有本领域的普通含义，温度单位为摄氏度（°C) ;NMR波谱数据是在CDCl3中以 360MHz或IOOMHz仪器分别对1H或13C进行记录的，化学位移S以TMS为标准，单位为ppm， 偶合常数J单位为Hz。
[0045] 下文中使用的下列缩写具有下列含义：
[0046] COD:1，5_ 环辛二烯
[0047] 反应方案:对于其中R为Et的化合物
[0048]
[0049] 产物（I)以及两个副产物之一均具有三取代的双键，这一事实使得难以实现选择 性。另外，当X不是醇时，（I)的双键仍然能够迀移以形成更稳定的共轭双键。
[0050] 络合物（III)的制各（溶液的形式）
[0051] 一般工序:
[0052] 使用前体：
[0053] _ 溶液络合物⑴ _([Ru(n5_C8Hn) 2H]BF4)
[0054] 在手套箱中，在Schlenk管装入[RuCOD(甲基烯丙基）2]络合物（0. 08mmol)、 COD(0?lml)和EtOAc(Iml)。搅拌混合物