一种药用辅料的三乙胺盐的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种药用辅料的三乙胺盐的制备方法。


背景技术：

2.蔗糖酯(se)是由蔗糖与高级脂肪酸合成的一类非离子表面活性剂的总称，一般为白色至象牙色粉状、块状、蜡状固体，或无色至微黄色粘稠状或树脂状液体。无臭味与异味，具有良好的乳化、分散、润湿、起泡和洗涤性能，以及粘度调节、防止老化、防止析晶等作用。易于人体吸收，无致敏性，还能与许多阴、非离子和两性表面活性剂很好地复配，以降低那些表面活性剂的刺激作用。联合国粮农组织/世界卫生组织(fao/who)已推荐se作为高效、安全的食品添加剂，现广泛应用于医药、食品、生物工程、日化、农业等领域。由于其用途不断地被开发，市场潜力巨大，极具发展前景。
3.现有技术中，该药用辅料的三乙胺盐至今报告的合成方法需要通过酸性树脂柱制备后，再用三乙胺调至适当比例后制得，酸性树脂柱需要经过多次酸碱及清洗处理，才能获得纯度较高的药用辅料的三乙胺盐，操作复杂，生产效率低。
4.专利us5447919报道了合成该药用辅料的方法。2005年西北大学学报第27卷邱华等发表了《高纯度蔗糖八乙酸醋的制备研究》成功合成了高纯度的蔗糖八乙酸酯。专利200510200609二步法定向合成蔗糖-6-高级脂肪酸单酯也明确提到了蔗糖酯在化工、医药、食品等领域广泛使用。


技术实现要素：

5.本发明针对解决现有技术中存在的以下问题：现有技术中该药用辅料的三乙胺盐的制备中，需要通过酸性树脂柱制备后，再用三乙胺调至适当比例后制得，酸性树脂柱需要经过多次酸碱及清洗处理，才能获得纯度较高的蔗糖八硫酸酯(磺酸酯)三乙胺盐，操作复杂，生产效率低。
6.为了解决上述技术问题，本发明通过以下技术方案来实现：
7.一种药用辅料的三乙胺盐的制备方法，包括以下步骤：
8.(1)向药用辅料的溶液中加入钙盐，控制反应温度，搅拌反应，所述钙盐与溶液反应生成微溶于水的硫酸钙，过滤；
9.(2)将所述(1)制得的溶液加入至亲水性有机溶剂中，控制温度，搅拌析晶，过滤，干燥得药用辅料的钙盐；
10.(3)将所述(2)的药用辅料的钙盐用水溶解后，加入三乙胺，搅拌下通入二氧化碳气体调ph至5-6，搅拌反应，过滤。
11.(4)将所述(3)制得的滤液加入至亲水性有机溶剂中，控制温度，搅拌析晶，过滤，干燥得药用辅料的三乙胺盐。
12.进一步地，还包括以下步骤：
13.向反应容器中加入蔗糖、三氧化硫-吡啶复合物、2-甲基吡啶和二甲基甲酰胺，搅
拌混合均匀，升温至60-65℃搅拌反应，反应结束将体系溶液降温，加入纯化水淬灭反应，即得所述药用辅料的溶液。
14.所述步骤(1)中使用的钙盐为氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙中的至少一种。
15.所述步骤(1)中钙盐、药用辅料理论量的摩尔比为4-16。
16.所述步骤(1)中控制反应温度为0-60℃。
17.所述步骤(1)搅拌反应时间为0.5-12h。
18.所述步骤(2)中控制反应温度至-10-50℃。
19.所述步骤(2)中搅拌析晶时间为0-24h。
20.所述步骤(3)中三乙胺用量为药用辅料的钙盐重量的0.5-1倍。
21.所述步骤(3)中控制反应温度至-10-30℃。
22.所述步骤(3)中ph调节范围为5-6。
23.所述步骤(3)中搅拌反应时间为0-24h。
24.所述步骤(2)和步骤(4)中亲水性有机溶剂包括但不限于低链醇类、丙酮、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二甲基乙酰胺(dma)、二氧六环中的一种或多种。
25.所述步骤(2)和步骤(4)中亲水性有机溶剂、药用辅料理论重量比为5-30倍。
26.所述步骤(4)中控制温度至-10-30℃。
27.所述步骤(4)中搅拌析晶时间为0-24h。
28.本发明的化学反应方程式如下：
[0029][0030]
本发明具有如下的有益效果：
[0031]
(1)本发明方法采用先进的工艺路线，提高反应收率，降低能耗及物料成本，条件温和，操作便捷，收率高，不产生任何有毒有害物质，环保经济，且适合商业化生产，具有良好的市场应用前景。
[0032]
(2)通过本发明方法制得药用辅料的三乙胺盐纯度高，性能优异，高质量且符合国际化工业要求，产品各项指标均能达到国际先进水平。
[0033]
(3)本发明工艺合成方法制得的药用辅料的三乙胺盐杂质少，阳离子残留极少，避免需经过多次过树脂柱，减少了操作的复杂性，大大降低了企业的生产成本，减少了化学废物的排放。
[0034]
(4)本发明制备工艺中首先选用低水溶性的钙盐将反应体系中的酸除去，未反应的钙盐及反应生成的硫酸钙均为微溶于水的化合物，可通过过滤或离心除去，减少无机盐对产物的纯度的影响。其次将过滤所得的滤液加入至亲水性有机溶剂中，得到高纯度的药用辅料的钙盐。用水将药用辅料的钙盐溶解后加入三乙胺，搅拌下通入二氧化碳反应，过滤除去反应生成的碳酸钙。所得的滤液加入至亲水性有机溶剂中，得到高纯度的药用辅料的三乙胺盐。
附图说明
[0035]
图1为空白溶液液相图
[0036]
图2为按照实施例3制备的药用辅料的三乙胺盐的液相图
[0037]
图3为按照实施例4制备的药用辅料的三乙胺盐的液相图
[0038]
图4为按照实施例5制备的药用辅料的三乙胺盐的液相图
具体实施方式
[0039]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0040]
下面为具体实施例：
[0041]
实施例1
[0042]
1、250ml四口反应瓶中加入蔗糖5g，三氧化硫-吡啶复合物20.92g，2-甲基吡啶20ml，二甲基甲酰胺(dmf)50ml，升温至60～65℃，搅拌反应4h。
[0043]
2、将反应体系降温至0～10℃后，加入50ml纯化水淬灭反应；溶液控温0～10℃，搅拌下分批加入氢氧化钙4.33g，加毕，保温搅拌反应2h。
[0044]
3、过滤，滤液搅拌下滴加至144ml无水乙醇中，10～20℃下搅拌析晶24h。
[0045]
4、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的钙盐13.25g，收率：79.92％。
[0046]
5、取药用辅料的钙盐5g，加入50ml水，3.75g三乙胺，搅拌将固体溶解后，控温至10～20℃，搅拌下通入二氧化碳气体，调ph至6后，保温搅拌反应8h。
[0047]
6、过滤，滤液搅拌下滴加至44ml无水乙醇中，控制温度10～20℃，滴毕，保温搅拌析晶2h。
[0048]
7、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的三乙胺盐7.31g，收率：92.59％。
[0049]
实施例2
[0050]
1、250ml四口反应瓶中加入蔗糖5g，三氧化硫-吡啶复合物20.92g，2-甲基吡啶20ml，二甲基甲酰胺(dmf)50ml，升温至60～65℃，搅拌反应4h。
[0051]
2、将反应体系降温至20～30℃后，加入50ml纯化水淬灭反应，溶液控温20～30℃，搅拌下分批加入氢氧化钙8.67g，加毕，保温搅拌反应0.5h。
[0052]
3、过滤，滤液搅拌下滴加至340ml丙酮中，控制温度20～30℃，滴毕。
[0053]
4、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的钙盐14.36g，收率：86.61％。
[0054]
5、取药用辅料的钙盐5g，加入100ml水，2.50g三乙胺，搅拌将固体溶解后，控温至-10～0℃，搅拌下通入二氧化碳气体，调ph至5.3后，保温搅拌反应16h。
[0055]
6、过滤，滤液搅拌下滴加至103ml四氢呋喃中，控制温度20～30℃，滴毕，保温搅拌析晶24h。
[0056]
7、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的三乙胺盐7.43g，收率：94.11％。
[0057]
实施例3
[0058]
1、250ml四口反应瓶中加入蔗糖5g，三氧化硫-吡啶复合物20.92g，2-甲基吡啶20ml，二甲基甲酰胺(dmf)50ml，升温至60～65℃，搅拌反应4h。
[0059]
2、将反应体系降温至50～60℃后，加入50ml纯化水淬灭反应，溶液控温50～60℃，搅拌下分批加入氧化钙13.11g，加毕，保温搅拌反应12h。
[0060]
3、过滤，滤液搅拌下滴加至56ml四氢呋喃中，控制温度-10～0℃，滴毕，保温搅拌析晶16h。
[0061]
4、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的钙盐13.86g，收率：83.60％。
[0062]
5、取药用辅料的钙盐5g，加入25ml水，5g三乙胺，搅拌将固体溶解后，控温至20～30℃，搅拌下通入二氧化碳气体，调ph至5后，保温搅拌反应20h。
[0063]
6、过滤，滤液搅拌下滴加至17ml无水乙醇中，控制温度-10～0℃，滴毕。
[0064]
7、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的三乙胺盐7.65g，收率：96.89％。
[0065]
实施例4
[0066]
1、250ml四口反应瓶中加入蔗糖5g，三氧化硫-吡啶复合物20.92g，2-甲基吡啶20ml，二甲基甲酰胺(dmf)50ml，升温至60～65℃，搅拌反应4h。
[0067]
2、将反应体系降温至40～50℃后，加入50ml纯化水淬灭反应，溶液控温40～50℃，搅拌下分批加入碳酸钙17.53g，加毕，保温搅拌反应10h。
[0068]
3、过滤，滤液搅拌下滴加至227ml丙酮中，控制温度40～50℃，滴毕，保温搅拌析晶6h。
[0069]
4、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的钙盐13.67g，收率：82.45％。
[0070]
5、取药用辅料的钙盐5g，加入100ml水，3.50g三乙胺，搅拌将固体溶解后，控温至10～20℃，搅拌下通入二氧化碳气体，调ph至5.4。
[0071]
6、过滤，滤液搅拌下滴加至68ml无水乙醇中，控制温度0～10℃，滴毕，保温搅拌析晶8h。
[0072]
7、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的三乙胺盐6.93g，收率：87.77％。
[0073]
实施例5
[0074]
1、250ml四口反应瓶中加入蔗糖5g，三氧化硫-吡啶复合物20.92g，2-甲基吡啶20ml，二甲基甲酰胺(dmf)50ml，升温至60～65℃，搅拌反应4h。
[0075]
2、将反应体系降温至30～40℃后，加入50ml纯化水淬灭反应，溶液控温30～40℃，搅拌下分批加入氢氧化钙10.82g，加毕，保温搅拌反应8h。
[0076]
3、过滤，滤液搅拌下滴加至283ml无水乙醇中，控制温度0～10℃，滴毕，保温搅拌析晶12h。
[0077]
4、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的钙盐15.32g，收率：92.40％。
[0078]
5、取药用辅料的钙盐5g，加入125ml水，4g三乙胺，搅拌将固体溶解后，控温至0～10℃，搅拌下通入二氧化碳气体，调ph至5.7后，保温搅拌反应24h。
[0079]
6、过滤，滤液搅拌下滴加至85ml丙酮中，控制温度10～20℃，滴毕，保温搅拌析晶16h。
[0080]
7、过滤，干燥得白色粉末状药用辅料的三乙胺盐7.71g，收率：97.65％。
[0081]
将药用辅料的三乙胺盐进行检测，检测方法如下：
[0082]
【有关物质】
[0083]
色谱柱：watersμbondapak,3.9mm
×
30cm,10μm
[0084]
柱温：30℃
[0085]
流速：1.0ml/min
[0086]
进样体积：50μl
[0087]
样品盘温度：15℃
[0088]
运行时间：40minutes(视主峰出峰时间可适当调整)
[0089]
示差折光检测器温度：30℃
[0090]
检测器灵敏度：256
[0091]
洗脱方式：等度洗脱
[0092]
供试品制备：精密称取0.2g药用辅料的三乙胺盐，置于20ml的容量瓶中，加入20ml流动相溶液溶解；
[0093]
对照品制备：精密称取药用辅料的三乙胺盐对照品0.1g置于10ml的量瓶中加入流动相溶解至刻度摇匀，即得。
[0094]
【金属离子】
[0095]
仪器：电感耦合等离子体质谱仪(agilent 7800)
[0096]
载气：氩气(纯度不小于99.999％)
[0097]
模式：高基体模式
[0098]
数据分析方法：全定量分析
[0099]
测定方法：标准曲线方法，在选定的分析条件下，测定不同浓度的标准曲线溶液，以响应值为纵坐标，测得浓度为横坐标，绘制标准曲线，计算回归方程，相关线性数据不低于0.99，在同样的分析条件下，进行空白试验，并排除空白干扰。
[0100]
药用辅料的三乙胺盐检测信息表
[0101][0102]
由上表检测数据结果信息可知，该合成工艺方法制得的药用辅料的三乙胺盐产品
纯度好，杂质未检出，阳离子残留极少，无需再进行进一步的精制，避免需经过多次精制或过阳离子树脂柱，减少了操作的复杂性，大大降低了企业的生产成本，减少了化学废物的排放。
[0103]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。