1.一种融合蛋白,其包含人血清白蛋白成熟肽和人白介素-2成熟肽,其中所述人血清白蛋白成熟肽和所述人白介素-2成熟肽直接连接或经由肽接头间接连接,
其中所述人白介素-2成熟肽以其c端与所述人血清白蛋白成熟肽的n端融合或所述人白介素-2成熟肽以其n端与所述人血清白蛋白成熟肽的c端融合,
其中所述人白介素-2成熟肽具有野生型人白介素-2成熟肽序列或相对于野生型人白介素-2成熟肽序列包含下述替代中的一项或多项的突变型人白介素-2成熟肽序列:t3a、r38a、f42a、y45a、e62a、l72g和c125a,其中所述野生型人白介素-2成熟肽序列任选如seqidno.10所示,
其中所述人血清白蛋白成熟肽具有野生型人血清白蛋白成熟肽序列,任选如seqidno.9所示,或所述人血清白蛋白成熟肽具有突变型人血清白蛋白成熟肽序列。
2.权利要求1的融合蛋白,其中
(a)所述突变型人白介素-2成熟肽序列相对于野生型人白介素-2成熟肽序列包含t3a、f42a、y45a、l72g和c125a替代并以其c端与人血清白蛋白成熟肽的n端直接连接;或
(b)所述突变型人白介素-2成熟肽序列相对于野生型人白介素-2成熟肽序列包含t3a、r38a、f42a、y45a、e62a、l72g和c125a替代并以其n端与人血清白蛋白成熟肽的c端直接连接。
3.权利要求1的融合蛋白,其具有seqidno.1、seqidno.3、seqidno.5或seqidno.7的氨基酸序列。
4.权利要求1-3任一项的融合蛋白,其具有下述一项或多项特性:
(a)具有与野生型人白介素-2相比减弱的人il-2α受体(cd25)结合;
(b)不结合人il-2α受体(cd25);
(c)具有与野生型人白介素-2相比增强的il-2β受体(cd122)和il-2γ受体(cd132)结合;
(d)具有与野生型人白介素-2或其氨基酸序列变体相比延长至少1倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍或更多的体内半衰期;
(e)具有与野生型人白介素-2相比降低的细胞毒性;
(f)具有与野生型人白介素-2相比升高的抑制肿瘤生长的活性;和/或
(g)将抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体抑制肿瘤生长的活性提高至少1倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或更多。
5.一种核酸,其编码权利要求1-4任一项的融合蛋白,任选具有seqidno.2、seqidno.4、seqidno.6或seqidno.8的核苷酸序列。
6.一种宿主细胞,其包含权利要求5的核酸,任选为细菌细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞,进一步任选为巴斯德毕赤酵母细胞或cho细胞。
7.一种生成权利要求1-4任一项的融合蛋白的方法,其包括培养权利要求6的宿主细胞,使得所述融合蛋白生成。
8.一种药物组合物,其包含权利要求1-4任一项的融合蛋白。
9.权利要求1-4任一项的融合蛋白制备用于治疗肿瘤、癌症或癌性腹水的药物的用途。
10.一种治疗肿瘤、癌症或癌性腹水的方法,其包括对具有肿瘤、癌症或癌性腹水的受试者施用权利要求1-4任一项的融合蛋白,任选还包括对所述受试者施用抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。