一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺的制作方法

一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺
技术领域
[0001]
本发明涉及5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯生产技术领域，具体为一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺。


背景技术：

[0002]
丙型病毒性肝炎，系丙型肝炎病毒(hcv)感染所引起的疾病，主要经血源性传播，临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等，与乙型肝炎类似，但较轻，多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭，多见于与其他病毒合并感染者，ns5brdrp是hcv复制过程中的关键酶，是从单链病毒rna合成双链rna所必需的，此外，人类细胞中不表达与ns5brdrp功能相近的酶，使针对ns5brdrp的抑制剂具有良好的选择性，因此，ns5brdrp成为抗hcv药物开发的重要靶点之一，为此我们设计了一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺。


技术实现要素：

[0003]
本发明提供一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺可以解决上述背景技术中的问题。
[0004]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺，包括准备原材料、生成(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯，所述一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯的制备工艺包括以下步骤：
[0005]
步骤一，准备原材料：事先准备好需求量的l-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；
[0006]
步骤二，生成(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向l-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；
[0007]
步骤三，生成外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；
[0008]
步骤四，析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰
2'-甲基脲苷；
[0020]
步骤二，生成(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向l-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；
[0021]
步骤三，生成外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；
[0022]
步骤四，析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
[0023]
步骤五，生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯；
[0024]
步骤六，将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯。
[0025]
进一步的，烷烃类溶剂选自c5-c7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
[0026]
进一步的，空间位阻大的有机碱选自叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
[0027]
本发明通过准备原材料：事先准备好需求量的l-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；生成(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向l-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；生成外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(s)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(s)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(s)-2-[(s)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯；将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-d-核糖-r-内酯，其使用原材料4-三氟甲基苯酚，为工业化生产的安全进行提供有力保障，降低了生产成本，工业化生产增加了安全性，具备一定的使用前景。
[0028]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以
理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。