一种硝呋太尔的制备方法与流程

1.本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种制备硝呋太尔的新方法。


背景技术：

2.硝呋太尔(nifuratel)是一种光谱抗菌素，可用于治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染，消化道阿米巴病及贾第虫病。其化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糠叉)氨基]-2-恶唑烷酮，cas登记号4936-47-4，结构式如下所示。
[0003][0004]
目前关于硝呋太尔的全合成有三条路线报道。第一条路线如scheme 1所示，以环氧氯丙烷为原料，其与甲硫醇反应得到中间体2；中间体2与水合肼反应制得中间体3，随后与碳酸二乙酯环合得到中间体4；化合物5经酸水解得到5-硝基糠醛，其与4反应制得硝呋太尔。该路线使用的甲硫醇，气味恶臭，污染环境；使用的水合肼要过量3倍以上，未参与反应的水合肼亦造成环境污染。
[0005][0006]
第二条路线如scheme 2所示，该路线与scheme 1所示方法相似，仅用甲硫醇钠代替了甲硫醇。该路线中合成的中间体7，沸点低，挥发性高，味道恶臭，污染环境，同时水合肼的过量使用也造成了环境污染。
[0007][0008]
第三条路线如scheme 3所示，以硫脲为反应起始原料，与硫酸二甲酯反应得到中
间体9；其与环氧氯丙烷反应得到中间体7；随后的路线与scheme 1和scheme 2相同。该合成方法亦产生了低沸点的化合物7，同时也使用了过量的水合肼以及剧毒的硫酸二甲酯。
[0009]


技术实现要素：

[0010]
为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种硝呋太尔合成的新方法，采用如下技术路线：
[0011][0012]
包括以下操作步骤：
[0013]
s1:化合物11的合成
[0014]
将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物10，随后在25℃下搅拌反应，tlc检测直至化合物10消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
[0015]
其中，上述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃。
[0016]
其中，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物1与化合物10的摩尔比为1:1～1.1。
[0017]
s2：化合物12的合成
[0018]
将化合物11溶于有机溶剂中，加入cdi，随后在一定温度范围内反应，tlc检测直至化合物11消失；向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
[0019]
其中，上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。
[0020]
其中，化合物11与cdi的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物11与cdi的摩尔比为1:1～1.2。
[0021]
其中，反应温度为20～100℃，优选60～65℃。
[0022]
s3：化合物13的合成
[0023]
将化合物12溶于有机溶剂中，在0℃下滴加20％的甲硫醇钠水溶液；随后在25℃下搅拌反应，tlc检测直至化合物12消失；减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经甲基叔丁基醚重结晶得到化合物13。
[0024]
其中，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿及甲苯中的一种或几种，优选乙醇。
[0025]
其中，化合物12与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～2，优选的，化合物13与甲硫醇钠的摩尔比为1:1～1.2。
[0026]
s4：化合物4的合成
[0027]
将化合物13溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸；随后在25℃下搅拌反应，tlc检测直至化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系ph调至7～8，加入二氯甲烷，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4；
[0028]
其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷。
[0029]
其中，酸为盐酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸。
[0030]
其中，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:1，优选的，三氟乙酸与有机溶剂的体积比为1:4～1:2。
[0031]
s5：硝呋太尔的合成
[0032]
将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入5-硝基糠醛，随后在20℃下搅拌反应，tlc检测直至化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。
[0033]
其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇。
[0034]
其中，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.5，优选的，化合物4与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.2
[0035]
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
[0036]
1、本发明提供了硝呋太尔合成的新方法，使用了新的合成原料肼基甲酸叔丁酯，避免过量水合肼的使用，同时未产生低沸点易挥发的含硫中间体，环境友好。
[0037]
2、该方法具有路线简短、原料廉价易得、产率和纯度高的优点，适合工业化生产。
具体实施方式
[0038]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0039]
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
[0040]
本发明的化合物1、化合物10、cdi及5-硝基糠醛购自上海毕得医药科技有限公司，其他化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
[0041]
实施例1：
[0042]
本发明的实施例1提供了一种中间体11的制备方法，其合成路线如下：
[0043][0044]
具体采用如下方法制备：
[0045]
将化合物1(120g，1.3mol)溶于四氢呋喃(1.5l)中，加入化合物10(171.4g，1.3mmol)，随后在25℃下搅拌反应24h，tlc检测化合物1消失；向反应液中加入水(500ml)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物11。
[0046]
采用本方法制备得到淡黄色油状物282g，收率96.8％。
[0047]
对本实施例中制得的中间体11进行鉴定，得到如下结果：
[0048]
esi-ms(m/z):225.6；
[0049]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.06(d,j＝5.7hz,1h),4.01-4.04(m,1h),3.54(dd,j＝2.1,1.4hz,2h),3.46(d,j＝4.2hz,1h),2.78(m,2h),1.39(s,9h).
[0050]
实施例2：
[0051]
本发明的实施例2提供了一种中间体12的制备方法，其合成路线如下：
[0052][0053]
具体采用如下方法制备：
[0054]
将化合物11(280g，1.25mol)溶于四氢呋喃中(2l)中，加入cdi(202g，1.25mol)，随后在60℃下反应12h，tlc检测化合物11消失，向反应液中加入水(0.6l)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
[0055]
采用本方法得到的白色固体296g，收率94.8％。
[0056]
对本实施例中制得的中间体12进行鉴定，得到如下结果：
[0057]
esi-ms(m/z):251.7；
[0058]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),5.12
–
5.14(m,1h),3.79(d,j＝0.9hz,2h),3.66(m,2h),1.42(s,9h).
[0059]
实施例3：
[0060]
本发明的实施例3提供了一种中间体12的制备方法：
[0061]
将化合物11(200g，0.9mol)溶于乙腈中(1.4l)中，加入cdi(144g，0.9mol)，随后在60℃下反应12h，tlc检测化合物11消失，向反应液中加入水(0.4l)和乙酸乙酯(1l)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物12。
[0062]
采用本方法得到的白色固体191g，收率85.6％。
[0063]
实施例4：
[0064]
本发明的实施例4提供了一种中间体13的制备方法，其合成路线如下：
[0065][0066]
具体采用如下方法制备：
[0067]
将化合物12(260g，1.04mol)溶于乙醇(1.5l)中，在0℃下滴加20％的甲硫醇钠溶液(363.5ml，1.04mol)，随后在25℃下搅拌反应8h，tlc检测化合物12消失；减压除去乙醇，向体系中加入二氯甲烷(2l)和水(1.0l)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经甲基叔丁基醚(1.2l)重结晶得到化合物13。
[0068]
采用本方法得到的淡黄色固体259g，收率95.2％。
[0069]
对本实施例中制得的化合物13进行鉴定，得到如下结果：
[0070]
esi-ms(m/z):263.2；
[0071]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),5.05
–
5.09(m,1h),3.71(m,2h),3.06(m,2h),1.41(s,9h).
[0072]
实施例5：
[0073]
本发明的实施例5提供了一种中间体4的制备方法，其合成路线如下：
[0074][0075]
具体采用如下方法制备：
[0076]
将化合物13(240g，0.91mol)溶于二氯甲烷(0.85l)中，在0℃下加入三氟乙酸(272ml，3.66mol)，随后在25℃下搅拌反应5h，tlc检测化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系ph调至7～8，加入二氯甲烷(0.5l)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4。
[0077]
采用本方法得到的白色固体138g，收率93.0％。
[0078]
对本实施例中制得的化合物4进行鉴定，得到如下结果：
[0079]
esi-ms(m/z):163.3；
[0080]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.65
–
4.70(m,1h),3.99(dd,j＝12.5,2.4hz,1h),3.81(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),3.00
–
3.09(m,2h),2.12(s,3h).
[0081]
实施例6：
[0082]
本发明的实施例6提供了一种中间体4的制备方法：
[0083]
将化合物13(240g，0.91mol)溶于四氢呋喃(0.9l)中，在0℃下滴加盐酸溶液(4mol/l，0.92l，3.66mol)，随后在25℃下搅拌反应2h，tlc检测化合物13消失；减压除去溶剂，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将体系ph调至7～8，加入二氯甲烷(0.5l)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物4。
[0084]
采用本方法得到的白色固体127g，收率85.6％。
[0085]
实施例7：
[0086]
本发明的实施例7提供了一种硝呋太尔的制备方法，其合成路线如下：
[0087][0088]
具体采用如下方法制备：
[0089]
将化合物4(130g，0.8mol)溶于乙醇(1.0l)中，在0℃下加入5-硝基糠醛(124g，0.88mol)，随后在20℃下搅拌反应14h，tlc检测化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。
[0090]
采用本方法得到黄色结晶状固体212g，收率92.7％，纯度99.8％。
[0091]
对本实施例中制得的硝呋太尔进行鉴定，得到如下结果：
[0092]
esi-ms(m/z):286.3；
[0093]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δδ7.91(s,1h),7.76(d,j＝4.9hz,1h),7.15(d,j＝4.7hz,1h),4.80-5.10(m,1h),4.08
–
4.12(m,1h),3.82(dd,j＝12.4,2.7hz,1h),2.80-3.05(m,2h),2.15(s,3h).
[0094]
实施例8：
[0095]
本发明的实施例8提供了一种硝呋太尔的制备方法：
[0096]
将化合物8(128g，0.79mol)溶于乙腈(0.8l)中，在0℃下加入5-硝基糠醛(122g，0.87mol)，随后在20℃下搅拌反应10h，tlc检测化合物4消失；抽滤，滤饼干燥，经乙醇重结晶后得硝呋太尔纯品。采用本方法得到黄色结晶状固体196g，收率87.1％，纯度99.8％。
[0097]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。