1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的合成工艺。
背景技术：
[0002]7‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪作为重要的中间体，在瑞德西韦的合成中起到至关重要的作用，因此研究7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的合成方法，制备品质更好、价格更低的产品，对于瑞德西韦的市场化来说至关重要。
[0003]
技术实现要素：
[0004]
为解决上述问题，本发明公开了一种工艺原料简单易得，操作简单易行，具有很高的经济价值和社会效益的瑞德西韦中间体7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的合成工艺。
[0005]
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：一种瑞德西韦中间体7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：（1）将dmf滴加至三氯氧磷中， 在5
‑
25℃下反应1
‑
3h，然后加入吡咯，30℃以下反应6
‑
12h，将反应液倒入水中，搅拌30min，采用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩后进行精馏，得到2
‑
醛基吡咯；；（2）将2
‑
醛基吡咯、无水乙醇、水和硫酸铵混合，水与无水乙醇的质量比为0.5:1，回流反应3
‑
6h，然后减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液的体积为滤液体积的20%，将浓缩液加入水中搅拌，所述水与2
‑
醛基吡咯的质量比为5
‑
6：1，再次减压过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到2
‑
氰基中间体；；（3）将乙醇、磷酸钾、醋酸甲脒和2
‑
氰基中间体混合，回流反应6
‑
24h，然后加入活性炭，减压过滤，将滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，所述水与2
‑
氰基中间体的质量比为3
‑
5:1，20
‑
30℃搅拌0.5
‑
2h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到4
‑
氨基中间体；
；（4）将乙醇、碳酸钾和4
‑
氨基中间体混合，降温至15℃以下，加入nis，在20
‑
30℃反应1
‑
4h，减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，水与4
‑
氨基中间体的质量比为7
‑
9:1，20
‑
30℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪；。
[0006]
进一步地，所述步骤（1）中dmf与三氯氧磷与吡咯的质量比为1.5
‑
2.0：3.0
‑
4.0：1。
[0007]
进一步地，所述步骤（1）中水与吡咯的质量比为14
‑
16：1。
[0008]
进一步地，所述步骤（1）中二氯甲烷与吡咯的质量比为8
‑
12：1。
[0009]
进一步地，所述步骤（2）中硫酸铵与2
‑
醛基吡咯的质量比为3.0
‑
4.0：1。
[0010]
进一步地，所述步骤（2）中乙醇与2
‑
醛基吡咯的质量比为3.5
‑
4.5：1。
[0011]
进一步地，所述步骤（3）中磷酸钾与醋酸甲脒与乙醇与2
‑
氰基中间体的质量比为1.4
‑
1.8：1.8
‑
2.1：5
‑
7：1。
[0012]
进一步地，所述步骤（3）中活性炭与2
‑
氰基中间体的质量比为0.8
‑
1.2：1。
[0013]
进一步地，所述步骤（4）中乙醇与碳酸钾与4
‑
氨基中间体的质量比为4
‑
6：0.6
‑
0.7：1。
[0014]
进一步地，所述步骤（4）中nis与4
‑
氨基中间体的质量比为1.5
‑
1.9：1。
[0015]
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：（1）本发明以吡咯为起始原料，经三氯氧磷
‑
dmf上醛基，制得2
‑
醛基吡咯；原料简单易得，反应易于控制，无高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单。
[0016]
（2）步骤（1）产物，经硫酸铵，制备2
‑
氰基关键中间体，将原有的两步反应才能做到的产物，一步法合成，节约了成本和时间。
[0017]
（3）2
‑
氰基中间体和醋酸甲脒环合，制备4
‑
氨基中间体；原料简单易得，反应易于控制，后处理简单。将原有的两步反应才能做到的产物，一步法合成，节约了成本和时间。
[0018]
（4）将4
‑
氨基中间体和nis反应，上碘，制备目标化合物7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪；原料简单易得，反应易于控制，后处理简单；本发明具有很高的经济价值和社会效益。
具体实施方式
[0019]
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0020]
实施例1三氯氧磷460g，加入1l反应瓶中，降温至10℃以下。dmf 219g滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，反应1h。吡咯134g滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，保温30℃以下反应6h。将反应液倒入2kg冰水中，搅拌30min.。dcm萃取两次，每次1l。合并有机相，减压浓缩，残液油泵精馏。得第一步中间体162g，收率85.3%，纯度98%。
[0021]
实施例2三氯氧磷46kg，加入250l反应釜中，降温至10℃以下。dmf 21.9kg滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，反应3h。吡咯13.4kg滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，保温30℃以下反应12h。将反应液倒入200kg冰水中，搅拌2h。dcm萃取两次，每次130kg。合并有机相，减压浓缩，残液油泵精馏。得第一步中间体15.1kg，收率79.5%，纯度98%。
[0022]
实施例3将无水乙醇1520g、水760g、第一步中间体380g、硫酸铵1056g加入5l反应瓶中。加热至回流，保温反应3h。反应液降温，减压过滤。滤液减压浓缩，至原来的20%体积。将残液加入2l水中，搅拌30min.，减压过滤，滤饼用500ml水淋洗。烘干，得第二步中间体173g，收率40.4%。
[0023]
实施例4将无水乙醇76kg、水38kg、第一步中间体19kg、硫酸铵52.8kg加入250l反应釜中。加热至回流，保温反应6h。反应液降温，减压过滤。滤液减压浓缩，至原来的20%体积。将残液加入100kg水中，搅拌2h，减压过滤，滤饼用25kg水淋洗。烘干，得第二步中间体9.32kg，收率43.6%。
[0024]
实施例5取乙醇3l、第二步中间体428g、磷酸钾690g、醋酸甲脒832g，加入10l反应瓶中。加热至回流，保温反应6h。反应液中加入活性炭42.8g，趁热减压过滤，漏斗中加硅藻土。滤液收集，减压浓缩，至小体积。残液加入1l水中，20
‑
30℃搅拌30min.。过滤。滤饼用250g水淋洗。烘干，得第三步中间体357g，收率66.6%，纯度98%。
[0025]
实施例6取乙醇100kg、第二步中间体17.1kg、磷酸钾27.6kg、醋酸甲脒33.3kg，加入250l反应釜中。加热至回流，保温反应24h。反应液中加入活性炭1.7kg，趁热减压过滤，漏斗中加硅藻土。滤液收集，减压浓缩，至小体积。残液加入60kg水中，20
‑
30℃搅拌2h。过滤。滤饼用10kg水淋洗。烘干，得第三步中间体15.3kg，收率71.4%，纯度98%。
[0026]
实施例7取乙醇3l、碳酸钾345g、第三步中间体536g加入5l反应瓶中，降温至15℃以下。取nis 900g，分批加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20
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30℃反应1h。减压过滤，漏斗中加硅藻土。滤液收集，减压浓缩，至小体积。残液加入4kg水中，20
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30℃搅拌1h。过滤。滤饼用500g水淋洗。烘干，得产品705g，收率67.8%，纯度99%。
[0027]
实施例8
取乙醇120kg、碳酸钾17.25kg、第三步中间体26.8kg加入250kg反应釜中，降温至15℃以下。取nis 45kg，分批加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20
‑
30℃反应4h。减压过滤，漏斗中加硅藻土。滤液收集，减压浓缩，至小体积。残液加入200kg水中，20
‑
30℃搅拌1h。过滤。滤饼用25kg水淋洗。烘干，得产品36.82kg，收率70.8%，纯度99%。
[0028]
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。