本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种高纯度普拉克索的制备方法。
背景技术：
普拉克索，化学名称：(s)-2氨基-6丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，是由德国boehringeringelheim公司开发，于1997年5月10日由fda批准上市用于特发性帕金森病的治疗，2007年在中国上市，商品名森福罗。盐酸普拉克索的作用靶点是多巴胺系统的d2和d3受体亚型，对多巴胺神经有较好的保护作用，是治疗早期帕金森病的最佳选择，也可用于晚期帕金森病的联合用药。因普拉克索毒副作用小、半衰期长、生物利用度高等特点具有广阔的市场前景。普拉克索结构式如下：
就目前公开发表的文献，普拉克索的合成路线主要包括以下几种：
方法一：以(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(记为中间体i)为起始原料，以无水thf为溶剂，加入丙酸酐进行反应，制得(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后在硼烷的thf溶液中进行还原反应得到普拉克索碱，最后通入氯化氢气体成盐制得盐酸普拉克索，总收率约为45％，该路线的优点是反应成熟、收率稳定，但是存在收率低的缺点，且合成路线只有两步不符合注册要求(fda要求合成原料药的反应步数至少为3步)，同时还原试剂硼烷属于剧毒化学试剂，价格昂贵难以购买到。
方法二：以中间体i为起始原料，在dmf溶剂中与正丙醛反应生成席夫碱，反应产物不经分离直接加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，经一锅法制得普拉克索，该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单，缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵，使得生产成本较高，还原步骤收率低。
方法三：以中间体i为起始原料在dmf溶剂中与正丙醛反应生产席夫碱，然后经硼氢化钠还原得到普拉克索，最后加入氯化氢的乙醚溶液制得盐酸普拉克索，总收率约为42％，该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少，缺点是后处理繁琐、收率较低。
此外，fda要求合成原料药的反应步数至少为3步，否则容易在产品药物中引入不可控因素，2015版ctd格式申报资料撰写要求中明确写到：若外购起始原料离终产品少于3步，为避免对原料药质量引入不可控因素，需根据相关技术指导原则、技术要求提供起始原料的制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质(如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等)，在此基础上采用适当的(必要时经规范验证的)分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求，还应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准(尤其是杂质限度与含量)的制定依据。现有技术中制备普拉克索的方法的合成路线步骤少于三步，因而产品质量的不可控因素较多，药品申报时还需提供起始原料相关的各种资料，难以满足申报要求。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种高纯度普拉克索的制备方法。本发明提供的制备方法采用消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，通过三步化学反应制备得到普拉克索，降低了对终产品质量的不可控因素，满足原料药注册标准，同时可以大幅度降低产品的合成成本，且所得普拉克索纯度高、收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种高纯度普拉克索的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和l-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液；将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶，将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的ph值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(2)将所述(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(3)将所述(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液的温度降至0℃以下后和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯、碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品；
(4)将所述普拉克索粗品和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索；
其中，所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水；所述高纯度普拉克索的纯度≥99.5％。
优选的，所述步骤(1)中的第一溶剂为水或醇类溶剂。
优选的，所述步骤(1)中l-(+)-酒石酸和2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(0.8～2):1。
优选的，所述步骤(1)中降温析晶的温度为0～40℃。
优选的，所述步骤(1)和步骤(3)中的碱液独立地为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述碱液的质量分数独立地为10～50％；所述步骤(3)中碱液的加入量以调节残留物、乙酸乙酯和碱液的混合体系的ph值≥13为准。
优选的，所述步骤(2)中的第二溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；所述三乙胺和(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(0.8～1.2):1；所述丙酸酐和(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(1.0～1.2):1。
优选的，所述步骤(2)中缩合反应的温度为-20～0℃，反应时间为1～2h。
优选的，所述步骤(3)中的第三溶剂包括四氢呋喃和/或甲醇；所述硼氢化钠和(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(2～5):1；所述三氟化硼乙醚和(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(4.3～6.3):1。
优选的，所述步骤(3)中盐酸的浓度为2～6mol/l。
优选的，所述步骤(3)中还原反应在回流条件下进行，反应时间为1～3h。
本发明提供了一种高纯度普拉克索的制备方法，本发明以消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，用l-(+)-酒石酸对起始原料进行拆分得到手性(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体i)，然后将中间体i与丙酸酐进行缩合反应，通过加氨水淬灭反应后浓缩，将浓缩产物加水、饱和碳酸钠溶液后通过过滤、洗涤、干燥得到(s)-6-乙酰氨基2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体ii)，中间体ii在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的存在下还原羰基，然后经成盐、蒸馏、萃取、浓缩、结晶得到普拉克索粗品，粗品再通过精制得到高纯度的普拉克索。本发明以消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，经过三步化学反应得到普拉克索，减少了药品质量不可控因素的引入，更符合药品申报的要求；消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的市场价格约为1300元每千克，所得普拉克索的成本约6500元每千克，而传统方法中大多以中间体i为起始原料，中间体i的市场价格约为3800元每千克，所得普拉克索的成本约7500元每千克，本发明可以大幅降低普拉克索的制备成本。
本发明在拆分反应、缩合反应和还原反应后的后处理过程步骤简单，容易操作，能够大大简化高纯度普拉克索的制备过程，进一步降低成本。
此外，本发明在普拉克索粗品精制过程中优选采用乙腈为精制溶剂，普拉克索在乙腈中几乎不溶，而杂质可以溶解，从而在精制的同时可以保证普拉克索较高的收率，传统方法在普拉克索粗品精制过程中采用乙酸乙酯为精制溶剂，普拉克索在乙酸乙酯中微溶，会造成一定损失，从而收率较低。
进一步的，本发明在消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分过程中，使用的溶剂为水或醇类溶剂，且在步骤(2)和步骤(3)中使用的溶剂也都是绿色环保、廉价易得的三类溶剂，适合工业化生产。
实施例结果表明，本发明制备的普拉克索的hplc纯度可以达到99.86％，异构体纯度可以达到99.89％，(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成、普拉克索粗品合成以及普拉克索精制步骤的收率均可以达到98％以上，从(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑到合成高纯普拉克索(即步骤(2)～(4))的总收率可以达到90％以上，传统方法以(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，总收率仅能达到45％左右。
具体实施方式
本发明提供了一种高纯度普拉克索的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和l-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液；将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶，将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的ph值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(2)将所述(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(3)将所述(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液的温度降至0℃以下后和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯、碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品；
(4)将所述普拉克索粗品和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行第三降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索；所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水；所述高纯度普拉克索的纯度≥99.5％。
本发明合成高纯度普拉克索的路线如式a所示，下面结合式a进行具体说明：
本发明将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和l-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液。在本发明中，所述第一溶剂优选包括水或醇类溶剂，所述水优选为纯化水，所述醇类溶剂优选为乙醇；所述l-(+)-酒石酸和2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比优选为(0.8～2):1，更优选为(1～1.5):1；本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊要求，能够保证反应顺利进行即可；所述拆分反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃，时间优选为2h。
在本发明的具体实施例中，优选先将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和水混合，然后在搅拌下升温至20～30℃，然后加入l-(+)-酒石酸，体系溶清后保温进行反应。
得到产物料液后，本发明将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶。在本发明中，所述降温析晶的温度优选为0～40℃，更优选为25℃，所述降温析晶的时间优选为4h。在本发明中，所述重结晶优选为：将所得结晶产物和第一溶剂混合，在搅拌下升温至75～80℃，搅拌至体系溶清后保温2h，之后降温至0～40℃，优选为25℃，搅拌析晶4h，之后进行过滤和干燥，得到重结晶产物。
得到重结晶产物后，本发明将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的ph值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(记为中间体i)。在本发明中，所述盐酸优选为浓盐酸，本发明优选先将重结晶产物和第一溶剂混合，然后在搅拌下滴加浓盐酸至体系溶清；所述碱液优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述碱液的质量分数优选为10～50％。本发明先加入盐酸能够将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐形成2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐，之后加入碱液游离出目标产物(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
本发明对所述过滤、干燥没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体的，所述过滤优选为抽滤。
得到中间体i后，本发明将中间体i、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，得到产物料液。在本发明中，所述第二溶剂优选包括四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；所述三乙胺和中间体i的摩尔比优选为(0.8～1.2):1，更优选为(0.9～1.1):1；所述丙酸酐和中间体i的摩尔比优选为(1.0～1.2):1，更优选为1.1:1；本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊要求，能够保证缩合反应顺利进行即可；所述缩合反应的温度优选为-20～0℃，反应时间优选为1～2h，在本发明的具体实施例中，优选使用tlc监测反应结束。
在本发明的具体实施例中，优选先将中间体i加入第二溶剂中，在搅拌条件下加入三乙胺，将体系温度降至-20～0℃，然后滴加丙酸酐溶液，滴加完毕后，在-20～0℃下保温进行反应；所述丙酸酐溶液的溶剂优选与第二溶剂的种类一致，在此不再赘述；所述丙酸酐溶液的浓度优选为3.75mol/l。
反应完成后，本发明优选向反应体系中加入氨水将体系的ph值调节至8后在室温下搅拌30min，以将反应淬灭。
得到产物料液后，本发明将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(记为中间体ii)。在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩，本发明通过浓缩将产物料液中的第二溶剂去除；所述中间体ⅰ、水和饱和碳酸钠溶液质量比优选为1:2.2:2.2；本发明通过加入水能够让浓缩物溶解，加入饱和碳酸钠溶液调节ph值析出固体，有利于提高目标化合物的纯度。
本发明对所述过滤、洗涤和干燥的条件没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法即可。
得到中间体ii后，本发明将所述中间体ii、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液。在本发明中，所述第三溶剂优选包括四氢呋喃和/或甲醇；所述硼氢化钠和中间体ii的摩尔比优选为(2～5):1，更优选为(3～4):1；所述三氟化硼甲醚和中间体ii的摩尔比优选优选为(4.3～6.3):1，进一步优选为(5.3～6):1；所述还原反应优选在回流条件下进行，反应时间优选为1～3h，更优选为2h。
在本发明的具体实施例中，优选先将中间体ii加入第三溶剂中，然后降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，之后升温至回流温度进行反应。
得到产物料液后，本发明将所述产物料液的温度降至0℃以下，优选为-2～-5℃，和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯和碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，得到普拉克索粗品。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为2～6mol/l，更优选为3～5mol/l；本发明通过加入盐酸使普拉克索成盐，形成盐酸盐形式。
在本发明中，所述将混合料液中的溶剂蒸除的方式优选为常压蒸除，在本发明的具体实施例中，优选在常压下蒸除大部分溶剂，然后再通过减压浓缩去除剩余溶剂。
蒸除溶剂后，本发明优选将所得残留物的温度降至10℃以下，优选为0℃以下，之后再加入乙酸乙酯和碱液；所述碱液优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述碱液的质量分数优选为10～50％，所述碱液的加入量优选以调节残留物、乙酸乙酯和碱液的混合体系的ph值≥13为准。在本发明中，所述萃取的过程具体为：将残留物、乙酸乙酯和碱液的混合体系过滤后进行静置分层，将所得水相用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相。
得到有机相后，本发明将所述有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品。在本发明中，洗涤所述有机相用洗涤剂优选为饱和氯化钠溶液，所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸钠；所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水，优选为乙腈；所述加热回流的时间优选为30min，所述降温析晶的温度优选为2～8℃，时间优选为4h。本发明对所述浓缩、过滤、干燥的操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件即可。
得到普拉克索粗品后，本发明将所述普拉克索粗品第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索。在本发明中，所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水，优选为乙腈，普拉克索在乙腈中几乎不溶，本发明以乙腈为精制溶剂，能够进一步提高高纯度普拉克索的收率；所述普拉克索粗品和第四溶剂的体积比优选为1:6。
在本发明中，所述加热回流的时间优选为30min，加热回流完成后，本发明优选趁热过滤，然后将滤液进行降温析晶。在本发明中，所述降温析晶的温度优选为2～8℃，更优选为3～5℃，所述降温析晶的时间优选为4h。
本发明对所述过滤、干燥的条件没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
在本发明中，所述高纯度普拉克索的hplc纯度≥99.5％，异构体纯度≥99.5％。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
(1)(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体i)的合成：
将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(100.14g，0.59mol)加入到1500ml纯化水中，搅拌下升温至75℃，加入l-(+)-酒石酸(133.24g，0.89mol)，体系溶清，保温反应2h，降温至25℃搅拌析晶4h，抽滤，干燥，向干燥产物中加入1500ml纯化水，搅拌下升温至77℃，体系溶清，保温反应2h，降温至25℃搅拌析晶4h，抽滤，干燥，向干燥产物中加入纯化水340ml，搅拌下滴加浓盐酸至体系溶清，用50wt.％naoh溶液调节ph至≥13，抽滤，干燥得到类白色固体(中间体i)48.5g，收率为48.4％，hplc显示纯度为99.95％，异构体检测：99.5％以上；
(2)(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体ii)的合成
取中间体i(45.01g，0.27mol)加入325mlthf，搅拌下加入三乙胺(40ml，0.29mol)，降温至-10℃以下，缓慢滴加thf稀释的丙酸酐溶液(39ml，0.30mol溶于80mlthf)，保温反应，tlc检测反应完全，加入氨水调节ph约为8，室温搅拌30min，减压浓缩除去thf，加水100ml、加饱和碳酸钠100ml，抽滤、干燥，得到白色固体57.7g，收率为96.4％，hplc显示纯度为99.91％；
(3)普拉克索的合成
取中间体ii(37.82g，0.17mol)加入380mlthf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠(25.65g，0.68mol)，然后滴加三氟化硼乙醚(110ml，0.89mol)，滴加完毕后，升温至回流2h，降温至0℃以下，缓慢加入盐酸(3mol/l，280ml)，常压蒸走thf，将残留物降温至0℃以下，加入乙酸乙酯510ml，搅拌下加入50wt％naoh溶液调节ph值≥13，室温下搅拌1h，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤有机相、无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到黄色固体36.3g，加入乙腈72ml升温回流30min，2～8℃搅拌析晶4h，抽滤、干燥得到类白色固体(普拉克索粗品)35.24g，收率为99.3％，hplc显示纯度为99.72％、异构体显示纯度99.75％。
(4)普拉克索的精制
将普拉克索粗品35.7g加入到215ml乙腈中，开始升温回流溶清，回流30min后趁热过滤，滤液2～8℃搅拌析晶4h，抽滤、干燥得到白色固体35.0g，收率98.0％；hplc检测纯度：99.91％、异构体检测纯度：99.97％；化学纯度和光化学纯度都符合要求。
实施例2
(1)(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体i)的合成：
将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(4668.1g，27.58mol)加入到70kg纯化水中，搅拌下并开始升温至50℃，加入l-(+)-酒石酸(6209.2g，41.37mol)，体系溶清，保温反应2h，降温至25℃搅拌析晶4h，抽滤，干燥，再加入纯化水70kg，搅拌下升温至77℃，体系溶清，保温反应2h，降温至25℃搅拌析晶4h，抽滤，干燥；加入纯化水15.9kg，搅拌下滴加浓盐酸至体系溶清，使用50wt％naoh溶液调节ph至≥13，抽滤，干燥得到类白色固体(中间体i)2250g，收率为48.2％，hplc显示纯度为99.86％、异构体检测纯度为：99.58％；
(2)(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体ii)的合成
取中间体i(2230g，13.18mol)加入thf17.8l，搅拌下加入三乙胺(1333.7g，13.18mol)，降温至-10℃以下，滴加thf稀释的丙酸酐溶液(1885.7g，14.49mol溶于thf4.5l)，保温反应，tlc检测反应完全，加入氨水调节ph为8，室温搅拌30min，然后减压浓缩除去thf，向浓缩物中加入水5000ml、饱和碳酸钠溶液5000ml，之后依次进行抽滤、干燥，得到白色固体(中间体ii)2886.1g，收率为97.2％，hplc显示纯度为99.95％；
(3)普拉克索的合成
取中间体ii(2880g，12.79mol)加入thf29l中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠(1935.38g，51.16mol)，然后滴加三氟化硼乙醚(9621.32g，67.79mol)，滴加完毕后，升温至回流2h，降温至0℃以下，缓慢加入盐酸(3mol/l，20.5l)，常压蒸走thf，降至室温后加入乙酸乙酯22l，降温至0℃以下，搅拌下加入50wt％naoh溶液，调节ph值≥13，室温下搅拌1h，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯(4l)洗涤两次，合并有机相，饱和氯化钠(4l)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，加入8640ml乙腈升温至回流溶清，回流30min后降温至10℃以下搅拌析晶4h，抽滤，干燥得类白色固体(普拉克索粗品)2637.21g，收率为97.6％，hplc显示纯度为99.42％、光化学纯度：99.78％。
(4)普拉克索的精制
将普拉克索粗品2630g加入到18.4l乙腈中，开始升温至回流溶清，回流30min，趁热过滤，滤液2～8℃搅拌析晶4h，抽滤、干燥得到白色固体2564.4g，收率97.5％；hplc检测纯度：99.86％、异构体检测纯度：99.89％；化学纯度和光化学纯度都符合要求。
对比例1
采用本领域常规方法，以中间体i为起始原料制备普拉克索，步骤如下：
(1)(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体ii)的合成
取(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(45.01g，0.27mol)加入476mlthf，搅拌下加入三乙胺(37.5ml，0.27mol)，降温至-5±2℃以下，滴加丙酸酐溶液(37.78g，0.29mol)，保温反应3h，加入氨水24g，室温搅拌30min，减压浓缩除去thf，加水150ml搅拌30min，0～5℃静置析晶5h。抽滤、干燥，得到白色固体45.79g，收率为76.4％，hplc显示纯度为96.23％，最大单杂3.57％；
(2)普拉克索的合成
取(s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(56.32g，0.25mol)加入560mlthf中，加入硼氢化钠(75.72g，2.0mol)，搅拌冷却至-5℃，滴加三氟化硼乙醚(532.43g，3.75mol)，滴加过程控温至0±5℃，滴加完毕后维持温度反应0.5h，升温至25±5℃搅拌反应3h，再升温至回流反应4h。冷却至0℃以下，滴加22wt％盐酸890ml，加完搅拌反应0.5h，减压除去四氢呋喃，降温至0～10℃，滴加40wt％氢氧化钠水溶液1030g，搅拌0.5h，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯440ml*3次，合并后用400g水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥5h，再加入活性炭脱色0.5h，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液45±5℃浓缩至干，残余物溶于450ml无水乙醇中，降温至10℃以下，滴加浓盐酸55ml，滴完保温反应2h，有少量固体析出，过滤，滤饼加入100ml纯化水中，加入活性炭12g脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0～10℃，滴加40wt％氢氧化钠溶液65g，滴加完毕后反应0.5h。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯提取200ml*3次，合并有机相后用水洗涤，有机层干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色液体13.54g。hplc检测纯度：杂质e64.50％、未知杂质33.83％、普拉克索0.22％。
根据对比例可以看出，对比例以间体i为起始原料制备普拉克索，并且产物的后处理过程不同于本发明，最终所得产物中普拉克索含量很低，难以得到高纯普拉克索。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。