NLRP3调节剂的制作方法

文档序号:26359733发布日期:2021-08-20 20:35阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式(i)、(ii)或(iii)化合物,

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐,其中:

w独立地选自:-y-r6、-q-y-r6、-q-r6a和r6b

q独立地选自:nr5、chr5、o和s;

y独立地选自:c1-10亚烷基、c2-10亚烯基和c2-10亚炔基,其各自被0至4个re取代和/或其各自任选地插入下述之一:

(i)o;

(ii)n(rf);

(iii)被0至4个rg取代的c3-6亚环烷基;

(iv)被0至4个rd取代的亚苯基;

(v)包括5至10个环原子的亚杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,并且其被0至4个rd取代;或

(vi)包括3至10个环原子的亚杂环烷基,其中1至3个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s(o)1-2,并且其被0至4个rg取代;

r1和r3在每次出现时独立地选自:h、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基;

r1a独立地选自:卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基;

r2独立地是包括5个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、nh、o和s,其中所述杂芳基被0至3个rd取代;

r4a独立地选自:卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、n(c1-4烷基)2和-(c0-3亚烷基)-包括5个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、nh、n(c1-4烷基)、o和s,其中所述杂芳基被0至3个rd取代;

r4独立地是h或r4a

r5独立地是h或c1-4烷基;

r6独立地选自:-ora、c1-4卤代烷氧基、-c(o)ra、-co2ra、-so1-2(rh)、-conrirj、氰基和r6a

r6a独立地选自:被0至4个rd取代的苯基;包括5至10个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,其中所述杂芳基被0至4个rd取代;被0至4个rg取代的c3-10环烷基;和包括3至10个环原子的杂环基,其中1至3个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s(o)1-2,其中所述杂环基被0至4个rg取代;

r6b独立地选自:c1-6烷氧基、c1-4卤代烷氧基、-c(o)ra、-co2ra、-so1-2(rh)、-conrirj、被0至4个rd取代的苯基;包括5至10个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,其中所述杂芳基被0至4个rd取代;被0至4个rg取代的c3-10环烷基;和选自的杂环基,其中所述杂环基被0至2个rg取代;

r7独立地是h、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基或c3-6环烷基;

r7a独立地是卤素、c1-4烷基或c3-6环烷基;

ra独立地选自:h;被0至2个re取代的c1-8烷基;-(c0-3亚烷基)-c3-10环烷基,其中所述环烷基被0至4个rg取代;-(c0-3亚烷基)-包括3至10个环原子的杂环基,其中1至3个环原子各自独立地选自n(rf)、o和s,其中所述杂环基被0至4个rg取代;-(c0-3亚烷基)-(c6-10芳基),其中所述芳基被0至4个rd取代;和-(c0-3亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,其中所述杂芳基被0至4个rd取代;

rb和rc在每次出现时独立地是ra或-c(o)ra

rd独立地选自:卤素,oh,氰基,c1-4烷氧基,c1-4烷氧基,c1-4卤代烷基,c1-4卤代烷氧基,-c(o)o(c1-4烷基),nh2,n(c1-4烷基)2,-c(o)nh2,-c(o)n(c1-4烷基)2,c2-6烯基,c2-6炔基,和c1-6烷基,其被0至2个re取代;

re独立地选自:f,oh,氰基,c1-4烷氧基,c1-4卤代烷基,c1-4卤代烷氧基,和c1-4烷基,其被0至1个rn取代;

rf独立地选自:h、c1-4烷基、-c(o)(c1-4烷基)和-c(o)o(c1-4烷基);

rg独立地是氧代基或rd

rh独立地选自:c1-6烷基、c1-4卤代烷基、-(c0-3亚烷基)-苯基和-(c0-3亚烷基)-包括5至6个环原子的杂芳基,其中1-4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s;

ri和rj在每次出现时独立地是h或rh;或者ri和rj连同它们各自连接的氮原子一起形成包括5至6个环原子的环,其中所述环包括:(a)3至5个环碳原子,其各自被1至2个独立地选自h和rm的取代基取代;和(b)0至2个环杂原子(除了与ri和rj连接的氮原子),其各自独立地选自n(rf)、o和s;

rm独立地是氧代基或re;且

rn独立地选自:oh、conh2和c1-4烷氧基。

2.权利要求1的化合物,其中:

r1、r3和r7在每次出现时各自独立地选自:h、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基;和

r7a独立地是卤素。

3.权利要求1或权利要求2的化合物,其中:

q独立地选自:nh、n(c1-4烷基)、ch2和o;

y独立地选自:c1-10亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基,其各自被0至4个re取代和/或其各自任选地插入下述之一:

(i)o;

(ii)n(rf);

(iii)被0至4个rg取代的c3-6亚环烷基;

(iv)被0至4个rd取代的亚苯基;

(v)包括5至6个环原子的亚杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,并且其被0至4个rd取代;或

(vi)包括3至7个环原子的亚杂环烷基,其中1至3个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s(o)1-2,并且其被0至4个rg取代;

r2独立地是包括1至2个各自独立地选自n、nh、o和s的环原子的5-元杂芳基;

r4a独立地选自:卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、n(c1-4烷基)2和包括1至2个各自独立地选自n、nh、o和s的环原子的5-元杂芳基;

r4独立地是h或r4a

ra独立地选自:h、被0至2个re取代的c1-6烷基、和苄基;

rh独立地是c1-6烷基或苄基;和

ri和rj在每次出现时独立地是h或rh

4.权利要求1至3任一项的化合物,其中:

w独立地选自:r6、-y-r6、-o-r6a、-nh-r6a、-o-y-r6、-nh-y-r6其中各个环部分被0至2个rg取代;

y独立地是c1-8亚烷基或c2-6亚炔基,其各自被0至4个re取代;

r1独立地是h或卤素;

r3、r4和r7在每次出现时各自独立地选自:h、卤素和c1-4烷基;

r1a独立地是卤素;

r4a独立地是卤素或c1-4烷基;

r7a独立地是f或cl;

r2在每次出现时独立地选自

r6独立地选自:h、oh、c1-6烷氧基、n(c1-4烷基)2、c1-6卤代烷基、氰基和r6a

r6a独立地选自:被0至3个rd取代的苯基;包括5至10个环原子的杂芳基,其中1至4个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s,其中所述杂芳基被0至3个rd取代;被0至3个rg取代的c3-6环烷基;包括3至8个环原子的杂环基,其中1至3个环原子各自独立地选自n、n(rf)、o和s(o)1-2,其中所述杂环基被0至3个rg取代;和

rd独立地选自:卤素,氰基,oh,ch2oh,c1-4烷氧基,c1-4卤代烷基,n(c1-4烷基)2,和c1-4烷基,其被0至2个c1-4烷氧基取代;

re独立地选自:f、oh、-(ch2)1-4oh、-ch2conh2和被1个c1-4烷氧基取代的c1-4烷基;

rf独立地是h或c1-4烷基;和

rg独立地是氧代基或rd

5.权利要求1至4任一项的化合物,其中:

w独立地选自:r6、-y-r6、-nh-r6a和-nh-y-r6

y独立地是被0至1个re取代的c1-6亚烷基;

r1、r3和r7在每次出现时各自独立地选自:h、f和cl;

r4在每次出现时独立地选自:h、f和ch3;

r1a和r4a在每次出现时各自独立地选自:f、cl和ch3;

r6独立地选自:h、oh、c1-6烷氧基、cn、c1-6卤代烷基和r6a

r6a独立地选自:被0至1个rg取代的吡唑基、被0至2个rg取代的c3-6环烷基;和

rg独立地选自:卤素,oh,ch2oh,c1-4烷氧基,c1-4卤代烷基,和c1-4烷基,其被0至2个c1-4烷氧基取代;和

re独立地是f或oh。

6.权利要求1至5任一项的化合物,其中:

w独立地是-nh-r6a或-nh-y-r6

y独立地是c1-4亚烷基;

r1独立地是h或f;

r3和r7在每次出现时各自独立地选自:h、f和cl;

r4在每次出现时独立地选自:h、f和ch3;

r1a独立地是f或cl;

r4a独立地选自:f、cl和ch3;

r6独立地选自:oh、och3和r6a

r6a独立地选自:吡唑基,环戊基,其被oh取代;和

7.权利要求1的化合物,其中所述化合物选自实施例1-16或其药学上可接受的盐。

8.药物组合物,包含如权利要求1-7任一项中所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

9.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8的药物组合物,用作药剂。

10.如权利要求1-7任一项中所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求8中所要求保护的药物组合物,用于治疗癌症。

11.根据权利要求10的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述癌症选自急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、下咽癌、胰腺癌、肾癌、喉癌、慢性髓性白血病、唇和口腔癌、肺癌、黑素瘤、merkel细胞癌、间皮瘤、口癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。

12.根据权利要求10的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。

13.根据权利要求10的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述癌症选自激素受体阳性乳癌、小随体稳定结肠或直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。

14.根据权利要求9-13任一项的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述化合物与一种或多种另外的癌症疗法组合施用。

15.根据权利要求14的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述一种或多种另外的癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法,或其组合。

16.根据权利要求14的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述另外的癌症疗法包含一种或多种选自如下的物质:纳武单抗、帕博利珠单抗、pdr001、medi-0680、西米普利单抗、js001、bgb-a317、incshr1210、tsr-042、gls-010、am-0001、sti-1110、agen2034、mgd013、ibi308、bms-936559、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、sti-1014、cx-072、ly3300054、ck-301、urelumab、pf-05082566、medi6469、trx518、varlilumab、cp-870893、bms-986016、mga271、lirilumab、iph2201、emactuzumab、incb024360、galunisertib、ulocuplumab、bkt140、巴维昔单抗、cc-90002、贝伐单抗、mnrp1685a、伊匹木单抗、mk-1308、agen-1884和替西木单抗。

17.根据权利要求14的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物,其中所述另外的癌症疗法包含一种或多种选自如下的物质:纳武单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗。


技术总结
本发明提供了式(I)、(II)或(III)化合物:(I)、(II)或(III),其中全部变量如本文所定义。这些化合物为NLRP3调节剂,其可用作用于治疗对象(例如人)的增殖性疾病、例如癌症的药剂。

技术研发人员:S·H·沃特森;D·奥马利;A·加瓦伊;P·吉尔;S·P·塞茨;龚华
受保护的技术使用者:先天肿瘤免疫公司
技术研发日:2020.01.13
技术公布日:2021.08.20
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