腺苷受体拮抗剂化合物的制作方法

腺苷受体拮抗剂化合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年11月19日提交的韩国申请第10-2019-0149117号的权益，所述韩国申请通过引用整体并入本文。
技术领域
3.腺苷通过特定的细胞受体发挥许多生物学功能，并与多种生物活性相关联，所述生物活性包含免疫功能和炎症。
4.存在四种类型的腺苷受体(a1、a2a、a2b和a3)，其与异聚g蛋白连接。a2a受体和a2b受体中的每一个都与g
ɑ
蛋白的gs亚型连接。当这些受体受到刺激时，受体形式变化，并且此类变化诱导由gβρ二聚体激活的gs亚基的释放，并且然后细胞内的三磷酸腺苷(atp)水解产生环磷酸腺苷(camp)。camp合成激活蛋白激酶a(pka)和其它蛋白质的磷酸化。在t细胞中，主要是i型pka同种型存在于t细胞受体(tcr)周围，并且如果由于camp水平升高导致pka的激活增加，则tcr信号传输过程受到抑制，由此导致各种疾病的发生。
5.癌细胞产生的腺苷显著多于正常细胞产生的腺苷。在癌细胞中，高密度腺苷诱导a2a受体的激活，由此抑制免疫系统并保护细胞。在肿瘤的微环境中，腺苷的浓度可以为50μm，高于正常细胞，并导致t细胞功能和激活的免疫抑制。a2a受体拮抗剂可以用于调节癌细胞对免疫系统的抑制以诱导抗癌作用。
6.a2a受体拮抗剂正在开发用于免疫肿瘤学疗法。a2a受体拮抗剂可以增强抗肿瘤免疫。a2a受体在白细胞中广泛产生。当t细胞的a2a受体被激活时，tcr介导的细胞毒性和细胞因子的产生减少，t细胞的增殖受到抑制，并且诱导treg细胞的扩增。在免疫肿瘤学中，pd-1或pd-l1的免疫检查点抑制剂(例如，抗体抑制剂)被广泛使用。然而，统计上仅20％到30％的患者产生pd-1/pd-l1，并且因此有许多患者无法从此类抑制剂的疗效中受益。涉及免疫检查点抑制剂与a2a受体拮抗剂组合的治疗是所关注的。
7.腺苷受体的控制用于各种适应症的治疗是所关注的。腺苷a1受体的调节活性用于治疗神经系统疾病、哮喘、心力衰竭、肾衰竭等是所关注的；拮抗腺苷a2a受体用于治疗帕金森氏病(parkinson's disease)等是所关注的；腺苷a2b受体的调节活性用于治疗如哮喘等慢性肺部疾病、癌症、用于免疫肿瘤学等是所关注的；并且调节腺苷a3受体用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺部疾病、青光眼、癌症、脑溢血等是所关注的。


技术实现要素：

8.本公开提供了腺苷受体(例如，a2a和/或a1受体)拮抗剂化合物和包含所述化合物的组合物。本公开还提供了使用所述化合物和所述组合物调节(例如，抑制或拮抗)生物系统中的a2a和/或a1受体的方法。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含癌症的治疗和在免疫肿瘤学中。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含中枢神经系统或神经退行性疾病，如帕金森氏病的治疗。
9.在第一方面，本公开提供了式(i)a2a和/或a1抗结剂化合物：
氰基-苯基)或其衍生物(例如，氰基-吡啶基取代基)取代。所述稠合五元杂环可以进一步被任选地经取代的苄基取代。在一些情况下，所述化合物具有9h-嘌呤-2-胺或1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺核心结构，所述核心结构如本文所描述的被进一步取代。
[0025]
在一些实施例中，所述化合物是例如下式的苄腈取代的稠合嘧啶化合物：
[0026][0027]
或其衍生物(例如，衍生化合物，其中3-苄腈基团被氰基-吡啶基取代)，其中cy是包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的稠合五元杂环(例如，杂芳基或杂环烷基环)；r是任选地经取代的苯基；并且r
10
是一个或多个任选的取代基。在一些实施例中，r是被各自独立地选自以下的r
11
、r
12
和/或r
13
基团取代的苯基：卤素、羟基、硫醇基，羰基，酰胺基，硝基，氨基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)烯基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)炔基、经取代的或未经取代的(c
1-c3)卤代烷基和经取代的或未经取代的(c
1-c3)氨基烷基或经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷氧基，并且r
10
独立地选自以下的一个或多个基团：氢、卤素、羟基、硫醇基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)烯基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)炔基、经取代的或未经取代的(c
1-c3)卤代烷基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷氧基或氰基。
[0028]
在一些实施例中，上述r
11
和r
13
各自独立地为氢、卤素、(c
1-c5)烷基或(c
1-c3)卤代烷基，上述r
12
为氢或氨基，并且每个上述r
10
独立地为氢、卤素、(c
1-c5)烷基或氰基。本文描述了上述式的另外的实施例。
[0029]
本公开的各方面包含式(i)a2a和/或a1受体拮抗剂化合物：
[0030][0031]
其中：
[0032]
z1和z2独立地选自cr和n，其中z1和z2中的至少一个为n；
[0033]
r为h、(c
1-c3)烷基或经取代的(c
1-c3)烷基；
[0034]
y1到y4独立地选自cr
10
和n，其中y1到y4中的至少两个独立地为cr
10
；
[0035]
每个r
10
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇；
[0036]
ra和rb各自独立地选自h、f、(c
1-c3)烷基和经取代的(c
1-c3)烷基，或者ra和rb是环状连接的并且与其所连接的碳原子一起形成环丙基或经取代的环丙基；并且
[0037]
a为苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的吡啶基；
[0038]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0039]
在式(i)的一些实施例中，y1到y4独立地选自cr
10
和n，其中y1到y4中的至少三个独立地为cr
10
。
[0040]
在式(i)的一些实施例中，z1为cr，并且z2为n，使得所述化合物为式(ia)化合物：
[0041][0042]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0043]
在式(ia)的一些实施例中，r为(c
1-c3)烷基。在式(ia)的一些实施例中，r为h。
[0044]
在式(i)的一些实施例中，z1为n，并且z2为cr，使得所述化合物具有式(ib)：
[0045][0046]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0047]
在式(ib)的一些实施例中，r为(c
1-c3)烷基。在式(ib)的一些实施例中，r为h。
[0048]
在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为苯基。在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为经取代的苯基。在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为苯基或被一个、两个或三个r
20
基团取代的苯基，每个r
20
独立地选自(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0049]
在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为吡啶基。在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为经取代的吡啶基。a可以为任选地经取代的吡啶基，所述经取代的吡啶基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在式(i)-(ib)的一些实施例中，a为吡啶基或被一个、两个或三个r
20
基团取代的吡啶基，每个r
20
独立地选自(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0050]
在式(i)-(ib)的一些实施例中，ra和rb各自为h。
[0051]
在式(ia)-(ib)的一些实施例中，y1到y4独立地选自cr
10
和n，其中y1到y4中的至少三个独立地为cr
10
。
[0052]
在式(ia)-(ib)的一些实施例中，所述化合物具有式(iia)或(iib)：
[0053][0054]
其中：
[0055]
r1到r9独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇；
[0056]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0057]
在式(iia)-(iib)的一些实施例中，r1到r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(iia)-(iib)的一些实施例中，r1到r9独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。
[0058]
在式(iia)-(iib)的一些实施例中，所述化合物具有式(iiia)或(iiib)：
[0059][0060]
其中：
[0061]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基或经取代的(c
1-c8)烷基；
[0062]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0063]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r
21
和r
22
各自为h。
[0064]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9独立地选自h、f、ch3和cf3。在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9各自为h。
[0065]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r2到r4各自为h，并且r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，r1选自h、f、ch3和cf3。
[0066]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0067][0068][0069]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0070]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，所述化合物具有式(iva)或(ivb)：
[0071][0072]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0073]
在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，r6为ch3或cf3。
[0074]
在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，r2到r4各自为h，并且r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，r1选自h、f、ch3和cf3。
[0075]
在式(iva)-(ivb)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0076][0077]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0078]
在式(iiia)-(iiib)的一些实施例中，所述化合物具有式(va)或(vb)：
[0079][0080]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0081]
在式(va)-(vb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(va)-(vb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h和卤素。在式(va)-(vb)的一些实施例中，r5为f。在式(va)-(vb)的一些实施例中，r9为f。在式(va)-(vb)的一些实施例中，r5和r9各自为f。在式(va)-(vb)的一些实施例中，r5为h，并且r9为f。
[0082]
在式(va)-(va)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0083][0084]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0085]
在式(iia)-(iib)的一些实施例中，所述化合物具有式(via)或(vib)：
[0086][0087]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0088]
在式(via)-(vib)的一些实施例中，r5、r6和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r6选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r6为ch3或cf3。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r6为h。
[0089]
在式(via)-(vib)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h和卤素。在式(via)-(vib)
的一些实施例中，r5为f。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r9为f。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r5和r9各自为f。在式(via)-(vib)的一些实施例中，r5为h，并且r9为f。
[0090]
在式(via)-(vib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0091][0092]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0093]
在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。
[0094]
在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r1为h。在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r1选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r1为f、ch3或cf3。在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r2、r3或r4选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。在式(iia)-(vib)的一些实施例中，r2、r3和r4各自为h。
[0095]
在式(ia)-(ib)的一些实施例中，所述化合物具有式(viia)或(viib)：
[0096][0097]
其中：
[0098]
y1到y4独立地选自cr
10
和n，其中y1到y4中的至少三个独立地为cr
10
；
[0099]
r5到r9和每个r
10
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、
经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇；
[0100]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0101]
在式(viia)-(viib)的一些实施例中，y1到y4之一为n。
[0102]
在式(viia)-(viib)的一些实施例中，r5到r9和每个r
10
独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(viia)-(viib)的一些实施例中，r5到r9和每个r
10
独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。
[0103]
在式(viia)-(viib)的一些实施例中，所述化合物具有式(viiia)或(viiib)：
[0104][0105]
其中：
[0106]
y1到y4之一为n；并且
[0107]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基或经取代的(c
1-c8)烷基；
[0108]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0109]
在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，r
21
和r
22
各自为h。
[0110]
在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9独立地选自h、f、ch3和cf3。在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9各自为h。
[0111]
在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0112][0113][0114]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0115]
在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，所述化合物具有式(ixa)或(ixb)：
[0116][0117]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0118]
在式(ixa)-(ixb)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(ixa)-(ixb)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。在式(ixa)-(ixb)的一些实施例中，r6为ch3或cf3。
[0119]
在式(ixa)-(ixb)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0120]
[0121]
[0122][0123]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0124]
在式(viiia)-(viiib)的一些实施例中，所述化合物具有式(xa)或(xb)：
[0125][0126]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0127]
在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h和卤素。在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r5为f。在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r9为f。在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r5和r9各自为f。在式(xa)-(xb)的一些实施例中，r5为h，并且r9为f。
[0128]
在式(xa)-(xb)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0129]
[0130][0131]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0132]
在式(viia)-(viib)的一些实施例中，所述化合物具有式(xia)或(xib)：
[0133][0134]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0135]
在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r5、r6和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r6选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r6为ch3或cf3。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r6为h。
[0136]
在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h和卤素。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r5为f。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r9为f。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r5和r9各自为f。在式(xia)-(xib)的一些实施例中，r5为f，并且r9为h。
[0137]
在式(xia)-(xib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0138][0139][0140]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0141]
在式(viia)-(viib)的一些实施例中，所述化合物具有式(xiva)或(xivb)：
[0142][0143]
其中：
[0144]
y4为cr4或n；
[0145]
r1到r4独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇；并且
[0146]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基和经取代的(c
1-c8)烷基，
[0147]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0148]
在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0149]
在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，r
21
和r
22
各自为h。
[0150]
在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，r2到r4各自为h；并且r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，r1选自h、f、ch3和cf3。
[0151]
在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，所述化合物具有式(xva)或(xvb)：
[0152][0153]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0154]
在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r5和r9独立地选自h和卤素。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r5为f。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r9为f。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r5和r9各自为f。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r5为h，并且r9为f。
[0155]
在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，r1选自h、f、ch3和cf3。
[0156]
在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，y4为cf。在式(xva)-(xvb)的一些实施例中，y4为n。
[0157]
在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0158]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0159]
在式(xiva)-(xivb)的一些实施例中，所述化合物具有式(xvia)或(xvib)：
[0160][0161]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0162]
在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，r6为ch3或cf3。
[0163]
在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，r1选自h、f、ch3和cf3。
[0164]
在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，y4为cf。在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，y4为n。
[0165]
在式(xvia)-(xvib)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0166][0167][0168]
或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0169]
在式(i)-(ib)的一些实施例中，所述化合物具有式(xiia)或(xiib)：
[0170][0171]
其中：
[0172]
y5到y7各自独立地为cr
20
或n，其中y5到y7之一为n；并且
[0173]
r1到r4、r8、r9和每个r
20
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0174]
在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，y5为n。在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，y6为n。在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，y7为n。
[0175]
在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，r8、r9和每个r
20
独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0176]
在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，r8、r9和每个r
20
独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。
[0177]
在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(xiia)-(xiib)的一些实施例中，r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。
[0178]
在式(i)-(ib)的一些实施例中，所述化合物具有式(xiiia)或(xiiib)：
[0179][0180]
其中：
[0181]
y5到y7各自独立地为cr
20
或n，其中y5到y7之一为n；并且
[0182]
r8、r9、每个r
10
和每个r
20
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0183]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y5为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y6为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y7为n。
[0184]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，r8、r9和每个r
20
独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，r8、r9和每个r
20
独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，每个r
10
独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0185]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y1为cr
10
。
[0186]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，r
10
为h。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，r
10
选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，r
10
为f、ch3或cf3。
[0187]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y1到y4各自为cr
10
。
[0188]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，每个r
10
独立地选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。
[0189]
在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y1到y4各自为h。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y1到y4之一且仅一者为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y1为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y2为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y3为n。在式(xiiia)-(xiiib)的一些实施例中，y4为n。
[0190]
在上文所描述的实施例中的一些实施例中，所述化合物是具有式(ia)到(xvia)的化合物(例如，嘌呤化合物)或其盐)例如，药学上可接受的盐)。在上文所描述的实施例中的一些实施例中，所述化合物是式(ib)到(xvib)化合物(例如，吡唑并-嘧啶化合物)或其盐)例如，药学上可接受的盐)。
[0191]
在式(i)的一些实施例中，所述化合物选自：
[0192]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-苄腈；
[0193]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈；
[0194]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-氟苄腈；
[0195]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0196]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0197]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈；
[0198]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0199]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0200]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0201]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0202]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0203]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0204]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈；
[0205]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；以及
[0206]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈。
[0207]
应当理解，本文所描述的，例如，式(i)-(xvib)化合物或表1中示出的化合物的盐和/或溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体的所有变体意在被本公开所涵盖。因此，本文所描述的任何化合物也可以被称为式(i)-(xvib)化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0208]
在一些实施例中，所述化合物由表1中的化合物之一或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其盐(例如，药学上可接受的盐)的结构表示。在一些实施例中，所述化合物由表1中式(ia)化合物之一(例如，嘌呤化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)的结构表示。在一些实施例中，所述化合物由表1中式(ib)化合物之一(例如，吡唑并-嘧啶化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)的结构表示。本公开旨在涵盖表1中任一项的化合物或其盐，和/或其溶剂化物、水合物、前药、单一立体异构体、立体异构体的混合物和/或其同位素标记形式。例如，本文所描述的任何(例如，式(i)-(xvib))化合物的溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体形式的盐或表1中示出的任何化合物的盐均意在被本公开所涵盖。
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215][0216]
同位素标记的类似物
[0217]
本公开还涵盖同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子(“同位素体”)代替之外，所述同位素标记的化合物与如本文中所描述的那些化合物相同。本公开的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。可以并入到本文所描述的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2h(“d”)、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。例如，本文所描述的化合物可以具有被氘替代的一个或多个h原子。
[0218]
通常，对某一元素如氢或h的参考或描绘意味着包含所述元素的所有同位素。例如，如果r基团被定义成包含氢或h，那么其也包含氘和氚。因此，包括放射性同位素如氚、
14
c、
32
p和
35
s的化合物在本发明技术的范围内。基于本公开，用于将此类标记插入到本发明技术的化合物中的程序对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
[0219]
除非另外说明，否则本文所描述的化合物还旨在包含仅在一或多个同位素富集的原子是否存在方面不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚替代氢或由
13
c-或
14
c-富集的碳替代碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
[0220]
在一些实施例中，某些同位素标记的化合物，如用3h和
14
c标记的化合物，可以用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(3h)和碳-14(
14
c)同位素可以因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，使用较重的同位素，如氘的取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况可以是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过以下类似于本文例如在实例部分中所公开的那些程序的程序用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0221]
在一些实施例中，本公开所公开的化合物是本文所描述的任何化合物或其盐的氘化类似物。式(i)-(xvib)化合物的氘化类似物是其中一个或多个氢原子被氘取代的化合物。在一些实施例中，氘化类似物是包含氘化r、ra、rb或r1到r
20
基团的式(i)化合物。
[0222]
使用如描述于以下的等各种方法合成氘取代的化合物：dean,dennis c.；编辑.用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新进展(recent advances in the synthesis and applications of radiolabeled compounds for drug discovery and development)[《当前药物设计(curr.,pharm.des.)》,2000；6(10)]2000,第110页；george w.；varma,rajender s.通过有机金属中间体合成放射性标记化合物(the synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates),《四面体(tetrahedron)》,1989,45(21),6601-21；以及evans,e.anthony.放射性标记化合物的合成(synthesis of radiolabeled compounds),《放射分析与核化学杂志(j.radioanal.chem.)》,1981,64(1-2),9-32。
[0223]
氘化的起始材料容易获得并且经受本文所描述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和构建块可从如奥德里奇化学公司(aldrich chemical co.)等化学品供应商商购获得。
[0224]
氟化类似物
[0225]
在一些实施例中，本公开所公开的化合物是本文所描述的任何化合物或其盐的氟化类似物。式(i)-(xvib)化合物的氟化类似物是其中一个或多个氢原子或取代基被氟原子取代的化合物。在一些实施例中，氟化类似物是包含氟化r、ra、rb或r1到r
20
基团的式(i)化合物。在式(i)化合物的氟化类似物的一些实施例中，脂肪族或芳香族c-h键的氢原子被氟原子替代。在式(i)化合物的氟化类似物的一些实施例中，任选地经取代的芳基(例如，苯基)或任选地经取代的杂芳基(例如，吡啶基)的至少一个氢被氟原子替代。在式(i)化合物的氟化类似物的一些实施例中，羟基取代基(-oh)或氨基取代基(-nh2)被氟原子替代。在化合物的氟化类似物的一些实施例中，所述化合物包含独立地选自-f、-cf3、-cf2cf3、-chf2、-ocf3、-ochf2和-ocf2cf3的一个或多个取代基。
[0226]
异构体
[0227]
如本文所使用的，术语“化合物”旨在包含所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0228]
本文所描述的化合物可以具有不对称中心、几何中心(例如，双键)或两者。除非具体地指出特定的立体化学或异构形式，否则一种结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式都被预期。在一些实施例中，本文所描述的化合物具有一个或多个手性中心。应当理解，如果未明确指示出绝对立体化学，那么每个手性中心可以独立地具有r构型或s构型或其混合物。因此，本文所描述的化合物包含任何或所有不对称原子处的富集或解析光学异构体，如由图式可显而易见。r-对映异构体和s-对映异构体的外消旋混合物，以及包括r-和s-对映异构体的对映富集的立体异构体混合物以及单独的光学异构体可以经分离或合成以基本上不含其对映异构或非对映异构搭配物，并且这些立体异构体都在本发明技术范围内。
[0229]
含有不对称取代的原子的本公开的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过外消旋形式的拆分、通过由光学活性起始
材料合成或通过使用手性助剂。
[0230]
由碳-碳双键周围的取代基布置或环烷基或杂环周围的取代基布置产生的几何异构体也可以存在于本公开的化合物中。烯烃的几何异构体、c＝n双键或其它类型的双键可以存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都包含在本公开中。具体地，本公开的化合物的顺式和反式几何异构体也可以存在，并且可以将其分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。
[0231]
本公开的化合物还包含互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键的交换和质子的伴随迁移。互变异构形式包含质子移变互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。示例质子互变异构体包含酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，如1h-和3h-咪唑、1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑、1h-和2h-异吲哚以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态，或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。
[0232]
盐和其它形式
[0233]
在一些实施例中，本文所述的化合物以盐的形式存在。在一些实施例中，所述化合物以药学上可接受的盐的形式提供。
[0234]
本组合物中所包含的性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药学上可接受的阴离子的盐，包含但不限于氯化物。
[0235]
含有胺官能团或含氮杂芳基的化合物本质上可以是碱性的，并且可以与多种无机酸和有机酸反应形成对应的盐。所述化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。在一些实施例中，药学上可接受的盐可以是衍生自盐酸的盐(即，本文所描述的化合物的盐酸盐)等。
[0236]
本公开的化合物的药学上可接受的盐可以通过将所述化合物溶解在如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈等水可混溶有机溶剂中，并且添加过量的有机酸或无机酸水性溶液并且沉淀或结晶而产生。然后，可以通过从此混合物中蒸发溶剂或过量的酸并且然后将其干燥或通过过滤所提取的盐来产生盐来获得另外的盐。
[0237]
盐的其它实例包含与合适的阳离子复合的本公开的化合物的阴离子。出于治疗用途，本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
[0238]
本组合物中所包含的、性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包含碱金属或碱土金属盐。
[0239]
包含碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以含有酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基。在此类情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
[0240]
本文所描述的化合物可以以各种形式存在，包含那些化合物的结晶、粉末和无定形形式、药学上可接受的盐，包含例如，所述化合物的多晶型物、伪多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包含无水物)、构象多晶型物和无定形形式，和其混合物。应当理解，主题化合物中的任何一种主题化合物的盐形式可以以结晶、粉末或无定形形式存在。
[0241]
本文所述的化合物可以作为溶剂化物，尤其是水合物存在，并且除非另外指明，否
则所有此类溶剂化物和水合物都是预期的。术语“溶剂化物”可以指含有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量溶剂的本公开的化合物或其盐。水合物可以在化合物或包括所述化合物的组合物的制造期间形成，或者由于化合物的吸湿性，水合物可以随时间的推移而形成。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包含二甲基甲酰胺(dmf)、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备在合成有机或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
[0242]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以溶剂化物的形式存在。在一些实施例中，当溶剂化物的溶剂组分是水时，本文所描述的化合物以水合物形式存在。
[0243]
前药
[0244]
在一些实施例中，本文所描述的化合物以前药的形式存在。例如，可以根据rautio等人(“前药：设计和临床应用(prodrugs:design and clinical applications)”,《自然评论药物发现(nature reviews drug discovery)》7,255-270(2008年2月))描述的策略和方法制备主题化合物的任何方便的前药形式。
[0245]
化合物合成
[0246]
本公开的化合物可以根据本领域已知的标准方法合成[参见例如morrison和boyd“《有机化学(organic chemistry)》”,第6版,普伦蒂斯霍尔出版社(prentice hall)(1992)]。本公开的一些化合物和/或中间体可以是可商购的、文献中已知的或本领域技术人员可使用标准程序容易获得的。本公开的一些化合物可以使用本文所描述的方案、实例或中间体来合成。在没有完全描述化合物、中间体或其变体的合成的情况下，本领域技术人员可以认识到，反应时间、试剂当量数和/或温度可以根据本文所描述的反应进行修改以制备所呈现的化合物或其中间体或变体，并且不同的后处理和/或纯化技术对于制备此类化合物、中间体或变体可能是必需的或期望的。
[0247]
可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过核磁共振(nmr)光谱法和/或质谱法来验证合成的化合物的适当结构。
[0248]
药物组合物
[0249]
本公开的化合物可以在药物组合物中调配。药物组合物可以包含一种或多种此类a2a和/或a1受体拮抗剂化合物(例如，如本文所描述的)和至少一种赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)。
[0250]
本文所描述的化合物可以用于药物组合物中，用于在期望抑制或拮抗a2a和/或a1受体活性的各种治疗应用中向有需要的受试者施用。
[0251]
因此，在第二方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。短语“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所描述的本发明的化合物之外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物或任何其它方便的药学上可接受的载体、赋形剂或添加剂的媒剂)并且具有对患者基本上无毒和无炎症的性质。赋形剂可以包含例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、分配剂或分散剂、甜味剂和水合水。在一些实施例中，药物组合物包括治疗有效量的如本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。
[0252]
药物组合物可以根据任何方便的方法进行调配，并且可以制备成用于口服施用的各种形式，如片剂、丸剂、粉剂、纳米颗粒、胶囊、糖浆剂、混悬剂、乳剂和微乳剂，或制备成用于非口服施用的形式，如用于肌肉内、静脉内或皮下施用的制剂。
[0253]
在具体实例中，药物组合物可以含有药学上允许的载体、赋形剂或添加剂。药物组合物可以按常规方法生产成药物，并且可以生产成各种口服药物，如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或者可以生产成非口服药物，如肌肉注射剂、血管注射剂、皮下注射剂等。
[0254]
如果药物组合物以口服药物的形式生产，所使用的添加剂或载体的实例可以包含纤维素、硅钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、悬浮液、乳化剂、稀释剂等。如果本公开的药物组合物以注射剂的形式生产，则添加剂或载体可以包含水、盐水、葡萄糖水性溶液、类似的糖可溶性溶液、醇、乙二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮液、乳化剂等。
[0255]
在一些实施例中，药物组合物被调配用于向有需要的受试者进行肠胃外施用。在一些肠胃外实施例中，药物组合物被调配用于向有需要的受试者进行静脉内施用。在一些肠胃外实施例中，药物组合物被调配用于向有需要的受试者进行皮下施用。
[0256]
调节a2a和/或a1受体的方法
[0257]
本公开的各方面包含调节生物系统或样品中a2a和/或a1受体的活性的方法。在一些实施例中，调节a2a和/或a1受体的活性是指抑制样品中的a2a和/或a1受体。在一些实施例中，调节a2a和/或a1受体的活性是指拮抗细胞或生物系统中a2a和/或a1受体的活性。
[0258]
在一些实施例中，所述方法包含使样品与可以调节a2a和/或a1受体活性的本公开的化合物接触。在一些实施例中，所述方法包含使细胞或生物系统与可以调节a2a和/或a1受体活性的本公开的化合物接触。
[0259]
本公开提供了具有a2a和/或a1受体调节活性，例如，a2a和/或a1受体抑制和/或拮抗活性的化合物。在一些实施例中，所述化合物具有a2a受体抑制和/或拮抗活性。在一些实施例中，所述化合物具有a2a和a1受体抑制和/或拮抗活性。在一些实施例中，所述化合物具有a1受体抑制和/或拮抗活性。所述化合物调节a2a和/或a1受体活性的能力可以使用多种测定，例如，通过a2a和/或a1受体结合测定和/或a2a受体功能测定来表征。例如，实验部分描述了a2a受体结合测定。评估本公开的示例性化合物并测定ki值，以示出本公开的化合物可以在测定系统中提供与人a2a受体的特异性结合。另外，实验部分描述了a2a功能测定，涉及监测人重组a2a受体稳定细胞系中产生的camp信号。评估本公开的示例性化合物并获得ic
50
值，指示所述化合物可以在测定系统中拮抗人a2a受体。
[0260]
本公开的各方面包含使用本文描述的化合物调节(例如，抑制或拮抗)a2a和/或a1受体的方法。此类方法可以包含通过使此类系统与化合物(例如，具有根据式(i)-(xvib)的结构的化合物或表1的化合物)接触来调节生物系统中的a2a和/或a1受体的方法。生物系统可以包含但不限于细胞、组织、器官、体液、有机体、非哺乳动物受试者和哺乳动物受试者(例如，人)。生物系统可以包含受试者(例如，人受试者)。
[0261]
在一些实施例中，抑制或拮抗a2a和/或a1受体的方法包括使包含a2a和/或a1受体的生物系统或样品与有效量的如本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐或本文所描述的药物组合物接触以抑制或拮抗a2a和/或a1受体。在某些实施方案中，生物系统或
样品在体外。在另一个实施例中，生物系统或样品在体内。在一些实施例中，样品是细胞样品。在一些实施例中，a2a和/或a1受体是细胞膜结合的。
[0262]
本公开的化合物可以拮抗a2a受体，例如，如通过人a2a功能测定所评估的，例如，如实例3中所描述的。根据此类方法的a2a受体拮抗剂化合物的ic
50
值(例如，如通过实例3的camp测定所评估的)可以为10μm或更小，如2μm或更小、1μm或更小、500nm或更小、300nm或更小、100nm或更小、30nm或更小或10nm或更小。生物系统可以包含受试者(例如，人受试者)。根据此类方法的a2a受体拮抗剂化合物的ki值(例如，如通过实例2的结合测定所评估的)可以为1μm或更小，如500nm或更小、300nm或更小、100nm或更小、30nm或更小、10nm或更小、3nm或更小或1nm或更小。
[0263]
在一些实施例中，化合物是对a1受体表现出期望水平的抑制活性的a2a受体拮抗剂。在一些实施例中，化合物是a2a受体和a1受体的双重拮抗剂。在一些实施例中，a1受体抑制活性的期望水平是指化合物在细胞模型中对人a1受体的ki值(例如，如实例4.1中所评估的)为1mm或更低，如300μm或更低、100μm或更低、30μm或更低、10μm或更低、3μm或更低或1μm或更低。在一些实施例中，本公开的化合物对a2a受体和a1受体表现出抑制活性。实验部分的实例4、表5提供了a2a和a1受体抑制数据，所述数据指示本公开的化合物可以具有作为双重拮抗剂的有效活性。在此类情况下，所述化合物可以用于治疗cns和神经退行性疾病(例如，式(ib)到(xvib)化合物)。
[0264]
治疗适应症
[0265]
本公开的各方面包含使用本文所公开的化合物和/或组合物治疗受试者的所关注治疗适应症的方法。术语“治疗适应症”是指可以通过某种形式的治疗或其它治疗干预(例如，通过a2a和/或a1受体拮抗剂施用)减轻、稳定、改善、治愈或以其它方式解决的受试者的任何症状、病状、病症或疾病。与a2a和/或a1受体生物活性和/或功能障碍的调节相关联的治疗适应症在本文中被称为“腺苷受体相关适应症”。在一些实施例中，本公开的方法可以包含通过向受试者施用有效量的本文所公开的化合物和/或组合物(例如，a2a和/或a1受体拮抗剂化合物)来治疗腺苷受体相关适应症。
[0266]
术语“治疗(to treat/treatment)”是指抑制疾病，例如抑制经历疾病、病状或病症的病理或症状的受试者的所述疾病、病状或障碍，即防止病理和/或症状的另外的发生，或改善疾病，例如改善经历或表现出疾病、病状或病症的病理或症状的受试者的所述疾病、病状或病症，即逆转病理和/或症状，例如降低疾病的严重性。在本公开的上下文中，就其与下文所述的任何其它病状相关而言，术语“治疗”等意指缓解或减轻与所述此类病状相关联的至少一种症状，或减缓或逆转此类病状的进展或预期进展。
[0267]
术语“预防(to prevention/prevention)”是指预防疾病，例如预防未经历或表现出疾病的病理或症状的实体的疾病、病状或病症，即使所述实体可能具有患所述疾病、病状或病症的倾向。
[0268]
术语“个体”、“患者”、“受试者”和“实体”可互换地使用，并且是指需要治疗疾病的人或非人动物。更具体地，所指的是哺乳动物，如人、非人灵长类动物、小鼠、狗、猫、马、牛、兔、大鼠或其它哺乳动物。
[0269]
癌症和免疫肿瘤学
[0270]
本公开提供了一种使用主体化合物作为治疗剂以及包含所述化合物的组合物来
治疗或预防受试者的癌症的方法。本领域普通技术人员认为的a2a受体拮抗剂对其有用的任何癌症都被认为是可通过此实施例作为单一疗法或与下文所讨论的其它治疗剂组合治疗的癌症。
[0271]
由上述药物组合物预防或治疗的疾病，即“癌症”，共同地是指由细胞引起的疾病，其中细胞具有如通过忽略正常生长限制而分裂和生长等侵袭性特性、细胞侵入周围组织的入侵性特征以及细胞扩散到身体其它部位的转移性特征。在一些实施例中，癌症是实体瘤癌症。作为使用本公开的化合物和药物组合物预防或治疗的对象的癌症包含但不限于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜瘤、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、骨肉瘤、结直肠赘生物、胆管癌、绒毛膜癌、口腔癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞瘤和甲状腺癌。
[0272]
在一些实施例中，癌症是肾癌、乳腺癌、肺癌或肝癌。在一些实施例中，癌症是实体瘤癌症。在一些实施例中，肝癌是肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施例中，癌症是实体瘤癌症。
[0273]
在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定患有或具有癌症的受试者。
[0274]
本公开的化合物可以单独施用或与本文所描述的一种或多种另外的药剂组合施用。因此，所述方法的各方面包含向受试者共同施用有效量的本公开的化合物或组合物和有效量的另外的活性剂。所述化合物和另外的活性剂可以同时或依次施用。
[0275]
在所述方法的一些实施例中，另外的活性剂是选自抗血管生成剂、抗炎剂、免疫检查点抑制剂、聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂、化疗剂和免疫抗癌剂的抗癌剂。
[0276]
鉴于腺苷的免疫抑制作用，本公开的a2a受体拮抗剂(例如，式(ia)到(xvia)化合物)的施用可以增强免疫疗法，如免疫检查点抑制剂疗法的功效。在一些实施例中，另外的活性剂是选自ctla-4抑制剂、pd-1抑制剂和pd-l1抑制剂的免疫检查点抑制剂。
[0277]
在一些实施例中，所述免疫检查点抑制剂是抗体或抗体片段。在一些实施例中，所述另外的治疗剂是抗pd-1抗体。在另一个实施例中，所述另外的治疗剂是抗pd-l1抗体。在一些实施例中，所述另外的治疗剂选自派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab)。
[0278]
炎性疾病
[0279]
本公开提供了一种使用主体化合物作为治疗剂以及包含所述化合物的组合物来治疗或预防受试者的炎性疾病的方法。本领域普通技术人员认为的a2a受体拮抗剂对其有用的任何炎性疾病都被认为是可使用本公开的化合物作为单一疗法或与其它治疗剂(例如，如本文所描述的)组合治疗的疾病。
[0280]
在一些实施例中，所述方法包含向患有炎性疾病的受试者施用治疗有效量的a2a和/或a1受体拮抗剂化合物(例如，如本文所描述的)。在一些实施例中，所述炎性疾病是慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎(ra)。在一些实施例中，所述炎性疾病是急性炎性疾病。
[0281]
在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定患有炎性疾病或有风险患有炎性疾病的受试者。
[0282]
在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定与炎性疾病相关联的潜在疾病或病状。
[0283]
cns和神经退行性疾病
[0284]
本公开提供了一种使用本公开的化合物作为治疗剂或包含所述化合物的药物组合物来治疗或预防受试者的中枢神经系统(cns)或神经退行性疾病或病症的方法。在一些实施例中，cns疾病被称为cns的神经退行性疾病或病症。作为使用本公开的化合物和药物组合物进行预防或治疗的对象的cns和神经退行性疾病是包含但不限于以下的疾病：帕金森氏病(pd)、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、多发性硬化症、亨廷顿氏病(huntington's disease，hd)、抑郁症、精神分裂症和癫痫。
[0285]
在一些实施例中，方法是治疗或预防帕金森氏病的方法，并且包含向患有帕金森氏病或有风险患有帕金森氏病的受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些情况下，所述化合物是对a2a受体和a1受体两者具有双重抑制活性的化合物(例如，式(ib)到(xvib)化合物)。
[0286]
在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定患有cns或神经退行性疾病或有风险患有cns或神经退行性疾病的受试者。
[0287]
在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定与cns或神经退行性疾病相关联的潜在疾病或病状。
[0288]
施用上述药物组合物的量为治疗或预防实体或患者的疾病的有效量，并且可以根据目的口服或非口服施用。当口服施用时，基于活性组分的施用量为0.01mg到1,000mg每1kg体重，更具体地0.1mg到300mg每1kg。当非口服施用时，基于活性组分，每天每1kg体重施用0.01mg到100mg，并且更具体地，一次或若干次施用0.1mg到50mg。可以基于许多相关因素确定为特定实体或患者施用的量，所述相关因素包含患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、疾病严重程度等，所述施用的量必须理解为能够由专科医生适当增加或减少，并且上述施用量不以任何方式限制本公开的范围。具有相关技术领域普通知识水平的医生或兽医可以确定并且开出药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以从用于药物组合物中的本公开化合物的低于实现期望的治疗效果所需的量的量开始，并且可以逐渐增加施用量，直到达到期望的效果。
[0289]
本公开的化合物和组合物可以单独施用、与根据本公开的另一个实例的化合物组合施用或与至少一种其它治疗剂，例如与本文所描述的其它药物活性成分同时、单独或顺序伴随施用。
[0290]
在具体实例中，本公开的药物组合物在其范围内包含作为有效组分的有效治疗量的根据具体实例的化合物中的至少一种化合物，或与药物载体组合包含的药物组合物。任意地，根据本公开的实施例的化合物可以独立地施用、与根据另一个具体实例的化合物组合施用或与一种或多种其它治疗药物同时施用，例如与抗癌药物(例如，如本文所描述的)或与活性药物材料单独地或连续结合地同时施用。
[0291]
定义
[0292]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0293]
应当理解，本文所提供的定义并非旨在相互排斥。因此，一些化学部分可能落入多于一个术语的定义。
nhch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-nch3(ch2ch3)、-nch3(ch(ch3)2)和类似基团，但不限于这些基团。
[0301]
术语“芳基”是指具有至少一个烃芳环的单环或多环基团，其中所述至少一个烃芳环的所有环原子为碳。芳基可以包含具有单个芳香族环(例如，苯基)和多个稠合芳香族环(例如，萘基、蒽基)的基团。芳基可以进一步包含具有稠合到一个或多个非芳香族烃环的一个或多个芳香族烃环的基团(例如，芴基；2,3-二氢-1h-茚；1,2,3,4-四氢萘)。在某些实施例中，芳基包含具有稠合到非芳香族环的芳香族烃环的基团，其中所述非芳香族环包括独立地选自由n、o和s组成的组的至少一个环杂原子。例如，在一些实施例中，芳基包含具有稠合到非芳香族环的苯环的基团，其中所述非芳香族环包括独立地选自由n、o和s组成的组的至少一个环杂原子(例如，色满；硫代色满；2,3-二氢苯并呋喃；二氢吲哚)。在一些实施例中，如本文所使用的芳基具有6到14个碳原子((c
6-c
14
)芳基)或6到10个碳原子((c
6-c
10
)芳基)。在芳基包含稠合环的情况下，芳基可以通过所述稠合环的化合价允许的任何原子连接到本文所描述的式的一个或多个取代基或部分。
[0302]
术语“环烷基”是指单环或多环饱和烃。在一些实施例中，环烷基具有3到20个碳原子((c
3-c
20
)环烷基)、3到8个碳原子((c
3-c8)环烷基)、3到6个碳原子((c
3-c6)环烷基)或3到5个碳原子((c
3-c5)环烷基)。在一些实施例中，环烷基具有带有单个或多个环状环的3个到8个碳原子，所述环包含稠环、桥环和螺环系统。合适的环烷基的实例包含但不限于金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、八氢戊烯基、八氢-1h-茚、十氢萘、立方烷、双环[3.1.0]己烷和双环[1.1.1]戊烷等。
[0303]
术语“碳环”是指饱和、不饱和或芳香族环系统，其中所述环系统的每个原子都是碳。碳环包含3到10元单环、6到12元双环和6到12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳香族环。在示例性实施例中，芳香族环，例如，苯基可以稠合到饱和或不饱和环，例如，环己烷、环戊烷或环己烯。在化合价允许的情况下，双环碳环包含饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合。双环碳环包含环大小的任何组合，如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。示例性碳环包含环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。
[0304]
术语“卤代烷基”是指可以进一步被取代或未被取代的单卤代烷基或多卤代烷基。术语卤素和烷基如本文所述。
[0305]
术语“杂环”是指包括一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族环。示例性杂原子包含n、o、si、p、b和s原子。杂环包含3到10元单环、6到12元双环和6到12元桥环。在化合价允许的情况下，双环杂环包含饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合。在示例性实施例中，芳香族环，例如，吡啶基可以稠合到饱和或不饱和环，例如，环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯。双环杂环包含环大小的任何组合，如4-5稠环系统、5-5稠环系统、5-6稠环系统、6-6稠环系统、5-7稠环系统、6-7稠环系统、5-8稠环系统和6-8稠环系统。
[0306]
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(例如，选自b、n、o、s、p(＝o)、si和p的杂原子)的可以被取代或未被取代的单环或双环或高级芳香族基团。在一些实施例中，所述术语是指环内具有4到10个碳原子和1到4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳香族基团。此类杂芳基可以具有单个环(即，吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(即，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中缩合环可以是或可以不是芳香族的和/或含有杂原子，条件是连接点通过芳香
族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的一个或多个氮和/或硫环原子被任选地氧化，以提供n氧化物(n
→
o)、亚磺酰基或磺酰基部分。单环杂芳基的实例包含吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和类似基团，但不限于上述。双环杂芳基的实例包含吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃吡啶基、氧代色满(oxochromen)、二氧代异吲哚、吡唑并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和类似基团，但不限于上述。优选的杂芳基包含5或6元杂芳基，如吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
[0307]
术语“杂环烷基”是指含有选自b、n、o、s、p(＝o)、si和p的一个或多个杂原子的经取代的或未经取代的单环烷基。实例包含哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基、咪唑烷基、四氢糠基和类似基团，但不限于上述。
[0308]
术语“杂烷基”是指其中碳原子中的一个或多个碳原子和任何连接的氢原子独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基取代基。例如，1个、2个或3个碳原子可以独立地被相同或不同杂原子取代基替代。
[0309]
术语“经取代的”是指具有取代基的部分，其替代化合物的一个或多个碳或可取代的杂原子，例如，nh或nh2上的氢。应当理解，“取代”或“被
……
取代”包含暗示的条件，即此种取代是根据经取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，稳定的化合物包含但不限于不会自发地经历转化(例如，通过重排、环化、消除等)的化合物。在某些实施例中，经取代的是指具有取代基的部分，其替代同一碳原子上的两个氢原子，如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。术语“经取代的”预期包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包含有机化合物的非环状和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以有一个或多个并且可以相同或不同。
[0310]
本领域技术人员应理解，如果合适的话，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文中对化学部分的提及应理解为包含经取代的变体和未经取代的变体。例如，除非另有说明，否则对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含经取代的和未经取代的变体。
[0311]
当提及化合物特征时，短语“任选地经取代的”可以与短语“未经取代的或经取代的”可互换地使用，并且是指非氢取代基可以存在或不存在于给定的原子或基团上，并且因此，本说明书包含存在非氢取代基的结构和不存在非氢取代基的结构。例如，“任选地经取代的烷基”涵盖本文定义的“烷基”和“经取代的烷基”两者。本领域技术人员应当理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团并非旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
[0312]
本领域技术人员应当理解，当使用“任选地经取代的”时，以下术语的任何部分都可以被取代。
[0313]
术语“连接子”、“键”和“连接基团”可互换地使用，并且是指共价连接两个或更多个取代基的连接部分。连接部分可以连接两个基团，其中连接子可以是直链、支链、环状或单个原子。在一些实施例中，连接子是二价的。在一些实施例中，连接子为支链连接子。在一些实施例中，通过连接部分共价连接的两个或更多个取代基是任选地经取代的烷基或烷氧
基。在一些实施例中，连接子选自-co
2-、-o-、-oco-、-conh-、-nhco-和-nh-。
[0314]
在一些实施例中，取代基可以包含本文所描述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝o)、硫代氧(＝s)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、亚氨基(＝n-h)、肟基(＝n-oh)、肼基(＝n-nh2)、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-rbn(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)以及-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)。在另一个示例性实施例中，取代基包含烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中任一个可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代氧、氰基、硝基、亚氨基、肟基、肼、-rbora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)取代；并且其中每个ra、rb和rc独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；并且其中在化合价允许的情况下，每个ra、rb和rc可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代氧、氰基、硝基、亚氨基、肟基、肼、-rbora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)取代。
[0315]
术语“异构体”或“三维异构体”是指包括相同数量和类型的原子、基团或组分但具有不同结构布置和原子连接性的两种或更多种化合物。所述术语可以指化学方程式或分子方程式相同但光学上或三维上不同的化合物或其盐，并且具体地可以是部分三维异构体、对映异构体、几何异构体或形状异构体。
[0316]
术语“互变异构体”是指容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式并且以平衡状态存在的两种或更多种结构异构体之一。
[0317]“立体异构体”是指由通过相同的键连接的但具有不同的三维结构的相同的原子组成的化合物，其不可互换。本公开考虑了各种立体异构体和其混合物并且包含“对映异构体”，所述对映异构体是指两种立体异构体，所述立体异构体的分子是彼此不可重叠的镜像。
[0318]
本公开的化合物的单独的对映异构体和非对映异构体可以由包含不对称中心或立体异构中心的可商购的起始材料来合成制备、或通过制备外消旋混合物随后根据本领域普通技术人员所熟知的分解方法来制备。这些分解方法通过以下各项进行例证：(1)对映异构体混合物与手性助剂的附接，所得非对映异构体混合物通过光学纯的产物的再结晶或色层分析以及释放与助剂的分离；(2)采用光学活性的拆分剂的盐形成；(3)手性液体色谱柱上的光学对映异构体混合物的直接分离；或者(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学分解。外消旋混合物还可以通过众所周知的方法(如手性相位气相色谱法或将化合物结晶成手性溶剂)分解为其相应的对映异构体。立体选择合成、单个反应物在创建新的立构中心期间或在转变预先存在的立构中心期间形成立体异构体的不均等混合物的化学或酶反
应在本领域中是众所周知的。立体选择合成涵盖对映选择转变和非对映选择转变。参见例如，carreira和kvaerno,《立体选择合成经典著作(classics in stereoselective synthesis)》,魏因海姆wiley-vch出版社(wiley-vch:weinheim),2009。
[0319]
符号＝指代可以是如本文中所描述的单键、双键或三键的键。碳-碳双键周围的取代基被示为处于“z”或“e”构型，其中术语“z”和“e”是根据iupac标准使用的。除非另有说明，描述双键的结构包括“e”和“z”异构体。
[0320]
碳-碳双键周围的取代基可替代地可被称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代基并且“反式”表示在双键的相对侧的取代基。碳环状环周围的取代基布置也可以指定为“顺式”或“反式”。“顺式”表示在环的平面的同一侧的取代基并且“反式”表示在环的平面的相反侧的取代基。取代基被布置在环的平面的同一侧和两侧的化合物的混合物被标示为“顺式/反式”。
[0321]
除非本文中另有所指或明显与上下文相矛盾，否则单数冠词，如“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及在描述元素的上下文中的类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围，包含所述范围的上界和下界的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非在本文另外指示或以其它方式与上下文明显相矛盾，否则本文所描述的所有方法可按任何适合的顺序执行。除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(即，“如”)的使用仅旨在更好地阐明实施例，而不构成对权利要求的范围的限制。
[0322]
在一些实施例中，当在定量值之前使用术语“约”时，除非另有特别说明，否则本公开还包含具体定量值本身。本文所使用的术语“约”是指标称值的
±
10％，除非另有指示或推断。在相对于组合物中组分或材料的量提供百分比的情况下，除非另有说明或从上下文中理解，否则所述百分比应理解为按重量计的百分比。
[0323]
在提供例如聚合物的分子量并且所述分子量不是绝对值的情况下，分子量应当理解为平均分子量，除非另有指示或根据上下文存在另外的理解。
[0324]
应当理解，只要本公开保持可操作性，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序就无关紧要。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
[0325]
不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)符号是指取代基的键合或连接点。例如，-nh2通过氮原子连接。
[0326]
术语“药学上可接受的盐”是指可接收用于向受试者施用的盐。应当理解，此类带有抗衡离子的盐对于给定的剂量方案将具有可接受的哺乳动物安全性。此类盐还可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱并且衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸，并且可以包括有机和无机抗衡离子。本文所描述的化合物的中性形式可以通过使化合物与碱或酸接触并分离所得盐而转化为对应的盐形式。
[0327]
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的佐剂”可互换地使用，并且指可用于制备药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂，其安全、无毒且在生物学上或其它方面均无不良影响，并且包含兽医使用和/或人类药物使用可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。短语“药学上可接受的赋形剂”包含一种和多于一种此类赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂两者。
no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0343]
条款4.根据条款1到3中任一项所述的化合物，其中r为h。
[0344]
条款5.根据条款1到4中任一项所述的化合物，其中ra和rb各自为h。
[0345]
条款6.根据条款2所述的化合物，其中所述化合物具有式(iia)或(iib)：
[0346][0347]
其中：
[0348]
r1到r9独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0349]
条款7.根据条款6所述的化合物，其中r1到r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0350]
条款8.根据条款7所述的化合物，其中r1到r9独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。
[0351]
条款9.根据条款6所述的化合物，其中所述化合物具有式(iiia)或(iiib)：
[0352][0353]
其中：
[0354]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基或经取代的(c
1-c8)烷基。
[0355]
条款10.根据条款9所述的化合物，其中r
21
和r
22
各自为h。
[0356]
条款11.根据条款9或10所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0357]
条款12.根据条款11所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9独立地选自h、f、ch3和cf3。
[0358]
条款13.根据条款12所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9各自为h。
[0359]
条款14.根据条款9到13中任一项所述的化合物，其中：r2到r4各自为h；并且r1选自
h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0360]
条款15.根据条款14所述的化合物，其中r1选自h、f、ch3和cf3。
[0361]
条款16.根据条款15所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0362][0363][0364]
条款17.根据条款9所述的化合物，其中所述化合物具有式(iva)或(ivb)：
[0365][0366]
条款18.根据条款17所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0367]
条款19.根据条款18所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。
[0368]
条款20.根据条款19所述的化合物，其中r6为ch3或cf3。
[0369]
条款21.根据条款17到20中任一项所述的化合物，其中：r2到r4各自为h；并且r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0370]
条款22.根据条款21所述的化合物，其中r1选自h、f、ch3和cf3。
[0371]
条款23.根据条款17到22中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0372][0373][0374]
条款24.根据条款9所述的化合物，其中所述化合物具有式(va)或(vb)：
[0375][0376]
条款25.根据条款24所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0377]
条款26.根据条款25所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h和卤素。
[0378]
条款27.根据条款26所述的化合物，其中r5为f。
[0379]
条款28.根据条款26或27所述的化合物，其中r9为f。
[0380]
条款29.根据条款26所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0381][0382]
条款30.根据条款6所述的化合物，其中所述化合物具有式(via)或(vib)：
[0383][0384]
条款31.根据条款30所述的化合物，其中r5、r6和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0385]
条款32.根据条款30或31所述的化合物，其中r6选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。
[0386]
条款33.根据条款32所述的化合物，其中r6为ch3或cf3。
[0387]
条款34.根据条款32所述的化合物，其中r6为h。
[0388]
条款35.根据条款30到34中任一项所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h和卤素。
[0389]
条款36.根据条款35所述的化合物，其中r5为f。
[0390]
条款37.根据条款35或36所述的化合物，其中r9为f。
[0391]
条款38.根据条款35所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0392][0393]
条款39.根据条款1到38中任一项所述的化合物，其中每个r
10
或r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0394]
条款40.根据条款39所述的化合物，其中每个r
10
或r1到r4独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。
[0395]
条款41.根据条款6到40中任一项所述的化合物，其中r1为h。
[0396]
条款42.根据条款6到40中任一项所述的化合物，其中r1选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基和卤素。
[0397]
条款43.根据条款42所述的化合物，其中r1为f、ch3或cf3。
[0398]
条款44.根据条款6到43中任一项所述的化合物，其中r2到r4各自为h。
[0399]
条款45.根据条款1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(viia)或(viib)：
[0400][0401]
其中：
[0402]
r5到r9和每个r
10
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤
素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇。
[0403]
条款46.根据条款45所述的化合物，其中y1到y4之一为n。
[0404]
条款47.根据条款46所述的化合物，其中r5到r9和每个r
10
独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0405]
条款48.根据条款47所述的化合物，其中r5到r9和每个r
10
独立地选自h、nh2、f、ch3和cf3。
[0406]
条款49.根据条款46所述的化合物，其中所述化合物具有式(viiia)或(viiib)：
[0407][0408]
其中：
[0409]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基或经取代的(c
1-c8)烷基。
[0410]
条款50.根据条款49所述的化合物，其中r
21
和r
22
各自为h。
[0411]
条款51.根据条款49或50所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0412]
条款52.根据条款51所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9独立地选自h、f、ch3和cf3。
[0413]
条款53.根据条款52所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9各自为h。
[0414]
条款54.根据条款53所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0415][0416]
条款55.根据条款49所述的化合物，其中所述化合物具有式(ixa)或(ixb)：
[0417][0418]
条款56.根据条款55所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0419]
条款57.根据条款56所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。
[0420]
条款58.根据条款57所述的化合物，其中r6为ch3或cf3。
[0421]
条款59.根据条款58所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0422]
[0423][0424]
条款60.根据条款49所述的化合物，其中所述化合物具有式(xa)或(xb)：
[0425][0426]
条款61.根据条款60所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0427]
条款62.根据条款61所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h和卤素。
[0428]
条款63.根据条款62所述的化合物，其中r5为f。
[0429]
条款64.根据条款62或63所述的化合物，其中r9为f。
[0430]
条款65.根据条款62所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0431]
[0432][0433]
条款66.根据条款46所述的化合物，其中所述化合物具有式(xia)或(xib)：
[0434][0435]
条款67.根据条款66所述的化合物，其中r5、r6和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、-nh2、经取代的氨基、卤素和羟基。
[0436]
条款68.根据条款66或67所述的化合物，其中r6选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。
[0437]
条款69.根据条款68所述的化合物，其中r6为ch3或cf3。
[0438]
条款70.根据条款68所述的化合物，其中r6为h。
[0439]
条款71.根据条款66到70中任一项所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h和卤素。
[0440]
条款72.根据条款71所述的化合物，其中r5为f。
[0441]
条款73.根据条款71或72所述的化合物，其中r9为f。
[0442]
条款74.根据条款71所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0443]
[0444][0445]
条款75.根据条款45所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiva)或(xivb)：
[0446][0447]
其中：
[0448]
y4为cr4或n；
[0449]
r1到r4独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、(c
2-c8)烯基、经取代的(c
2-c8)烯基、(c
2-c8)炔基、经取代的(c
2-c8)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c8)烷氧基、经取代的(c
1-c8)烷氧基、-conh2、经取代的酰胺基、-nh2、经取代的氨基、-co2h、氰基、卤素、羟基、-no2、-so3h、-so2nh2、经取代的磺酰胺和硫醇；并且
[0450]r21
和r
22
独立地选自h、(c
1-c8)烷基、经取代的(c
1-c8)烷基、so2r
30
和cor
30
，其中r
30
为(c
1-c8)烷基和经取代的(c
1-c8)烷基。
[0451]
条款76.根据条款75所述的化合物，其中r5、r6、r8和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0452]
条款77.根据条款75或76所述的化合物，其中r
21
和r
22
各自为h。
[0453]
条款78.根据条款75到77中任一项所述的化合物，其中：r2到r4各自为h；并且r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0454]
条款79.根据条款78所述的化合物，其中r1选自h、f、ch3和cf3。
[0455]
条款80.根据条款75所述的化合物，其中所述化合物具有式(xva)或(xvb)：
[0456][0457]
条款81.根据条款80所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0458]
条款82.根据条款81所述的化合物，其中r5和r9独立地选自h和卤素。
[0459]
条款83.根据条款82所述的化合物，其中r5为f。
[0460]
条款84.根据条款82或83所述的化合物，其中r9为f。
[0461]
条款85.根据条款75所述的化合物，其中所述化合物具有式(xvia)或(xvib)：
[0462][0463]
条款86.根据条款85所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0464]
条款87.根据条款86所述的化合物，其中r6选自(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基和(c
1-c3)卤代烷基。
[0465]
条款88.根据条款87所述的化合物，其中r6为ch3或cf3。
[0466]
条款89.根据条款80到88中任一项所述的化合物，其中r1选自h、(c
1-c5)烷基、经取代的(c
1-c5)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基、经取代的(c
1-c5)烷氧基、卤素和羟基。
[0467]
条款90.根据条款89所述的化合物，其中r1选自h、f、ch3和cf3。
[0468]
条款91.根据条款75到90中任一项所述的化合物，其中y4为ch。
[0469]
条款92.根据条款75到90中任一项所述的化合物，其中y4为n。
[0470]
条款93.根据条款75、80或85所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0471][0472]
条款94.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物是表1的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0473]
条款95.一种药物组合物，其包括根据条款1到94中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
[0474]
条款96.一种用于抑制或拮抗腺苷a2a和/或a1受体的化合物，其中所述化合物是根据条款1到94中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0475]
条款97.一种用于抑制或拮抗腺苷a2a和/或a1受体的药物组合物，其中所述药物组合物根据条款95所述。
[0476]
条款98.一种抑制腺苷a2a和/或a1受体的方法，所述方法包括：使包括所述腺苷a2a和/或a1受体的样品与有效量的根据条款1到94中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐接触以抑制所述腺苷a2a和/或a1受体。
[0477]
条款99.根据条款98所述的方法，其中，所述样品在体外。
[0478]
条款100.一种拮抗腺苷a2a和/或a1受体的方法，所述方法包括：使包括所述腺苷
a2a和/或a1受体的细胞与有效量的根据条款1到94中任一项所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐接触以拮抗所述腺苷a2a和/或a1受体。
[0479]
条款101.根据条款100所述的方法，其中所述细胞在体外包含在细胞样品中。
[0480]
条款102.根据条款100所述的方法，其中所述细胞在体外包含在生物系统中。
[0481]
条款103.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据条款1到94中任一项所述的a2a和/或a1受体拮抗剂化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0482]
条款104.根据条款103所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症。
[0483]
条款105.根据条款103所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜瘤、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、骨肉瘤、结直肠赘生物、胆管癌、绒毛膜癌、口腔癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞瘤和甲状腺癌。
[0484]
条款106.根据条款105所述的方法，其中所述癌症是肝癌，所述肝癌是肝细胞癌(hcc)。
[0485]
条款107.根据条款105所述的方法，其中所述癌症是肺癌，所述肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。
[0486]
条款108.根据条款103到107中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者共同施用另外的活性剂。
[0487]
条款109.根据条款108所述的方法，其中所述另外的活性剂选自抗血管生成剂、抗炎剂、免疫检查点抑制剂、parp抑制剂、化疗剂和免疫抗癌剂。
[0488]
条款110.根据条款109所述的方法，其中所述另外的活性剂是选自ctla-4抑制剂、pd-1抑制剂和pd-l1抑制剂的免疫检查点抑制剂。
[0489]
条款111.根据条款110所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体或抗体片段。
[0490]
条款112.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向患有炎性疾病的受试者施用治疗有效量的根据条款1到94中任一项所述的a2a和/或a1受体拮抗剂化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0491]
条款113.根据条款112所述的方法，其中所述炎性疾病是慢性炎性疾病。
[0492]
条款114.根据条款112所述的方法，其中所述炎性疾病是急性炎性疾病。
[0493]
条款115.一种治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括向患有中枢神经系统疾病或有风险患有中枢神经系统疾病的受试者施用治疗有效量的根据条款1到94中任一项所述的a2a和/或a1受体拮抗剂化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0494]
条款116.根据条款115所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病选自帕金森氏病(parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病(huntington's disease)、抑郁症、精神分裂症和癫痫。
[0495]
条款117.根据条款116所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森氏病。
[0496]
条款118.一种用于治疗选自癌症、炎性疾病和中枢神经系统疾病的疾病的化合物或药物组合物，其中所述化合物根据条款1到94中任一项所述，并且所述药物组合物根据条款95所述。
[0497]
条款119.一种根据条款1到94中任一项所述的化合物或根据条款95所述的药物组合物在制备用于治疗选自癌症、炎性疾病和中枢神经系统疾病的疾病的药物中的用途。
[0498]
条款120.一种下式化合物：
[0499][0500]
或其溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，
[0501]
其中：
[0502]
cy为稠合的五元杂环(例如,杂芳基或杂环烷基环)，其含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
[0503]
r为被r
11
、r
12
和/或r
13
取代的苯基；
[0504]r11
、r
12
和/或r
13
各自独立地为卤素、羟基、硫醇基、羰基、酰胺基、硝基、氨基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)烯基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)炔基、经取代的或未经取代的(c
1-c3)卤代烷基和经取代的或未经取代的(c
1-c3)氨基烷基或经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷氧基；并且
[0505]r10
为独立地选自以下的一个或多个基团：氢、卤素、羟基、硫醇基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)烯基、经取代的或未经取代的(c
2-c5)炔基、经取代的或未经取代的(c
1-c3)卤代烷基、经取代的或未经取代的(c
1-c5)烷氧基或氰基。
[0506]
条款121.根据条款120所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：cy含有至少一种选自氮、氧和硫的杂原子，并且形成与嘧啶环中的原子稠合的五元杂芳环，并且r为被各自独立地选自以下的r
11
、r
12
和/或r
13
取代的苯基：氢、卤素、氨基、羟基、硫醇基、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c3)氨基烷基或(c
1-c5)烷氧基，并且每个r
10
独立地选自氢、卤素、羟基、硫醇基、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基和氰基。
[0507]
条款122.根据条款120所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：cy含有至少一个氮原子，并且形成与嘧啶环的原子稠合的五元杂芳环，r的结构为
[0508][0509]
并且连接到cy环的氮原子，并且r
11
、r
12
和/或r
13
各自独立地选自氢、卤素、氨基、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c3)氨基烷基或(c
1-c5)烷氧基，并且每个r
10
独立地选自氢、卤素、羟基、硫醇基、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、
(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基和氰基。
[0510]
条款123.根据条款120所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0511]
cy含有至少一个氮原子，并且与嘧啶环的原子形成五元杂芳环，r为
[0512]
并且连接到cy环的氮原子，
[0513]r11
和r
13
各自独立地为氢、卤素、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基或(c
1-c5)烷氧基，r
12
为氢或氨基，并且每个r
10
独立地选自氢、卤素、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基和氰基。
[0514]
条款124.根据条款123所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：r
11
和r
13
各自独立地为氢、卤素、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基或(c
1-c5)烷氧基，r
12
为氢或氨基，并且r
10
为氢、卤素、(c
1-c5)烷基、(c
2-c5)烯基、(c
2-c5)炔基、(c
1-c3)卤代烷基、(c
1-c5)烷氧基或氰基。
[0515]
条款125.根据条款124所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：r
11
和r
13
各自为氢、卤素、c
1-c5烷基或c
1-c3卤代烷基，r
12
为氢或氨基，并且r
10
为氢、卤素、c
1-c5烷基或氰基。
[0516]
条款126.根据条款120所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0517]
cy与和cy结合的嘧啶链形成吡唑并嘧啶或嘌呤，
[0518]
r为并且与cy的氮原子组合，
[0519]r11
和r
13
各自为氢、卤素、c
1-c5烷基、c
2-c5烯基、c
2-c5炔基、c
1-c3卤代烷基或c
1-c5烷氧基，r2为氢或氨基，并且
[0520]r10
为氢、卤素、c
1-c5烷基、c
2-c5烯基、c
2-c5炔基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c5烷氧基或氰基。
[0521]
条款127.根据条款126所述的化合物或溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0522]r11
和r
13
各自为氢、卤素、c
1-c5烷基、c
2-c5烯基、c
2-c5炔基、c
1-c3卤代烷基或c
1-c5烷氧基，r2为氢或氨基，并且
[0523]r10
为氢、卤素、c
1-c5烷基、c
2-c5烯基、c
2-c5炔基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c5烷氧基或氰基。
[0524]
条款128.根据条款120所述的化合物或其溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下各项组成的组：
[0525]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-苄腈；
[0526]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈；
[0527]
3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-氟苄腈；
[0528]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0529]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0530]
3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈；
[0531]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0532]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0533]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0534]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0535]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0536]
3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；
[0537]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-苄腈；
[0538]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈；以及
[0539]
3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈。
[0540]
条款129.一种预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的根据条款119到127中任一项所述的化合物或其溶剂化物、三维异构体或药学上可接受的盐。
[0541]
条款130.根据条款129所述的药物组合物，其中所述组合物对腺苷a2a受体具有拮抗作用。
[0542]
条款131.根据条款129所述的药物组合物，其中所述癌症为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜瘤、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、结直肠赘生物、胆管癌、绒毛膜癌、口腔癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞瘤或甲状腺癌。
[0543]
条款132.根据条款129所述的药物组合物，其中所述组合物与另一种抗癌药物同时、单独或连续施用。
[0544]
条款133.根据条款129所述的药物组合物，其中所述组合物以药学上允许的形式，即片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂或微乳剂生产。
[0545]
实例
[0546]
提供以下实施例以说明本公开并且不应以任何方式解释为限制本发明技术的范围。任何功能上等效的方法都在本发明技术的范围内。除了本文描述的那些之外，本发明技术的各种修改将因前述说明而对本领域的技术人员变得清楚。此类修改落入所附权利要求的范围内。
[0547]
除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。已努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应当允许一些实验性误差和偏差。
[0548]
如果缩写未被定义，则其具有其通常接受的含义。
[0549]
通用合成方法
[0550]
最终化合物通过高效液相色谱法/质谱法(hplc/ms)分析来确认，并且被测定为》90重量％纯度。在cdcl3(残留内标物chcl3＝δ7.26)、二甲基亚砜(dmso)-d6(残留内标物cd3socd2h＝δ2.50)、甲醇-d4(残留内标物cd2hod＝δ3.30)或丙酮-d6(残留内标物cd3cocd2h＝δ2.05)中记录1h核磁共振(nmr)图谱。以百万分率(ppm)给出报告的化学位移(δ)，并且偶联常数(j)以赫兹(hz)为单位。自旋多重度报告为s＝单峰，bs＝宽单峰，bm＝宽多峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双二重峰，ddd＝双二重峰的双峰，dt＝双三重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，以及m＝多重峰。
[0551]
使用梯度洗脱进行hplc-ms分析。用硅胶柱在正相和反相两者中进行中压液相色谱法(mplc)。
[0552]
实例1：化合物的制备
[0553]
本公开的化合物通过根据以下方案1或2所展示的方法采用熟知的化学转化来制备。下面在实例1.1到1.69中描述了表1的若干种示例性化合物的合成。通过采用本文所描述的方法制备表1的若干种其它化合物，并根据实例2-4中所描述的生物测定进行评估。
[0554]
通用方案1
[0555][0556]
下文详细描述了用于方案1的示例性合成方法。
[0557]
为了通过参考上述方案1更详细地描述，可以通过一系列过程来产生上述方案1所指示的化合物，所述一系列过程包含：第一阶段，其中将a-2化合物溶解在四氢呋喃和h2o的溶剂中，并且其中通过使所述溶液与一水合肼在25℃到60℃下经受链式反应24小时以产生方案a-3的化合物；第二阶段，其中将a-3化合物溶解在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，并且然后在提供碳酸钾或碳酸铯的条件下，使所述溶液与方案a-4的化合物在25℃到60℃下经受亲核取代反应24小时以产生方案a-5的化合物；以及第三阶段，其中将a-5化合物溶解在1,4-二噁烷和蒸馏水中，并且其中在提供3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈和其衍生物以及四(三苯基膦)钯和碳酸钠的条件下，使所述溶液与方案a-6的化合物在100℃到115℃下经受铃木偶联反应(suzuki coupling reaction)两小时到24小时以产生a化合物，或其中使所述溶液在相同条件下经受铃木偶联反应并且其中所述溶液溶解在乙醇溶剂中，并且其中使所述溶液在氯化锡(ii)二水合物和酸的条件下经受还原反应。此处，上述方案1的r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
可以对应于本文所描述的式的取代基，例如，式(iib)的r1到r9和氰基。
[0558]
通用方案2
[0559][0560]
下文详细描述了用于方案2的示例性合成方法。
[0561]
可以通过一系列过程根据上述方案产生化合物，所述一系列过程包含：第一阶段，其中将b-1化合物溶解在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，并且其中在提供碳酸钾或碳酸铯的条件下，使所述溶液与方案a-4的化合物在25℃到60℃下经受亲核取代反应24小时以产生b-2化合物；以及第二阶段，其中将b-2化合物溶解在1,4-二噁烷和蒸馏水的溶剂中，并且其中在提供3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈和其衍生物、四(三苯基膦)钯和碳酸钠的条件下，使所述溶液与方案a-6的化合物在100℃到115℃下经受铃木偶联反应两小时到24小时以产生化合物b，或其中使所述溶液在相同条件下经受铃木偶联反应并且其中所述溶液溶解在乙醇溶剂中，并且其中使所述溶液在氯化锡(ii)二水合物和酸的条件下经受还原反应。此处，上述方案2的r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
和r
a5
可以对应于本文所描述的式的取代基，例如，式(iia)的r1到r9和氰基。
[0562]
实例1.1：3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物201)的产生
[0563]
1.1.1.4-氯-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺的产生
[0564][0565]
试剂和条件：(a)肼，tea，thf:h2o(3:1)，室温到50℃，3小时，定量；(b)4-硝基苄基溴，k2co3，dmf，0℃到室温，12小时，58％。
[0566]
阶段1：4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺的产生
[0567]
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(s1，4g，20.83mmol)溶解在四氢呋喃(thf)和h2o的溶剂中，并向此添加一水合肼(0.78ml，24.99mmol)和三乙胺(tea，3.51ml，24.99mmol)。然后，将上述反应混合物在50℃下加热并搅拌3小时，并且浓缩。然后，将上述浓缩物用蒸馏水清洗和蒸馏以获得中间体化合物(s2，3.45g，100％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ13.25(s,1h),8.02(s,1h),7.14(s,2h)。
[0568]
阶段2：4-氯-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺的产生
[0569]
将上述阶段1中产生的中间体化合物(s2，3.0g，18.12mmol)溶解在二甲基甲酰胺(dmf)中，并且向此添加4-硝基苄基溴(3.92g，18.12mmol)和碳酸钾(k2co3，3.75g，27.18mmol)。然后，将此在室温下搅拌12小时。将上述反应混合物用乙酸乙酯(ea)稀释，并且用蒸馏物清洗。然后，用硫酸镁将其干燥并且然后过滤并浓缩。然后，将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(s3，3.2g，58％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.19(d,2h),8.09(s,1h),7.40-7.38(m,4h),5.56(s,2h)。
[0570]
1.1.2.3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物201)的产生。
[0571][0572]
试剂和条件：(c)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈，pd(pph3)4，na2co3，二噁烷:h2o(8:1)，室温到105℃，12小时，70％；(d)sncl2.2h2o，浓hcl，etoh，室温到50℃，3h，45％。
[0573]
阶段1：3-(6-氨基-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈的产生
[0574]
将上述实例1-1的化合物(s3，1.0g，3.28mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且向此添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(1.12g，4.92mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，758mg，0.65mmol)和碳酸钠(na2co3，695mg，6.56mmol)。之后，使用密封管将上述反应混合物在105℃下搅拌12小时，并且然后用二氯甲烷(dcm)稀释，并且然后将此用蒸馏水清洗。之后，将此用硫酸镁干燥，并且然后过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用乙酸乙酯/己烷(ea/hex)清洗以获得中间体化合物(s4，852mg，70％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.54(s,1h),8.51-8.49(m,2h),8.08(dd,1h),7.80(t,1h),7.42(d,2h),7.15(s,2h),5.62(s,2h)。
[0575]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈的产生
[0576]
将上述阶段1中产生的中间体化合物(s4，400mg，1.07mmol)溶解在乙醇(etoh)中，并且然后向此添加氯化锡(ii)二水合物(sncl22h2o，730mg，3.23mmol)和浓hcl(水溶液)(1.8ml，21.54mmol)。之后，将上述反应混合物在50℃下搅拌3小时，并且然后用二氯甲烷(dcm)稀释，并且用蒸馏水清洗。之后，用硫酸镁将此干燥并且然后干燥、过滤并浓缩。然后，将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(201，161mg，45％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.50(s,1h),8.48-8.45(m,1h),8.35(s,1h),8.07-8.04(m,1h),7.79(t,1h),7.07(s,2h),6.95(d,2h),6.47(d,2h),5.23(s,2h),5.04(s,2h)。
[0577]
实例1.2：3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈(化合物205)的产生
[0578][0579]
试剂和条件：(a)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈，pd(pph3)4，na2co3，二噁烷:h2o(8:1)，室温到105℃，12小时，81％；(b)sncl2.2h2o，浓缩hcl，etoh，室温到50℃，3h，74％。
[0580]
阶段1：3-(6-氨基-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈的产生
[0581]
在前述实例1.1.2的阶段1中，除了使用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(120mg，0.49mmol)替代3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(1.12g，4.92mmol)，进行与前述实例1.1.2的阶段1相同的过程以获得中间体化合物(s5，103mg，81％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.21(d,2h),7.97(d,1h),7.90(s,1h),7.82(d,1h),7.56(t,1h),7.46(d,2h),7.13(s,2h),5.59(s,2h),2.52(s,3h)。
[0582]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈的产生
[0583]
在上述实例1.1.2的阶段2中，除了改变氯化锡(ii)二水合物(sncl2.2h2o，180mg，0.80mmol)和浓hcl(水溶液)(0.45ml，5.34mmol)的量，对前述阶段1的中间体化合物(s5，103mg，0.26mmol)执行与前述实例1.1.2的阶段2相同的过程，以获得期望的化合物(205，71mg，74％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.95(d,1h),7.79(d,1h),7.77(s,1h),7.54(t,1h),7.05(s,2h),6.98(d,2h),6.48(d,2h),5.21(s,2h),5.04(s,2h),2.49(s,3h)。
[0584]
实例1.3：3-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物202)的产生
[0585][0586]
试剂和条件：(a)2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈，pd(pph3)4，na2co3，二噁烷:h2o(8:1)，室温到105℃，12小时，90％；(b)sncl2.2h2o，浓hcl，etoh，室温到50℃，3h，92％。
[0587]
阶段1：3-(6-氨基-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈的产生
[0588]
执行与上述实例1.1.2的阶段1相同的过程，不同之处在于使用2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(1.21g，4.92mmol)替代上述实例1.1.2的阶段1中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(1.12g，4.92mmol)，并且不同之处在于改变了四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，758mg，0.65mmol)的量和碳酸钠(na2co3，
四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(224mg，0.978mmol)替代前述实例1.1的阶段1中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(224mg，0.978mmol)，以获得中间体化合物(s11，395mg，54％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.27-8.22(m,2h),7.83(d,1h),7.88(d,1h),7.65-7.52(m,4h),6.71(s,2h),5.50(s,2h)。
[0615]
阶段2：3-(2-氨基-9-(4-氨基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈的产生
[0616]
对前述阶段1的中间体化合物(s11，244mg，0.624mmol)执行与前述实例1.1的阶段2相同的过程，以获得期望的化合物(105，52mg，48％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.10(d,1h),7.91(d,1h),7.83(d,1h),7.51(t,1h),7.06(d,2h),6.66(s,2h),6.55-6.46(m,2h),5.10(d,4h),3.32(s,3h)。
[0617]
实例1.7：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈(化合物107)的产生
[0618][0619]
试剂和条件：(a)2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-硝基苯，k2co3，dmf，室温，过夜；(b)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，4小时；(c)sncl
2.
2h2o，浓hcl(水溶液)，etoh，55℃，4小时。
[0620]
阶段1：6-氯-9-(2,6-二氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-2-胺的产生
[0621]
将6-氯-9h-嘌呤-2-胺(s12，500mg，2.95mmol)溶解在二甲基甲酰胺(dmf)和2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-硝基苯(817.4mg，3.24mmol)中并且添加碳酸钾(k2co3，611.6mg，4.43mmol)，并且将所述溶液在室温下搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗，并且用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s13，300mg，33％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.68(s,1h),7.55(d,2h),6.93(s,2h),4.99(s,2h)。
[0622]
阶段2：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0623]
将前述阶段1中产生的中间体化合物(s13，150mg，0.44mmol)溶解在1,4-二噁烷中，并且添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(151mg，0.66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，25.4mg，0.022mmol)和碳酸钾(k2co3，121.6mg，0.88mmol)，并且将称呼在115℃下加热并搅拌4小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗，并且用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精
制以获得中间体化合物(s14，95.5mg，53.3％)。1h-nmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.98(s,1h),8.93(dd,1h),8.18(s,1h),8.01-7.96(m,2h),7.86(dd,1h),7.70(t,1h),5.56(s,2h)。
[0624]
阶段3：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0625]
将上述阶段2中产生的中间体化合物(s14，95.1mg，0.23mmol)溶解在乙醇(etoh)中，并且向此添加氯化锡(ii)二水合物(sncl2.2h2o，263.4mg，1.17mmol)，并且将所述溶液在55℃下搅拌4小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(107，38.7mg，44.6％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ9.06(s,1h),8.99(dd,1h),8.05(s,1h),7.98(dd,1h),7.78(t,1h),6.67(s,2h),6.25-6.18(m,2h),5.89(s,2h),5.17(s,2h)。
[0626]
实例1.8：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-二氟苄腈(化合物108)的产生
[0627][0628]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，过夜；(b)sncl
2.
2h2o，浓hcl(水溶液)，etoh，55℃，3小时。
[0629]
阶段1：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0630]
执行与上述实例1.4的阶段2相同的过程，不同之处在于使用2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(130.5mg，0.53mmol)替代前述实例1.4的阶段2中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(151mg，0.66mmol)，并且获得中间体化合物(s15，100mg，53.4％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ8.15-8.13(m,1h),7.90-7.87(m,3h),7.75-7.74(m,1h),7.40(t,1h),5.54(s,2h),5.12(s,2h)。
[0631]
阶段2：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0632]
将上述阶段1中产生的中间体化合物(s15，100mg，0.24mmol)溶解在乙醇(etoh)中，并且向所述溶液添加氯化锡(ii)二水合物(sncl2.2h2o，265mg，1.18mmol)，并且将所述溶液在50℃下搅拌3小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(108，32.9mg，34.7％)。1h-nmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.12-8.08(m,1h),7.96-7.91(m,2h),7.53(t,1h),6.26(d,2h),5.29(s,2h)。
[0633]
实例1.9：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈(化合物109)的产生
[0634][0635]
试剂和条件：(a)1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯，k2co3，dmf，室温，过夜；(b)pd(pph3)4，k2co
3，
1,4-二噁烷，h2o，115℃，5小时；(c)sncl2.2h2o，etoh，50℃，1小时。
[0636]
阶段1：6-氯-9-(2-氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-2-胺的产生
[0637]
将6-氯-9h-嘌呤-2-胺(s12，500mg，2.95mmol)熔融在二甲基甲酰胺(dmf)和1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(758.2mg，3.24mmol)中并且向所述溶液添加碳酸钾(k2co3，611.6mg，4.43mmol)，并且将所述溶液搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗，并且用硫酸镁干燥、干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s16，742mg，77％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.23(s,1h),8.18(dd,1h),8.03(dd,1h),7.30(t,1h),6.97(s,2h),5.49(s,2h)。
[0638]
阶段2：3-(2-氨基-9-(2-氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0639]
将前述阶段1中产生的中间体化合物(s16，300mg，0.93mmol)熔融在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且向所述溶液添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(318.4mg，1.39mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，53.7mg，0.05mmol)和碳酸钾(k2co3，257mg，1.86mmol)，并且将所述溶液在115℃下加热并搅拌5小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释、用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s17，162mg，44.8％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ9.09(s,1h),9.02(dd,1h),8.35(s,1h),8.19(dd,1h),8.06-8.01(m,2h),7.81(t,1h),7.31(t,1h),6.75(s,2h),5.55(s,2h)。
[0640]
阶段3：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0641]
将上述阶段2中产生的中间体化合物(s17，89mg，0.23mmol)溶解在乙醇(etoh)中，并且然后向所述溶液添加氯化锡(ii)二水合物(sncl
2.
2h2o，257mg，1.14mmol)，并且将所述溶液在50℃下搅拌1小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且然后用蒸馏水清洗、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(109，19mg，23％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ9.06(s,1h),9.01(d,1h),8.14(s,1h),8.00(d,1h),7.79(t,1h),6.98(t,1h),6.69(s,2h),6.32(d,2h),5.48(s,2h),5.16(s,2h)。
[0642]
实例1.10：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-二氟苄腈(化合物103)的产生
[0643][0644]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，过夜；(b)sncl2.2h2o，etoh，50℃，3小时。
[0645]
阶段1：3-(2-氨基-9-(2-氟-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0646]
执行与上述实例1.6的阶段2相同的过程，不同之处在于使用2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(138mg，0.56mmol)替代前述实例1.6的阶段2中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(318mg，1.39mmol)，以获得中间体化合物(s18，80mg，42.7％)。1h-nmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.21(s,1h),8.15-8.07(m,3h),7.98-7.93(m,1h),7.59-7.52(m,2h),5.60(s,2h)。
[0647]
阶段2：3-(2-氨基-9-(4-氨基-2-氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0648]
在上述实例1.6的阶段3中，仅改变了氯化锡(ii)二水合物的量(sncl2.2h2o，180mg，0.80mmol)的量，并且对前述阶段1的中间体化合物(s18，65mg，0.16mmol)执行与前述实例1.6的阶段3相同的过程，以获得期望的化合物(103，14.4mg，24％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.17(t,1h),8.10(t,1h),8.05(s,1h),7.58(t,1h),7.01(t,1h),6.74(s,2h),6.36-6.32(m,2h),5.50(s,2h),5.15(s,2h)。
[0649]
实例1.11：3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈(化合物104)的产生
[0650][0651]
试剂和条件：(a)4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯，k2co3，dmf，室温，过夜；(b)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，2小时；(c)sncl2.2h2o，etoh，55℃，过夜。
[0652]
阶段1：6-氯-9-(3-甲基-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-2-胺的产生
[0653]
将6-氯-9h-嘌呤-2-胺(s12，846mg，4.99mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯(1.263g，5.49mmol)中并且向所述溶液添加碳酸钾(k2co3，1.03g，7.49mmol)，并且然后将所述溶液在室温下搅拌1天。之后，将反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用
硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s19，1.28g，80.5％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ7.97(d,1h),7.77(s,1h),7.22-7.18(m,2h),5.30(s,2h),2.59(s,3h)。
[0654]
阶段2：3-(2-氨基-9-(3-甲基-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0655]
将前述阶段1中产生的中间体化合物(s19，278mg，0.87mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且向所述溶液添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(300mg，1.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4，50.3mg，0.043mmol)和碳酸钾(k2co3，240.4mg，1.74mmol)，并且将所述溶液在105℃下加热并搅拌2小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s20，143mg，42.7％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ9.07(s,1h),9.02(d,1h),7.98(d,1h),7.84(s,1h),7.78(d,1h),7.59-7.51(m,1h),7.50-7.44(m,2h),5.36(s,2h),5.08(s,2h),2.59(s,3h)。
[0656]
阶段3：3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0657]
将上述阶段2中产生的中间体化合物(s20，143mg，0.37mmol)用乙醇(etoh)溶解，并且向此添加氯化锡(ii)二水合物(sncl2.2h2o，418.6mg，1.86mmol)，并且将所述溶液在55℃下搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用稀释水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(104，23.6mg，18％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ9.08(s,1h),9.02(d,1h),8.23(s,1h),7.99(d,1h),7.79(t,1h),6.96(s,1h),6.91(d,1h),6.86(s,2h),6.55(d,1h),5.11(s,2h),4.87(s,2h),2.01(s,3h)。
[0658]
实例1.12：3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-二氟苄腈(化合物106)的产生
[0659][0660]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，2小时；(c)sncl2.2h2o，etoh，55℃，过夜。
[0661]
阶段1：3-(2-氨基-9-(3-甲基-4-硝基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0662]
将中间体化合物(s19，300mg，0.94mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且然后向所述溶液添加2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(349mg，1.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4，54.3mg，0.05mmol)和碳酸钾(k2co3，260mg，1.88mmol)，并且将所述溶液在115℃下加热并搅拌2小时。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s21，298.2mg，78.6％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ8.22-8.16(m,1h),7.99(d,1h),7.83(s,1h),7.79(t,1h),7.70-7.64(m,1h),7.43(t,1h),7.25(s,1h),5.13(s,2h),2.60(s,3h)。
[0663]
阶段2：3-(2-氨基-9-(4-氨基-3-甲基苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈的产生
[0664]
将上述阶段1中产生的中间体化合物(s21，298.2mg，0.74mmol)溶解在乙醇(etoh)中，并且然后向所述溶液添加氯化锡(ii)二水合物(sncl2.2h2o，835mg，3.7mmol)，并且将所
述溶液在55℃下搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(106，98mg，35.5％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.19-8.14(m,2h),8.10-8.07(m,1h),7.57(t,1h),6.97(s,1h),6.92(d,1h),6.73(s,2h),6.55(d,1h),5.09(s,2h),4.88(s,2h),2.01(s,3h)。
[0665]
实例1.13：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈(化合物112)的产生
[0666][0667]
试剂和条件：(a)2,6-二氟苄基溴，k2co3，dmf，室温，4小时；(b)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，过夜。
[0668]
阶段1：6-氯-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-2-胺的产生
[0669]
将6-氯-9h-嘌呤-2-胺(s12，800mg，4.72mmol)溶解在二甲基甲酰胺(dmf)中，并且向所述溶液添加2,6-二氟苄基溴(1.46g，7.08mmol)和碳酸钾(k2co3，1.95g，14.16mmol)，并且将所述溶液在室温下搅拌4小时。之后，将上述反应混合物用硅藻土垫过滤，并且将剩余液体用乙酸乙酯(ea)稀释。然后，将所述溶液用稀释水清洗，并且然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得中间体化合物(s22，850mg，58％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.10(s,1h),7.49-7.46(m,1h),7.15(t,2h),6.68(s,2h),5.35(s,2h)。
[0670]
阶段2：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)苄腈的产生
[0671]
将前述阶段1中产生的中间体化合物(s22，100mg，0.31mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且向所述溶液添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(85.2mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4，18mg，0.02mmol)和碳酸钾(k2co3，85.7mg，0.62mmol)，并且将所述溶液在115℃下加热并搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(112，81mg，89％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ9.02(s,1h),8.98(dd,1h),7.87(s,1h),7.75(dd,1h),7.61(t,1h),7.39-7.32(m,1h),6.97(t,2h),5.39(s,2h),5.07(s,2h)。
[0672]
实例1.14：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-氟苄腈(化合物113)的产生
[0673]
[0674]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，过夜。
[0675]
将前述实例1.10的阶段1中产生的中间体化合物(s22，50mg，0.17mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且向所述溶液添加2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(49.4mg，0.20mmol)、四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4，8.7mg，0.008mmol)和碳酸钾(k2co3，47mg，0.34mmol)，并且将所述溶液在115℃下加热并搅拌1天。之后，将上述反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用稀释水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(113，45mg，70％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ8.18-8.11(m,1h),8.10-8.08(m,2h),7.57(t,1h),7.51-7.46(m,1h),7.16(t,2h),6.73(s,2h),5.39(s,2h)。
[0676]
实例1.15：3-(2-氨基-9-(2,6-二氟苄基)-9h-嘌呤-6-基)-2-甲基苄腈(化合物114)的产生
[0677][0678]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，1,4-二噁烷，h2o，115℃，4小时。
[0679]
将前述实例1.10的阶段1中产生的中间体化合物(s22，50mg，0.17mmol)溶解在1,4-二噁烷和h2o的溶剂中，并且添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(48.6mg，0.20mmol)和四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4，8.7mg，0.008mmol)和碳酸钾(k2co3，47mg，0.34mmol)，并且将所述溶液在115℃下加热并搅拌4小时。之后，将反应混合物用二氯甲烷(dcm)稀释并且用蒸馏水清洗，并且然后用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并且将上述浓缩物用硅胶色谱法精制以获得期望的化合物(114，47.6mg，74％)。1h-nmr(甲醇-d4,400mhz):δ8.07(s,1h),7.83(dd,1h),7.77(dd,1h),7.54-7.46(m,2h),7.07(t,2h),5.50(s,2h),2.51(s,3h)。
[0680]
实例1.16：3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈(化合物110)的产生
[0681]
[0682]
试剂和条件：(a)k2co3，dmac，25℃，3小时；(b)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时；(c)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，2小时。
[0683]
阶段1：6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺的产生。
[0684]
向4-(溴甲基)-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(3g，10.56mmol)于dmac(50ml)中的溶液添加中间体s12、6-氯-9h-嘌呤-2-胺(1.79g，10.56mmol)和k2co3(2.92g，21.12mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。之后向混合物中添加水(80ml)，并且用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以用盐水(150ml
×
2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的20％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物s23，6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺(2.5g，6.62mmol，63％产率，98.7％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.27(s,1h),8.12(d,j＝8.3hz,1h),8.05(s,1h),7.67(dd,j＝8.3hz,1h),6.97(s,2h),5.50(s,2h)。ms:m/z＝373.0(m+1,esi+)。
[0685]
阶段2：3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈的产生
[0686]
向化合物s23，6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺(2.5g，6.71mmol，1当量)于二噁烷(40ml)和水(10ml)的溶液添加(3-氰基苯基)硼酸(1.97g，13.42mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(490mg，670.80μmol，0.1当量)和k2co3(1.85g，13.42mmol，2当量)。然后将混合物在110℃下搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的20％～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物s24，3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈(2.3g，4.56mmol，68％产率，87％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(t,j＝1.5hz,1h),9.02(td,j＝1.4,8.0hz,1h),8.38(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),8.08(d,j＝1.2hz,1h),8.01(td,j＝1.3,7.8hz,1h),7.79(t,j＝7.8hz,1h),7.71(dd,j＝1.5,8.4hz,1h),6.73(s,2h),5.56(s,2h)。ms:m/z＝440.0(m+1,esi+)。
[0687]
阶段3：3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈的产生向3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈(2.3g，4.55mmol，87％纯度，1当量)于乙醇(30ml)和水(6ml)中的溶液添加铁屑(1.27g，22.77mmol，5当量)和nh4cl(1.95g，36.44mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。向混合物中添加水(80ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。合并有机相以过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10um；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：30％-70％，15分钟)纯化，以得到产物。通过在70℃下从thf(20ml)重结晶将所述产物纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-sioh 250*50*10um；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：5％-45％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物110或3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈(602.34mg，1.44mmol，32％产率，97.62％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.07(s,1h),9.01(br d,j＝7.9hz,1h),8.30(s,1h),8.00(br d,j＝7.7hz,1h),7.78(t,j＝7.9hz,1h),7.41(s,1h),7.29(br d,j＝8.6hz,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),6.71(s,2h),5.65(s,2h),5.19(s,2h)。hrms-tof:410.1347
[0688]
实例1.17：3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]2-氟苄腈(化合物111)的产生
[0689][0690]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0691]
阶段1：3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氟苄腈的产生
[0692]
将(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(265mg，1.61mmol，1.5当量)、中间体化合物s23或6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺(400mg，1.07mmol)、pd(pph3)4(124mg，107.00μmol)和k2co3(296mg，2.14mmol)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷和水，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的中间体化合物3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氟苄腈(200mg，437.31μmol，41％产率)。ms:m/z＝440.3(m+1,esi+)。
[0693]
阶段2：3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]2-氟苄腈的产生
[0694]
向3-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氟苄腈(300mg，655.97μmol，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加nh4cl(292mg，5.25mmol，8当量)和铁屑(183mg，3.28mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：40％-70％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物111或3-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]苄腈(75.32mg，175.81μmol，27％产率，99.75％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.21(s,1h),8.17(t,1h),8.09(t,1h),7.57(t,1h),7.41(s,1h),7.30(br d,1h),6.80(d,1h),6.75(s,2h),5.65(s,2h),5.17(s,2h)。hrms-tof:428.1244.
[0695]
实例1.18：6-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物115)的产生
[0696][0697]
试剂和条件：(a)xphos-pd-g3，thf，90℃，15小时；(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，2小时。
[0698]
阶段1：6-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0699]
向中间体化合物s8，6-氯-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-2-胺(800mg，2.63mmol，1当量)于thf(20ml)中的溶液添加6-三丁基甲锡烷基吡啶-2-甲腈(2.06g，5.25mmol，2当量)和xphos-pd-g3(222mg，262.56μmol，0.1当量)。然后将混合物在90℃下搅拌15小时。向混合物中添加水(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(167mg，372.27μmol，14％产率，83％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.91(dd,j＝0.9,8.1hz,1h),8.37(s,1h),8.31-8.25(m,1h),8.22(d,j＝8.7hz,2h),8.18(dd,j＝0.9,7.6hz,1h),7.50(d,j＝8.7hz,2h),6.85(br s,1h),5.53(s,2h)。ms:m/z＝373.1(m+1,esi+)。
[0700]
阶段2：6-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0701]
向6-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(160mg，429.72μmol，1当量)于水(3ml)和thf(9ml)中的溶液添加nh4cl(184mg，3.44mmol，8当量)和铁屑(120mg，2.15mmol，5当量)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并向滤液添加饱和nahco3溶液(30ml)并用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：5％-41％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物115或6-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(18.59mg，53.55μmol，12％产率，95.94％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.92(br d,j＝7.9hz,1h),8.34-8.22(m,2h),8.16(br d,j＝7.5hz,1h),7.05(br d,j＝8.0hz,2h),6.81(br s,2h),6.52(br d,j＝8.0hz,2h),5.13(br d,j＝7.3hz,4h)。hrms-tof:343.1415.
[0702]
实例1.19：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物119)的产生
[0703][0704]
试剂和条件：(a)xphos-pd-g3，thf，90℃，15小时；(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，1.5小时。
[0705]
阶段1：6-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0706]
向中间体化合物s16或6-氯-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(0.8g，2.48mmol，1当量)于thf(10ml)中的混合物添加6-三丁基甲锡烷基吡啶-2-甲腈(1.8g，4.58mmol，1.85当量)和xphos-pd-g3(210mg，247.92μmol，0.1当量)。然后将混合物在90℃下搅拌15小时。向混合物中添加饱和氟化钾水溶液(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机相并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(25g sepa硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(260mg，652.78μmol，26％产率，98.0％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.90(d,j＝7.9hz,1h),8.33(s,1h),8.28(t,j＝7.9hz,1h),8.21-8.15(m,2h),8.05(dd,j＝1.8,8.5hz,1h),7.33(t,j＝8.1hz,1h),6.84(br s,2h),5.55(s,2h)。ms:m/z＝391.0(m+1,esi+)。
[0707]
阶段2：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0708]
向6-[2-氨基-9-[(2-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(150mg，384.29μmol，1当量)于水(1.5ml)和thf(6ml)中的溶液添加铁粉(107mg，1.92mmol，5当量)和nh4cl(164mg，3.07mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。向滤液添加饱和nahco3溶液(30ml)并用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini nx-c18(75*30mm*3μm)；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：13％-40％，7分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物119或6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(21.61mg，58.63μmol，15％产率，98.70％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.91(dd,j＝1.0,8.0hz,1h),8.30-8.24(m,1h),8.16(d,j＝7.8hz,1h),8.14(s,1h),6.99(t,j＝8.5hz,1h),6.81(s,2h),6.41-6.28(m,2h),5.49(br s,2h),5.18(s,2h)。hrms-tof:361.1321.
[0709]
实例1.20：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物123)的产生
[0710][0711]
试剂和条件：(a)xphos-pd-g3，thf，90℃，15小时；(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，1.5小时。
[0712]
阶段1：6-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0713]
将中间体化合物s13或6-氯-9-[[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(1g，2.94mmol，1当量)、6-三丁基甲锡烷基吡啶-2-甲腈(2.31g，5.87mmol，2当量)和xphos-pd-g3(250mg，293.54μmol，0.1当量)于thf(15ml)中的混合物用氮气脱气，并且然后加热到90℃持续15小时。向混合物中添加水(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到0/1)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(500mg，1.05mmol，36％产率，85％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.86(d,j＝8.0hz,1h),8.31-8.23(m,2h),8.15(d,j＝7.6hz,1h),8.09(d,j＝7.4hz,2h),6.76(br s,2h),5.52(s,2h)。
[0714]
ms:m/z＝409.1(m+1,esi+)。
[0715]
阶段2：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0716]
向6-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，489.81μmol，1当量)于thf(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁屑(137mg，2.45mmol，5当量)和nh4cl(210mg，3.92mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并向滤液添加饱和nahco3水性溶液(30ml)并用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-38％，9分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物123或6-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(31.07mg，79.80μmol，16％产率，99.33％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.88(dd,j＝1.1,8.1hz,1h),8.29-8.22(m,1h),8.15(dd,j＝1.0,7.8hz,1h),8.03(s,1h),6.77(s,2h),6.22(d,j＝10.5hz,2h),5.88(s,2h),5.17(s,2h)。hrms-tof:379.1235.
[0717]
实例1.21：6-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物131)的产生
[0718][0719]
试剂和条件：(a)xphos-pd-g3，thf，90℃，15小时。
[0720]
向中间体化合物s22或6-氯-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-2-胺(200mg，676.42μmol，1当量)和6-三丁基甲锡烷基吡啶-2-甲腈(266mg，676.42μmol，1当量)于thf(10ml)中的溶液添加xphos-pd-g3(57.26mg，67.64μmol，0.1当量)。然后将混合物在90℃下搅拌15小时。向混合物中添加氟化钾水性溶液(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物133或6-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(40.26mg，110.81μmol，16％产率，96.84％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.87(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),8.29-8.22(m,1h),8.18(s,1h),8.15(dd,j＝1.0,7.7hz,1h),7.58-7.39(m,1h),7.16(t,j＝8.1hz,2h),6.77(s,2h),5.42(s,2h)。hrms-tof:364.1121.
[0721]
实例1.22：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物127)的产生
[0722][0723]
试剂和条件：(a)xphos-pd-g3，thf，90℃，15小时；(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，1小时。
[0724]
阶段1：6-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0725]
将中间体化合物s19或6-氯-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(0.8g，2.51mmol，1当量)、6-三丁基甲锡烷基吡啶-2-甲腈(1.80g，4.58mmol，1.82当量)和xphos-pd-g3(212mg，251.01μmol，0.1当量)于thf(10ml)中的混合物脱气，并且然后在氮气下加热到90℃持续15小时。向混合物中添加饱和氟化钾水性溶液(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(25g sepa硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(350mg，900.89μmol，35％产率，99.45％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.91(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),8.36(s,1h),
8.32-8.24(m,1h),8.17(dd,j＝0.9,7.7hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.28(br d,j＝8.4hz,1h),6.83(s,2h),5.45(s,2h)。ms:m/z＝387.1(m+1,esi+)。
[0726]
阶段2：6-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0727]
向6-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(150mg，388.23μmol，1当量)于水(1ml)和thf(4ml)中的溶液添加铁屑(108mg，1.94mmol，5当量)和nh4cl(166mg，3.11mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤。向滤液添加饱和nahco3溶液(80ml)并用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini nx-c18(75*30mm*3μm)；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，8分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物127或6-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(37.55mg，101.86μmol，26％产率，》99％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.90(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),8.28-8.23(m,1h),8.22(s,1h),8.15(dd,j＝1.1,7.7hz,1h),6.95(s,1h),6.91(dd,j＝1.9,8.1hz,1h),6.79(s,2h),6.55(d,j＝8.1hz,1h),5.11(s,2h),4.89-4.83(m,2h),2.01(s,3h)。hrms-tof:357.1571.
[0728]
实例1.23：2-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物116)的产生
[0729][0730]
试剂和条件：(a)cui，dmso，110℃，15小时；(b)naome，meoh，25℃，0.5小时；(c)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw；(d)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0731]
阶段1：3-((4-氰基吡啶-2-基)磺酰基)丙酸甲酯的产生
[0732]
将2-溴吡啶-4-甲腈(4.4g,24.04mmol,1当量)、3-甲氧基-3-氧代-丙烷-1-亚磺酸钠(5.02g，28.85mmol，1.2当量)、cui(5.49g，28.85mmol，1.2当量)在dmso(50ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下在110℃下将混合物搅拌15小时。然后将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并且通过硅胶垫过滤。将滤液用水(2
×
20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体形式的化合物3-[(4-氰基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(3g，11.80mmol，49％产率)。ms:m/z＝254.9(m+1,esi+)。
[0733]
阶段2：(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠的产生
[0734]
向3-[(4-氰基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(1.1g，4.33mmol，1当量)于甲醇(10ml)中的溶液添加甲醇钠(233mg，4.33mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除甲醇，以得到残余物。获得呈黄色固体形式的中间体化合物s25或(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠的粗产物(700mg，粗品)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。ms:m/z＝167.0(m+1,esi+)。
[0735]
阶段3：2-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0736]
将中间体化合物s25或(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(374mg，1.97mmol，1.2当量)、中间体化合物s8或6-氯-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-2-胺(500mg，1.64mmol，1当量)、三环己基膦(92mg，328.20μmol，0.2当量)、k2co3(453mg，3.28mmol，2当量)和pd(oac)2(36mg，164.10μmol，0.1当量)于二噁烷(2ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波下在130℃下加热10小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物2-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(360mg，734.81μmol，45％产率，76％纯度)。ms:m/z＝373.1(m+1,esi+)。
[0737]
阶段4：2-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0738]
向中间体化合物s26或2-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(150mg，402.86μmol，1当量)和nh4cl(172mg，3.22mmol，8当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁屑(112mg，2.01mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：5％-25％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物116或2-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(22.85mg，64.35μmol，16％产率，96.90％纯度，0.2fa)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.01(dd,1h),8.94(s,1h),8.22(s,1h),7.98(dd,1h),7.04(d,2h),6.74(s,2h),6.51(d,2h),5.13(s.4h)。hrms-tof:343.1415.
[0739]
实例1.24：2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物120)的产生
[0740][0741]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0742]
阶段1：2-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0743]
将中间体化合物s25或(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(424mg，2.23mmol，1.2当量)、中间体化合物s16或6-氯-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(600mg，1.86mmol，
1当量)、三环己基膦(104mg，371.88μmol，0.2当量)、k2co3(513mg，3.72mmol，2当量)和乙酸钯(42mg，185.94μmol，0.1当量)于二噁烷(4ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波下在130℃下加热10小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体形式的化合物2-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(300mg，768.58μmol，41％产率)。ms:m/z＝391.1(m+1,esi+)
[0744]
阶段2：2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0745]
向2-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(150mg，230.57μmol，1当量)和nh4cl(98mg，1.84mmol，8当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁粉(64mg，1.15mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，9分钟)纯化，以得到纯度为87％的产物。然后将其通过制备型hplc(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：8％-38％，10分钟)再次纯化。最后获得呈白色固体形式的化合物120或2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(9.83mg，26.40μmol，11％产率，97.25％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.02(d,1h),8.89(s,1h),8.13(s,1h),7.99(d,1h),6.98(t,1h),6.75(s,2h),6.33(d,2h),5.48(s,2h),5.17(s 2h)。hrms-tof:361.1319.
[0746]
实例1.25：-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物124)的产生
[0747][0748]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0749]
阶段1：2-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈
[0750]
将(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(419mg，2.20mmol，1.5当量)、6-氯-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(500mg，1.47mmol，1当量)、三环己基膦(123mg，440.31μmol，0.3当量)、k2co3(405mg，2.94mmol，2当量)和乙酸钯(50mg，223.09μmol，0.15当量)于二噁烷(10ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波下在130℃下加热10小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：23％-53％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物2-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(120mg，293.89μmol，20％产率)。
[0751]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.02(d,1h),8.85(s,1h),8.28(s,1h),8.11
–
8.07(m,
2h),7.99(d,1h),6.72(s,2h),5.52(s,2h)。ms:m/z＝409.1(m+1,esi+)
[0752]
阶段2：2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈
[0753]
向2-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(100mg，244.91μmol，1当量)和nh4cl(104mg，1.96mmol，8当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁屑(68mg，1.22mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：13％-43％，10分钟)纯化，以提供纯度为90％的产物。将其通过第二制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：22％-52％，9分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(34.57mg，89.87μmol，37％产率，97.96％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.01(dd,1h),8.87(s,1h),8.03(s,1h),7.99(dd,1h),6.72(s,2h),6.22(d,2h),5.88(s,2h),5.17(s,2h)。hrms(tof):379.1229.
[0754]
实例1.26：2-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物132)的产生
[0755][0756]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw。
[0757]
将中间体化合物s25或(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(231mg，1.22mmol，1.2当量)、中间体化合物s22或6-氯-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-2-胺(300mg，1.01mmol，1当量)、乙酸钯(22mg，101.46μmol，0.1当量)、三环己基膦(56mg，202.93μmol，0.2当量)和k2co3(280mg，2.03mmol，2当量)于二噁烷(6ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在微波条件下将混合物在130℃下搅拌10小时。将混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：15％-45％，7分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物132或2-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(49.39mg，130.41μmol，13％产率，93.37％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.01(dd,1h),8.87(s,1h),8.18(s,1h),7.99(dd,1h),7.54-7.43(m,1h),7.21-7.12(m,2h),6.73(s,2h),5.41(s,2h)。hrms-tof:364.1121.
[0758]
实例1.27：2-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物128)的产生
[0759][0760]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0761]
阶段1：2-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0762]
将中间体化合物s25或4-氰基吡啶-2-亚磺酸钠(357mg，1.88mmol，1.2当量)、中间体化合物s19或6-氯-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(500mg，1.57mmol，1当量)、乙酸钯(35mg，157.00μmol，0.1当量)、三环己基膦(87mg，314.00μmol，0.2当量)和k2co3(433mg，3.14mmol，2当量)于二噁烷(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在微波条件下将混合物在130℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～10％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物2-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(300mg，535.76μmol，34％产率，69％纯度)。ms:m/z＝387.3(m+1,esi+)。
[0763]
阶段2：2-[2-氨基-9-[(4-二氟-3-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生
[0764]
向2-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(150mg，388.23μmol，1当量)和nh4cl(7m，444μl，8当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁粉(108mg，1.94mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：8％-28％，9分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物128或2-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(21.82mg，58.15μmol，15％产率，96.70％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.02(d,1h),8.90(s,1h),8.23(s,1h),7.99(d,1h),6.95(s,1h),6.93
–
6.90(m,1h),6.75(s,2h),6.55(d,1h),5.12(s,2h),4.87(s,2h),2.06(s,3h)。hrms-tof:357.1569.
[0765]
实例1.28：2-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)-苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(化合物135)的产生
[0766]
[0767]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，130℃，10小时，mw；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0768]
阶段1：2-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生。
[0769]
将中间体化合物s25或4-氰基吡啶-2-亚磺酸钠(230mg，1.21mmol，1.5当量)、中间体化合物s23或6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺(300mg，804.96μmol，1当量)、碳酸钾(222mg，1.61mmol，2eq)和cy3p-pd-g3(52mg，80.50μmol，0.1当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：shim-pack c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：34％-54％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物135或2-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(300mg，647.23μmol，80％产率，95％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.04(dd,j＝0.7,4.9hz,1h),8.90(s,1h),8.37(s,1h),8.13(s,1h),8.08(s,1h),8.01(dd,j＝1.5,5.0hz,1h),7.71(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),6.80(s,2h),5.57(s,2h)。
[0770]
阶段2：2-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈的产生。
[0771]
向2-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(300mg，681.29μmol，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(190mg，3.41mmol，5当量)和nh4cl(292mg，5.45mmol，8当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：shim-pack c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：17％-47％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物135或2-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-4-甲腈(40.01mg，96.51μmol，14％产率，98.98％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.02(d,1h),8.89(s,1h),8.29(s,1h),7.99(dd,1h),7.40(d,1h),7.29(dd,1h),6.82-6.74(m,3h),5.64(s,2h),5.20(s,2h)。hrms-tof：411.1281.
[0772]
实例1.29：5-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(化合物117)的产生
[0773][0774]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0775]
阶段1：5-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生。
[0776]
将中间体化合物s8或6-氯-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-2-胺(200mg，656.40μmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲腈(181mg，
787.68μmol，1.2当量)、pd(dppf)cl2(48mg，65.64μmol，0.1当量)和k2co3(181mg，1.31mmol，2当量)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气并且然后在氮气下加热到110℃持续15小时。向混合物中添加水(130ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(130ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(sio2，pe:ea＝1:1)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(150mg，330.34μmol，50％产率，82％纯度)。ms:m/z＝373(m+1,esi+)。
[0777]
阶段2：5-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生
[0778]
向5-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(150mg，330.34μmol，1当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁粉(92mg，1.65mmol，5当量)和nh4cl(141mg，2.64mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。然后向混合物中添加水(50ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：14％-44％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物117或5-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(20.59mg，58.88μmol，18％产率，98.45％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.01(d,j＝1.8hz,1h),9.30(s,1h),9.16(d,j＝1.8hz,1h),8.29(s,1h),7.05(br d,j＝8.3hz,2h),6.77(s,2h),6.52(d,j＝8.3hz,2h),5.14(s,2h),5.11(s,2h)。hrms-tof:343.1410.
[0779]
实例1.30：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(化合物121)的产生
[0780][0781]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0782]
阶段1：5-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生
[0783]
将中间体化合物s16或6-氯-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(300mg，929.71μmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲腈(320mg，1.39mmol，1.5当量)、k2co3(257mg，1.86mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(68mg，92.97μmol，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气并且然后在氮气下加热到110℃持续15小时。向混合物中添加水(30ml)然后将混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物121或5-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(200mg，502.14μmol，54％产率，
98％纯度)。ms:m/z＝391.2(m+1,esi+)。
[0784]
阶段2：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生。
[0785]
向5-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(200mg，512.39μmol，1当量)和nh4cl(220mg，4.10mmol，8当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁粉(143mg，2.56mmol，5当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。向残余物中添加水(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并，并且经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物在60℃下用甲醇(10ml)和thf(1ml)研磨30分钟。获得呈黄色固体形式的化合物121或5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(60mg，166.51μmol，32％产率，95.08％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.01(d,j＝2.0hz,1h),9.30(t,j＝2.1hz,1h),9.17(d,j＝2.0hz,1h),8.20(s,1h),6.99(t,j＝8.4hz,1h),6.79(s,2h),6.44-6.28(m,2h),5.50(s,2h),5.18(s,2h)。hrms-tof:361.1319.
[0786]
实例1.31：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(化合物125)的产生
[0787][0788]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0789]
阶段1：5-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生
[0790]
将中间体化合物s13或6-氯-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(200mg，587.07μmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲腈(270mg，1.17mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(43mg，58.71μmol，0.1当量)和k2co3(162mg，1.17mmol，2当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波条件下在110℃下加热2小时。之后向混合物中添加水(130ml)，并且用乙酸乙酯(130ml
×
2)萃取。将有机相合并以经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物125或5-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(200mg，426.14μmol，72％产率，87％纯度)。ms:m/z＝408.9(m+1,esi+)。
[0791]
阶段2：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生。
[0792]
向5-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(200mg，489.81μmol，1当量)于乙醇(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁粉(137mg，2.45mmol，5
当量)和nh4cl(210mg，3.92mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。之后将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，然后向残余物中添加水(50ml)，并且用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters vinridis silica 2-ep obd 50*150mm*5μm；流动相：[庚烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：5％-45％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物125或5-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(16.22mg，40.31μmol，8％产率，96.64％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.99(d,j＝2.0hz,1h),9.28(t,j＝2.1hz,1h),9.15(d,j＝2.1hz,1h),8.09(s,1h),6.74(s,2h),6.22(d,j＝10.4hz,2h),5.88(s,2h),5.17(s,2h)。hrms-tof:379.1229.
[0793]
实例1.32：5-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(化合物133)的产生
[0794][0795]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时。
[0796]
将中间体化合物s22或6-氯-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-2-胺(150mg，507.31μmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲腈(140mg，608.78μmol，1.2当量)、pd(dppf)cl2(37mg，50.73μmol，0.1当量)和k2co3(140mg，1.01mmol，2当量)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脱气并且然后在氮气下加热到110℃持续15小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：30％-60％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物133或5-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(60.03mg，161.42μmol，32％产率，96.75％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.98(d,j＝1.7hz,1h),9.27(s,1h),9.16(d,j＝1.7hz,1h),8.24(s,1h),7.55-7.42(m,1h),7.16(t,j＝8.1hz,2h),6.74(s,2h),5.42(s,2h)。hrms-tof:364.1121.
[0797]
实例1.33：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(化合物129)的产生
[0798][0799]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时。(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0800]
阶段1：5-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产
生
[0801]
将中间体化合物s19或6-氯-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(300mg，941.27μmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲腈(325mg，1.41mmol，1.5当量)、pd(dppf)cl2(69mg，94.13μmol，0.1当量)和k2co3(260mg，1.88mmol，2当量)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气并且然后在氮气下加热到110℃持续15小时。之后向混合物中添加水(80ml)，并且用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(300mg，750.84μmol，79％产率，96.7％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.02(d,j＝2.0hz,1h),9.31(t,j＝2.1hz,1h),9.17(d,j＝2.0hz,1h),8.41(s,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.28(dd,j＝1.5,8.4hz,1h),6.80(s,2h),5.45(s,2h),2.49(br s,3h)。ms:m/z＝387(m+1,esi+)。
[0802]
阶段2：5-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈的产生
[0803]
向5-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(300mg，722.1μmol，1当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁粉(202mg，3.61mmol，5当量)和nh4cl(310mg，5.78mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。然后向残余物中添加水(50ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物与甲醇(8ml)在25℃下研磨30分钟，然后过滤并将固体在减压下干燥。获得呈黄色固体形式的化合物129或5-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-3-甲腈(36.5mg，99.14μmol，13％产率，96.26％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.01(d,j＝2.0hz,1h),9.29(t,j＝2.0hz,1h),9.15(d,j＝2.0hz,1h),8.28(s,1h),6.96(s,1h),6.92(dd,j＝1.7,8.1hz,1h),6.76(s,2h),6.56(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),2.01(s,3h)。hrms-tof:357.1555.
[0804]
实例1.34：4-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物118)的产生
[0805][0806]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时，mw。(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0807]
阶段1：4-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0808]
将中间体化合物s8或6-氯-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-2-胺(200mg，656.40μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(755mg，
3.28mmol，5当量)、k2co3(181mg，1.31mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(48mg，65.64μmol，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波条件下在110℃下加热2小时。之后向混合物中添加水(130ml)，并且用乙酸乙酯(130ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，504.92μmol，77％产率，94％纯度)。ms:m/z＝373.1(m+1,esi+)。
[0809]
阶段2：4-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0810]
向4-[2-氨基-9-[(4-硝基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，537.14μmol，1当量)和nh4cl(230mg，4.30mmol，8当量)于乙醇(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁粉(150mg，2.69mmol，5当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，然后向残余物中添加水(50ml)并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。合并有机相以在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters vinridis silica 2-ep obd 50*150mm*5μm；流动相：[庚烷-etoh(0.1％nh3h2o)]；b％：5％-45％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物118或4-[2-氨基-9-[(4-氨基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(38.42mg，107.37μmol，20％产率，92.28％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.05(s,1h),8.98(d,j＝5.3hz,1h),8.89(dd,j＝1.4,5.2hz,1h),8.33(s,1h),7.05(br d,j＝8.3hz,2h),6.82(s,2h),6.52(d,j＝8.4hz,2h),5.14(s,2h),5.11(s,2h)。hrms-tof:343.1413.
[0811]
实例1.35：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物122)的产生
[0812][0813]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时，mw。(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，1小时。
[0814]
阶段1：4-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0815]
将中间体化合物s16或6-氯-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(300mg，929.71μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(428mg，1.86mmol，2当量)、k2co3(257mg，1.86mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(68mg，92.97μmol，0.1当量)于二噁烷(8ml)和水(2ml)中的混合物容纳于微波管中。将密封管在微波条件下在110℃下加热2小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[2-氨基-9-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，478.83μmol，52％产率，93.45％纯度)。1h nmr(400mhz,
dmso-d6)δ＝9.04(s,1h),8.99(d,j＝4.6hz,1h),8.88(dd,j＝1.5,5.1hz,1h),8.41(s,1h),8.18(dd,j＝2.1,9.9hz,1h),8.04(dd,j＝1.9,8.6hz,1h),7.35(t,j＝8.0hz,1h),6.86(s,2h),5.56(s,2h)。ms:m/z＝391.1(m+1,esi+)。
[0816]
阶段2：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0817]
向4-[2-氨基-9-[(2-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，512.39μmol，1当量)于乙醇(9ml)和水(3ml)中的溶液添加铁粉(143mg，2.56mmol，5当量)和nh4cl(219mg，4.10mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。向残余物中添加水(80ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini nx-c18(75*30mm*3μm)；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，8分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物122或4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(20.14mg，54.73μmol，11％产率，98.80％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.04(s,1h),8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.87(dd,j＝1.5,5.1hz,1h),8.22(s,1h),6.99(t,j＝8.5hz,1h),6.81(s,2h),6.34(s,1h),6.32(br d,j＝1.2hz,1h),5.48(s,2h),5.18(s,2h)。hrms-tof:361.1317.
[0818]
实例1.36：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物126)的产生
[0819][0820]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时。(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，0.5小时。
[0821]
阶段1：4-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0822]
向中间体化合物s13或6-氯-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(160mg，469.66μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(540mg，2.35mmol，5当量)于二噁烷(14ml)和水(1.4ml)中的溶液添加k2co3(130mg，939.32μmol，2当量)和pd(dppf)cl2(34mg，46.97μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(30ml)，并通过乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa 硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～42％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(75mg，174.50μmol，37％产率，95％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.02-9.00(m,1h),8.97(dd,j＝0.6,5.1hz,1h),8.85(dd,j＝1.6,5.1hz,1h),8.38(s,1h),8.10(d,j＝7.5hz,2h),6.79(s,2h),5.53(s,2h)。ms:m/z＝409.1(m+1,esi+)
[0823]
阶段2：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0824]
向4-[2-氨基-9-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(92mg，225.31μmol，1当量)于乙醇(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁屑(63mg，1.13mmol，5当量)和nh4cl(96mg，1.80mmol，8当量)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。向残余物中添加水(40ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*25*10μm；流动相：[庚烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：25％-65％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物126或4-[2-氨基-9-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(38mg，99.43μmol，44％产率，97.67％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.03(dd,j＝0.8,1.6hz,1h),8.97(dd,j＝0.9,5.1hz,1h),8.86(dd,j＝1.6,5.1hz,1h),8.13(s,1h),6.79(s,2h),6.21(d,j＝10.5hz,2h),5.88(s,2h),5.18(s,2h)。hrms-tof:379.1231.
[0825]
实例1.37：4-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物134)的产生
[0826][0827]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时。
[0828]
将中间体化合物s22或6-氯-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-2-胺(100mg，338.21μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(117mg，507.31μmol，1.5当量)、k2co3(94mg，676.42μmol，2当量)和pd(dppf)cl2(25mg，33.82μmol，0.1当量)于二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气并且然后在氮气下加热到110℃持续15小时。向混合物中添加水(20ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4g硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化，以得到不纯的产物。将不纯的产物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：30％-60％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物134或4-[2-氨基-9-[(2,6-二氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(18.9mg，50.98μmol，15％产率，98.03％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.03(s,1h),8.98(dd,j＝0.6,5.1hz,1h),8.86(dd,j＝1.6,5.1hz,1h),8.29(s,1h),7.54-7.43(m,1h),7.17(t,j＝8.1hz,2h),6.80(s,2h),5.44(s,2h)。hrms-tof:364.1120.
[0829]
实例1.38：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物130)的产生
[0830][0831]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时，mw。(b)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，1小时。
[0832]
阶段1：4-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0833]
将中间体化合物s19或6-氯-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-2-胺(100mg，313.76μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(144mg，627.51μmol，2当量)、pd(dppf)cl2(23mg，31.38μmol，0.1当量)和k2co3(87mg，627.51μmol，2当量)于二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在微波辐射下在110℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(104mg，242.26μmol，77％产率，90％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.05(s,1h),8.99(d,j＝5.1hz,1h),8.89(dd,j＝1.6,5.1hz,1h),8.44(s,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.28(dd,j＝1.4,8.5hz,1h),6.85(s,2h),5.45(s,2h),2.51(s,3h)。ms:m/z＝387.1(m+1,esi+)
[0834]
阶段2：4-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0835]
向4-[2-氨基-9-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(200mg，517.64μmol，1当量)于乙醇(6ml)和水(2ml)中的溶液添加铁屑(145mg，2.59mmol，5当量)和nh4cl(221mg，4.14mmol，8当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。向残余物中添加水(40ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物在70℃下用thf研磨30分钟。获得呈黄色固体形式的化合物130或4-[2-氨基-9-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(62mg，167.01μmol，32％产率，96.73％纯度)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.04(s,1h),8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.87(dd,j＝1.5,5.1hz,1h),8.32(s,1h),6.99-6.88(m,2h),6.85(s,2h),6.54(d,j＝8.0hz,1h),5.12(s,2h),4.87(s,2h),2.00(s,3h)。hrms-tof:357.1568.
[0836]
实例1.39：4-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)-苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(化合物136)的产生
[0837][0838]
试剂和条件：(a)aphos-pd-g3，k3po4，dmac，60℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0839]
阶段1：4-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0840]
将中间体化合物s23或6-氯-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺(50mg，134.16μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(34mg，147.58μmol，1.1当量)、k3po4(1.5m水性溶液，90μl，1当量)和aphos-pd-g3(8.52mg，13.42μmol，0.1当量)于dmac(2ml)中的混合物脱气并且用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(sio2，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化。获得呈黄色油形式的化合物4-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(40mg，90.84μmol，68％产率)。ms:m/z＝441.1(m+1,esi+)。
[0841]
阶段2：4-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0842]
向4-[2-氨基-9-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(40mg，90.84μmol，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(25mg，454.2μmol，5当量)和nh4cl(39mg，726.72μmol，8当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-sioh 250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：10％-50％，15分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物136或4-[2-氨基-9-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡啶-2-甲腈(8.9mg，20.71μmol，23％产率，95.51％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.03(s,1h),8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.87(dd,j＝1.3,5.1hz,1h),8.38(s,1h),7.41(s,1h),7.29(br d,j＝8.4hz,1h),6.84(s,2h),6.79(d,j＝8.5hz,1h),5.66(s,2h),5.20(s,2h)。hrms-tof:411.1305.
[0843]
实例1.40：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物204)的产生
[0844]
1.40.1.3-(6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(中间体化合物s107)的产生
[0845][0846]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，na2co3，二噁烷/h2o，100℃，16小时。
[0847]
将4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、(3-氰基苯基)硼酸(519mg，1.2当量)、pd(pph3)4(340mg，0.1当量)和na2co3(625mg，2当量)于二噁烷(20ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100ml)与水(30ml)之间分配。将有机相分离，用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体形式的粗产物3-(6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(500mg，粗品)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。ms:m/z＝237.1(m+1,esi+)。
[0848]
1.40.2.3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物204)的产生。
[0849][0850]
试剂和条件：(a)k2co3，dmf，80℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0851]
阶段1：3-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈的产生
[0852]
向4-(氯甲基)-2-甲基-1-硝基-苯(500mg，1.27当量)和中间体化合物s107或3-(6-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(500mg，1当量)于dmf(10ml)中的溶液添加k2co3(585mg，2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：40％-70％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(200mg，24％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.56-8.42(m,3h),8.10-8.06(m,1h),8.00-7.92(m,1h),7.86-7.76(m,1h),7.40-7.30(m,1h),7.24-7.08(m,3h),5.65-5.43(m,2h),2.49(s,3h)。ms:m/z＝386.0(m+1,esi+)。
[0853]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物204)的产生
[0854]
向3-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(150mg，1当量)于乙醇(12ml)和水(4ml)中的溶液添加铁屑(108mg，1.95mmol，5当量)和nh4cl(166mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18150*25mm*10μm；流动相：
[水(0.225％fa)-acn]；b％：23％-53％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物204或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(54.26mg，38％产率，98.27％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.54-8.49(m,1h),8.49-8.45(m,1h),8.37-8.31(m,1h),8.09-8.01(m,1h),7.84-7.70(m,1h),7.16-6.99(m,2h),6.91-6.86(m,1h),6.86-6.80(m,1h),6.58-6.45(m,1h),5.33-5.14(m,2h),4.98-4.57(m,2h),2.02-1.96(m,3h)。
[0855]
实例1.41：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物206)的产生
[0856]
1.41.1.4-氯-1-(3-甲基-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中间体化合物s108)的产生
[0857][0858]
试剂和条件：(a)k2co3，dmac，80℃，16小时。
[0859]
向4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(0.8g，1当量)和4-(氯甲基)-2-甲基-1-硝基苯(720mg，0.8)于dmac(50ml)中的溶液添加k2co3(1.30g，2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色固体形式的粗产物4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(800mg，粗品)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。ms:m/z＝354.9(m+1,esi+)。
[0860]
1.41.2.3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物206)的产生
[0861][0862]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，100℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，1小时。
[0863]
阶段1：3-(6-氨基-1-(3-甲基-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈的产生
[0864]
将(3-氰基-2-氟-苯基)硼酸(434mg，1.2当量)、中间体化合物s108或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(700mg，1当量)、pd(pph3)4(253mg，219.63μmol，0.1当量)和na2co3(465mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物
过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(800mg，90％产率)。ms:m/z＝386.0(m+1,esi+)。
[0865]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物206)的产生
[0866]
向3-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(200mg，1当量)于水(4ml)和乙醇(12ml)中的溶液添加铁屑(138mg，5当量)和nh4cl(212mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：16％-46％，11分钟)纯化，在第一次纯化后获得89％纯度化合物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：18％-48％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物206或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(111.35mg，59％产率，97.78％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.21-8.10(m,2h),8.00-7.94(m,1h),7.66-7.52(m,1h),7.16-7.07(m,2h),6.92-6.80(m,2h),6.56-6.46(m,1h),5.34-5.15(m,2h),4.93-4.67(m,2h),2.06-1.88(m,3h)。
[0867]
实例1.42：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物210)的产生
[0868]
1.42.1.4-氯-1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中间体化合物s109)的产生
[0869][0870]
试剂和条件：(a)k2co3，dmac，80℃，16小时。
[0871]
向4-(氯甲基)-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(3.39g，1.2当量)和4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(2g，1当量)于dmf(20ml)中的溶液添加k2co3(3.26g，2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除dmf，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在45毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(2g，45％产率)。ms:m/z＝373.3(m+1,esi+)
[0872]
1.42.2.3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物210)的产生
[0873][0874]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，100℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[0875]
阶段1：3-(6-氨基-1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈的产生
[0876]
将(3-氰基苯基)硼酸(236mg，1.5当量)、中间体化合物s109或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1当量)、pd(pph3)4(124mg，0.1当量)、k2co3(296mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷和水，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色油形式的化合物3-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(300mg，63％产率)。ms:m/z＝440.1(m+1,esi+)。
[0877]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物210)的产生
[0878]
向3-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(290mg，1当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁屑(190mg，5当量)和nh4cl(292mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：43％-63％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物210或3-[6-氨基-1-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(59.98mg，21％产率，99.14％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.52(s,1h),8.47(d,j＝8.1hz,1h),8.38(s,1h),8.06(d,j＝7.7hz,1h),7.79(t,j＝7.8hz,1h),7.30(d,j＝1.5hz,1h),7.23-7.17(m,1h),7.10(s,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),5.59(s,2h),5.30(s,2h)。
[0879]
实例1.43：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物211)的产生
[0880][0881]
试剂和条件：(a)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，100℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/
h2o，60℃，2小时。
[0882]
阶段1：3-(6-氨基-1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈的产生
[0883]
将(3-氰基-2-氟-苯基)硼酸(265mg，1.5当量)、中间体化合物s109或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1当量)、pd(pph3)4(124mg，0.1当量)、k2co3(296mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷和水，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色油形式的化合物3-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(350mg，71％产率)。ms:m/z＝458.3(m+1,esi+)。
[0884]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-3-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物211)的产生
[0885]
向3-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(300mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(183mg，5当量)和nh4cl(280mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：43％-63％，10分钟)纯化。获得呈灰白色固体形式的化合物211或3-[6-氨基-1-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(41.58mg，15％产率，98.23％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.20-8.11(m,2h),8.00(d,j＝3.5hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.30(d,j＝1.6hz,1h),7.23-7.17(m,1h),7.15(s,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),5.60(s,2h),5.29(s,2h)。
[0886]
实例1.44：3-(6-氨基-1-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物213)的产生
[0887][0888]
试剂和条件：(a)k2co3，dmac，80℃，16小时；(b)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，80℃，16小时。
[0889]
阶段1：4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中间体化合物s110)的产生
[0890]
向4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(8g，47.18mmol，1当量)和2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(11.72g，56.61mmol，1.2当量)于dmac(100ml)中的溶液添加k2co3(13.04g，94.36mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g sepa硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体形式的
中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(4g，13.53mmol，29％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.35-7.77(m,1h),7.53-7.41(m,1h),7.40-7.31(m,2h),7.19-6.98(m,2h),5.60-5.20(m,2h)。
[0891]
阶段2：3-(6-氨基-1-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物213)的产生
[0892]
将(3-氰基-2-氟-苯基)硼酸(251mg，1.5当量)、中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、pd(pph3)4(117mg，0.1当量)、k2co3(280mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-65％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物213或3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(118.51mg，30％产率，98.93％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.22-8.09(m,2h),7.95(d,j＝3.5hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.52-7.39(m,1h),7.19(s,2h),7.13(t,j＝8.0hz,2h),5.45(s,2h)。
[0893]
实例1.45：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物209)的产生
[0894][0895]
试剂和条件：(a)k2co3，dmac，60℃，16小时；(b)pd(pph3)4，k2co3，二噁烷/h2o，80℃，16小时；(c)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，3小时。
[0896]
阶段1：4-氯-1-(2-氟-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中间体化合物s111)的产生
[0897]
向4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(5.1g，1当量)和1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基-苯(7g，1当量)于dmf(20ml)中的溶液添加k2co3(8.3g，2当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(5g，52％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.15-8.11(m,1h),8.08-8.06(m,1h),8.05-8.01(m,1h),7.47-7.38(m,2h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),5.57(s,2h)。ms:m/z＝323.3(m+1,esi+)。
[0898]
阶段2：3-(6-氨基-1-(2-氟-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈的产生
[0899]
将(3-氰基苯基)硼酸(341mg，1.5当量)、中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、pd(pph3)4(179mg，0.1当量)、k2co3(428mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然
后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-65％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(200mg，33％产率，99％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.55-8.51(m,1h),8.49-8.46(m,1h),8.31-8.26(m,1h),8.18-8.01(m,4h),7.38-7.28(m,1h),7.22-7.05(m,2h),5.62(s,2h)。ms:m/z＝389.9(m+1,esi+)。
[0900]
阶段3：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物209)的产生
[0901]
向3-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(200mg，513.69μmol，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(143mg，5当量)和nh4cl(219mg，8当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：30％-50％，10分钟)纯化。获得呈灰白色固体形式的化合物209或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(36.42mg，19％产率，97.66％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.51(s,1h),8.49-8.44(m,1h),8.35(s,1h),8.08-8.01(m,1h),7.79(t,j＝7.8hz,1h),7.07(s,2h),6.88(t,j＝8.5hz,1h),6.36-6.22(m,2h),5.40(s,2h),5.28(s,2h)。
[0902]
实例1.46：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苄腈(化合物207)的产生
[0903][0904]
试剂和条件：(a1)nbs，aibn，ccl4，90℃，15小时；(a2)k2co3，dmac，80℃，3小时；(b)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，2小时，mw；(c)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0905]
阶段1：4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中间体化合物s112)的产生
[0906]
向1,3-二氟-2-甲基-5-硝基-苯(2g，11.55mmol，1当量)于四氯甲烷(50ml)中的溶液添加nbs(3.08g，17.33mmol，1.5当量)和aibn(190mg，1.16mmol，0.1当量)。然后将混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。向所述残余物添加dmac(50ml)、4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1.96g，11.55mmol，1当量)和k2co3(3.19g，23.11mmol，2当量)。然后将混合物在80℃下搅拌3小时。向混合物中添加水(130ml)和乙酸乙酯(130ml)，并且将各层分离。将水性用乙酸乙酯(130ml
×
2)萃取。将有机相合并以用盐
水(150ml
×
2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1.5g，4.26mmol，37％产率，96.7％纯度)。
[0907]
阶段2：3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈的产生
[0908]
将于二噁烷(6ml)和水(2ml)中的中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1.47mmol，1当量)、(3-氰基苯基)硼酸(323mg，2.20mmol，1.5当量)、k2co3(405mg，2.94mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(107mg，146.77μmol，0.1当量)容纳于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热2小时。之后向混合物中添加水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)，并且将各层分离。将水性用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(200mg，441.90μmol，30％产率，90％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.49(d,j＝1.2hz,1h),8.47-8.41(m,1h),8.35(s,1h),8.16-8.07(m,2h),8.06(td,j＝1.3,7.8hz,1h),7.79(t,j＝7.9hz,1h),7.16(s,2h),5.55(s,2h)。ms:m/z＝408.0(m+1,esi+)。
[0909]
阶段3：3-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(化合物207)的产生
[0910]
向3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(200mg，491.00μmol，1当量)于乙醇(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁屑(137mg，2.45mmol，5当量)和nh4cl(210mg，3.93mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。之后向混合物中添加水(30ml)，并且然后用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：30％-70％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物207或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苄腈(62.95mg，163.33μmol，33％产率，97.91％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.49(t,j＝1.4hz,1h),8.45(td,j＝1.4,7.9hz,1h),8.29(s,1h),8.05(td,j＝1.3,7.7hz,1h),7.79(t,j＝7.8hz,1h),7.07(s,2h),6.30-6.06(m,2h),5.80(s,2h),5.25(s,2h)。
[0911]
实例1.47：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物203)的产生
[0912][0913]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，3小时。
[0914]
阶段1：3-(6-氨基-1-(2-氟-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈的产生
[0915]
将(3-氰基-2-氟-苯基)硼酸(383mg，2.33mmol，1.5当量)、中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、pd(pph3)4(179mg，0.1当量)、k2co3(428mg，2当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(300mg，48％产率)。ms:m/z＝407.9(m+1,esi+)。
[0916]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物203)的产生
[0917]
向3-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(209mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(143mg，5当量)和nh4cl(219mg，8当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：33％-53％，10分钟)纯化，获得80％纯度期望的化合物，然后将残余物通过第二制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：22％-52％，7分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物203或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(62.37mg，31％产率，97.40％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.21-8.10(m,2h),7.98(d,j＝3.7hz,1h),7.61(t,j＝7.8hz,1h),7.14(s,2h),6.97-6.84(m,1h),6.32(s,1h),6.31-6.28(m,1h),5.42(s,2h),5.27(s,2h)。
[0918]
实例1.48：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物208)的产生
[0919][0920]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl4，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，1小时。
[0921]
阶段1：3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈的产生
[0922]
向中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1.17mmol，1当量)于水(2ml)和二噁烷(8ml)中的溶液添加(3-氰基-2-氟-苯基)硼酸(300mg，1.82mmol，1.55当量)、pd(dppf)cl2(86mg，117.41μmol，0.1当量)和k2co3(325mg，2.35mmol，2当量)。然后将混合物在110℃下搅拌15小时。之后将混合物在真空中浓缩以得到残余物，并且将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的20％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(140mg，322.25μmol，27％产率，97.9％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.20-8.12(m,2h),8.12-8.05(m,2h),7.99(d,j＝3.6hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.22(s,2h),5.54(s,2h)。ms:m/z＝426.1(m+1,esi+)。
[0923]
阶段2：3-(6-氨基-1-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苄腈(化合物208)的产生
[0924]
向3-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(140mg，329.16μmol，1当量)于乙醇(8ml)和水(2ml)中的溶液添加铁屑(92mg，1.65mmol，5当量)和nh4cl(140mg，2.63mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。向混合物中添加水(50ml)，并且然后用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：35％-75％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物208或3-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苄腈(44.01mg，109.41μmol，33％产率，98.28％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.14(dd,j＝6.7,7.7hz,2h),7.93(d,j＝3.6hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.13(s,2h),6.27-6.07(m,2h),5.80(s,2h),5.24(s,2h)。
[0925]
实例1.49：4-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物234)的产生
[0926][0927]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，80℃，16小时。
[0928]
将中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(279mg，1.2当量)、k2co3(279mg，2当量)、pd(dppf)cl2(74mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：38％-58％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物234或4-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(124.39mg，34％产率，99.96％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(d,j＝5.1hz,1h),8.58(d,j＝0.6hz,1h),8.41-8.39(m,1h),8.39-8.36(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.25(s,2h),7.17-7.08(m,2h),5.47(s,2h)。
[0929]
实例1.50：4-(6-氨基-1-(4-氨基-2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物226)的产生
[0930][0931]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，80℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，2小时。
[0932]
阶段1：4-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0933]
向中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1.17mmol，1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(540mg，2.35mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(86mg，117.41μmol，0.1当量)和k2co3(325mg，2.35mmol，2当量)。然后将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300mg，625.68μmol，53％产率，85％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(d,j＝5.1hz,1h),8.58(s,1h),8.43(s,1h),8.38(dd,j＝1.7,5.1hz,1h),8.09(br d,j＝7.1hz,2h),7.28(br s,2h),5.56(s,2h)。ms:m/z＝409.1(m+1,
esi+)。
[0934]
阶段2：4-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物226)的产生
[0935]
向4-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300mg，734.72μmol，1当量)于水(3ml)和乙醇(9ml)中的混合物添加铁屑(205mg，3.67mmol，5当量)和nh4cl(314mg，5.88mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。向混合物中添加水(30ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-乙醇(0.1％nh3·
h2o)]；b％：30％-70％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物226或4-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(70.80mg，178.73μmol，24％产率，95.51％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(dd,j＝0.8,5.1hz,1h),8.58(dd,j＝0.8,1.6hz,1h),8.46-8.24(m,2h),7.19(s,2h),6.29-6.08(m,2h),5.80(s,2h),5.26(s,2h)。
[0936]
实例1.51：4-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物230)的产生
[0937][0938]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，3小时。
[0939]
阶段1：4-(6-氨基-1-(3-甲基-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈的产生
[0940]
将中间体化合物s108或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(541mg，1.5当量)、k2co3(433mg，2当量)、pd(dppf)cl2(114mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫三次，并且然后在n2气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500mg，82.49％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.99(dd,j＝0.7,5.1hz,1h),8.56(s,1h),8.43(dd,j＝1.7,5.1hz,1h),7.98-7.91(m,1h),7.39-7.31(m,1h),7.30-7.07(m,3h),5.68-5.49(m,2h),2.49-2.47(m,3h)。ms:m/z＝387.1(m+1,esi+)。
[0941]
阶段2：4-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物230)的产生
[0942]
向4-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(400mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(289mg，5当量)和nh4cl(443mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c1875*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：15％-45％，11.5分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物230或4-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(41.4mg，7％产率，95.38％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.97(dd,j＝0.6,5.1hz,1h),8.60(d,j＝0.9hz,1h),8.44(s,1h),8.40(dd,j＝1.7,5.1hz,1h),7.17(s,2h),6.93-6.79(m,2h),6.52(d,j＝8.1hz,1h),5.24(s,2h),4.81(s,2h),1.99(s,3h)。
[0943]
实例1.52：6-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物215)的产生
[0944][0945]
试剂和条件：(a)naome，meoh，25℃，0.5小时；(b)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时；(c)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，3小时。
[0946]
阶段1：(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(中间体化合物s113)的产生
[0947]
向甲醇钠(212mg，1当量)于甲醇(10ml)的溶液中添加3-[(6-氰基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(1g，1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除甲醇，以得到残余物。获得呈黄色固体形式的中间体化合物s113或(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠的粗产物(1g，粗品)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。ms:m/z＝167.0(m+1,esi+)。
[0948]
阶段2：6-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0949]
将中间体化合物s113或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(374mg，1.2当量)、乙酸钯(36mg，0.1当量)、cy3p(92mg，32 0.2当量)和k2co3(453mg，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的70％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体形式的化合物6-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200mg，504.92μmol，31％产率，94％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.66(dd,j＝1.3,8.0hz,1h),8.50(s,1h),8.35-8.30(m,1h),8.28-8.24(m,1h),8.20(d,j＝
8.9hz,2h),7.41(d,j＝8.9hz,2h),7.20(s,2h),5.64(s,2h)。ms:m/z＝373.1(m+1,esi+)。
[0950]
阶段3：6-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物215)的产生
[0951]
向6-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200mg，1当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁屑(150mg，5当量)和nh4cl(230mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c1875*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：10％-40％，11.5分钟)纯化，获得89％纯度期望的化合物，将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：20％-60％，15分钟)纯化，获得91％纯度期望的化合物。然后将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：16％-46％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物215或6-[6-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(21.55mg，11％产率，98.25％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(d,j＝7.6hz,1h),8.39(s,1h),8.35-8.27(m,1h),8.26-8.22(m,1h),7.12(s,2h),6.94(br d,j＝8.3hz,2h),6.48(br d,j＝8.3hz,2h),5.25(s,2h),5.03(s,2h)。
[0952]
实例1.53：6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物219)的产生
[0953][0954]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时；(c)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，4小时。
[0955]
阶段1：6-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0956]
将中间体化合物s113或(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(495.01mg，2.60mmol，1.2当量)、中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(700mg，2.17mmol，1当量)、乙酸钯(48.70mg，216.93μmol，0.1当量)、cy3p(121.67mg，433.86μmol，140.66μl，0.2当量)和k2co3(599.64mg，4.34mmol，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的10％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(220mg，503.88μmol，26％产率，89.4％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.66(dd,j＝1.1,7.9hz,1h),8.49(s,1h),8.36-8.29(m,1h),8.28-8.23(m,1h),8.16(dd,j＝2.3,9.8hz,1h),8.04(dd,j＝1.8,8.6hz,1h),7.29(t,j＝8.0hz,1h),7.22(s,2h),5.64
(s,2h)。
[0957]
阶段2：6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物219)的产生
[0958]
向6-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200mg，512.39μmol，1当量)于thf(10ml)和水(2ml)中的混合物添加铁屑(143mg，2.56mmol，5当量)和nh4cl(219.27mg，4.10mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并向滤液添加50ml饱和nahco3水性溶液并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将有机层合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：35％-75％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物219或6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(56.69mg，151.63μmol，30％产率，96.38％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),8.39(s,1h),8.34-8.29(m,1h),8.26-8.22(m,1h),7.13(s,2h),6.95-6.79(m,1h),6.31(dd,j＝1.8,5.4hz,1h),6.28(s,1h),5.40(s,2h),5.29(s,2h)。
[0959]
实例1.54：6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物223)的产生
[0960][0961]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时；(c)fe，nh4cl，thf/h2o，80℃，5小时。
[0962]
阶段1：6-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0963]
将中间体化合物s113或6-氰基吡啶-2-亚磺酸钠(530mg，2.79mmol，2当量)、中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(470mg，1.38mmol，0.99当量)、乙酸钯(31mg，139.36μmol，0.1当量)、cy3p(78mg，278.72μmol，0.2当量)和k2co3(385mg，2.79mmol，2当量)于二噁烷(15ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的30％～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(180mg，290.95μmol，21％产率，66％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(dd,j＝1.1,8.0hz,1h),8.38(s,1h),8.35-8.33(m,1h),8.26-8.21(m,1h),8.12-8.06(m,2h),7.22(s,2h),5.57(s,2h)。ms:m/z＝409.0(m+1,esi+)。
[0964]
阶段2：6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(化合物223)的产生
[0965]
向6-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(180mg，290.95μmol，66％纯度，1当量)于thf(10ml)和水(3ml)中的混合物添加铁屑(81mg，1.45mmol，5当量)和nh4cl(124mg，2.33mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并向滤液添加饱和nahco3水性溶液(50ml)并用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：40％-80％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物223或6-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(24.24mg，60.94μmol，21％产率，95.11％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(dd,j＝0.9,8.0hz,1h),8.35(s,1h),8.34-8.29(m,1h),8.27-8.21(m,1h),7.13(s,2h),6.18(d,j＝10.3hz,2h),5.80(s,2h),5.27(s,2h)。
[0966]
实例1.55：6-(6-氨基-1-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物231)的产生
[0967][0968]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，10小时，mv。
[0969]
将(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(231mg，1.2当量)、中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、乙酸钯(23mg，0.1当量)、cy3p(57mg，0.2当量)和k2co3(280mg，2当量)于二噁烷(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在微波条件下在120℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：37％-67％，11分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物231或6-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(70.52mg，18％产率，95.65％纯度)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(dd,j＝1.0,8.0hz,1h),8.36(s,1h),8.33-8.27(m,1h),8.26-8.20(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.18(s,2h),7.12(t,j＝8.0hz,2h),5.48(s,2h)。
[0970]
实例1.56：6-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物227)的产生
[0971][0972]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/
h2o，60℃，2小时。
[0973]
阶段1：6-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈的产生
[0974]
将中间体化合物s113或(6-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(356mg，1.2当量)、中间体化合物s108或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、乙酸钯(35mg，0.1当量)、cy3p(88mg，0.2当量)和k2co3(433mg，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(24g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的50％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300mg，40％产率，81％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.66(dd,j＝1.1,7.9hz,1h),8.48(s,1h),8.37-8.29(m,1h),8.28-8.22(m,1h),7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.32(s,1h),7.24-7.14(m,3h),5.55(s,2h),2.47(s,3h)。ms:m/z＝387.1(m+1,esi+)。
[0975]
阶段2：6-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物227)的产生
[0976]
向6-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(311mg，1当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁屑(225mg，5当量)和nh4cl(344mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：10％-40％，11.5分钟)纯化，获得88％纯度期望的化合物，将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-sioh250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：15％-55％，15分钟)纯化，获得90％纯度期望的化合物。然后将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-sioh 250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：15％-55％，15分钟)纯化，获得91％纯度期望的化合物。最后将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：21％-51％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物227或6-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(30.69mg，10％产率，98.87％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.65(dd,j＝1.1,8.0hz,1h),8.39(s,1h),8.34-8.27(m,1h),8.26-8.20(m,1h),7.11(s,2h),6.86(s,1h),6.82(dd,j＝1.9,8.1hz,1h),6.52(d,j＝8.0hz,1h),5.24(s,2h),4.80(s,2h),1.99(s,3h)。
[0977]
实例1.57：2-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈(化合物216)的产生
[0978]
氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(600mg，1当量)、乙酸钯(41mg，0.1当量)、cy3p(104mg，0.2当量)和k2co3(513mg，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的70％-90％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物2-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300mg，41％产率，99％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.13-9.06(m,1h),8.68(dd,j＝0.9,1.5hz,1h),8.55(s,1h),8.16(dd,j＝2.3,9.9hz,1h),8.09(dd,j＝1.6,4.9hz,1h),8.03(dd,j＝2.1,8.5hz,1h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),7.21(s,2h),5.63(s,2h)。
[0989]
阶段2：2-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈(化合物220)的产生
[0990]
向2-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300mg，1当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁屑(214mg，5当量)和nh4cl(328mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn250*70*10μm；流动相：[hexane-etoh柱：welch ultimate xb-sioh250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：15％-55％，15分钟(0.1％nh3·
h2o)]；b％：30％-70％，15分钟)纯化，在制备型hplc之后获得90％纯度期望的化合物，将残余物通过第二制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％氢氧化氨)]；b％：30％-70％，15分钟)进行纯化。获得呈黄色固体形式的化合物220或2-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(33.67mg，89.81μmol，96.12％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.08(dd,j＝0.7,5.0hz,1h),8.68(d,j＝1.3hz,1h),8.46(s,1h),8.08(dd,j＝1.6,5.0hz,1h),7.13(s,2h),6.88(t,j＝8.4hz,1h),6.33-6.30(m,1h),6.29(s,1h),5.40(s,2h),5.29(s,2h)。
[0991]
实例1.59：2-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(化合物224)的产生
基]吡啶-4-甲腈(70mg，181.87μmol，16％产率，98.30％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.07(dd,j＝0.8,5.0hz,1h),8.67(dd,j＝0.9,1.5hz,1h),8.41(s,1h),8.06(dd,j＝1.7,5.0hz,1h),7.11(s,2h),6.27-6.11(m,2h),5.79(s,2h),5.26(s,2h)。
[0998]
实例1.60：2-(6-氨基-1-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈(化合物232)的产生
[0999][1000]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时。
[1001]
将(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(232mg，1.2当量)、中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、乙酸钯(23mg，0.1当量)、cy3p(57mg，0.2当量)和k2co3(281mg，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：43％-63％，10分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物232或2-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(66.33mg，18％产率，99.34％纯度)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.06(d,j＝5.0hz,1h),8.67(s,1h),8.44-8.38(m,1h),8.09-8.03(m,1h),7.51-7.39(m,1h),7.22-7.15(m,2h),7.14-7.09(m,2h),5.47(s,2h)。
[1002]
实例1.61：2-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈(化合物228)
[1003][1004]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，k2co3，cy3p，二噁烷，120℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[1005]
阶段1：2-(6-氨基-1-(3-甲基-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈的产生
[1006]
将(4-氰基-2-吡啶基)亚磺酰氧基钠(215mg，1.2当量)、中间体化合物s108或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、乙酸钯(21mg，0.1当量)、cy3p(52mg，0.2当量)和k2co3(260mg，2当量)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(24g
硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的50％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物2-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(200mg，55％产率)。ms:m/z＝387.1(m+1,esi+)。
[1007]
阶段2：2-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异烟腈(化合物228)的产生
[1008]
向2-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(200mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(145mg，5当量)和nh4cl(221mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c1875*30mm*3μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，8分钟)纯化，在制备型hplc之后获得80％纯度期望的化合物，将残余物通过第二制备型hplc(柱：shim-pack c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：16％-46％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物228或2-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(19.65mg，10％产率，96.15％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.08(dd,j＝0.8,4.9hz,1h),8.67(dd,j＝0.9,1.6hz,1h),8.45(s,1h),8.07(dd,j＝1.6,5.0hz,1h),7.10(s,2h),6.86(s,1h),6.82(dd,j＝1.9,8.1hz,1h),6.51(d,j＝8.0hz,1h),5.23(s,2h),4.80(s,2h),1.98(s,3h)。
[1009]
实例1.62：5-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化合物217)的产生
[1010][1011]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，thf/h2o，60℃，3小时。
[1012]
阶段1：5-(6-氨基-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈的产生
[1013]
将(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(583mg，1.5当量)、中间体化合物s3或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(800mg，1当量)、k2co3(726mg，2当量)、pd(dppf)cl2(192mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(24g sepa硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(800mg，82％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.63-9.52(m,1h),9.37-9.31(m,2h),9.25-9.23(m,1h),9.15-9.12(m,2h),7.46-7.42(m,2h),5.65-5.60(m,2h)。ms:m/z＝373.1(m+1,esi+)。
[1014]
阶段2：5-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化合物
217)的产生
[1015]
向5-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300mg，1当量)于thf(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(224mg，5当量)和nh4cl(344mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c1875*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：10％-40％，11.5分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物217或5-[6-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(27.63mg，7％产率，98.17％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.54(d,j＝2.1hz,1h),9.22(d,j＝2.0hz,1h),8.92(t,j＝2.1hz,1h),8.45(s,1h),7.13(s,2h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),6.63-6.37(m,2h),5.25(s,2h),5.04(s,2h)。
[1016]
实例1.63：5-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(化合物221)的产生
[1017][1018]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[1019]
阶段1：5-(6-氨基-1-(2-氟-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈的产生
[1020]
将(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(343mg，1.5当量)、中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500mg，1当量)、k2co3(428mg，2当量)、pd(dppf)cl2(113mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在30毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300mg，50％产率)。ms:m/z＝390.9(m+1,esi+)。
[1021]
阶段2：5-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化合物221)的产生
[1022]
向5-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(214mg，5当量)和nh4cl(328mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：13％-43％，11.5分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物221或5-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(37.61mg，13％产率，94.57％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.54(d,j＝2.1hz,1h),9.23(d,j＝2.0hz,1h),8.91(t,j＝2.0hz,1h),8.45(s,1h),7.14(s,2h),6.90(t,j＝
8.4hz,1h),6.31(d,j＝10.8hz,2h),5.41(s,2h),5.29(s,2h)。
[1023]
实例1.64：5-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(化合物225)的产生
[1024][1025]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，100℃，15小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，80℃，2小时。
[1026]
阶段1：5-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈的产生
[1027]
向中间体化合物s112或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1.17mmol，1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液添加(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(346mg，2.34mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(86mg，117.00μmol，0.1当量)和k2co3(323mg，2.34mmol，2当量)。然后将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g sepa硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400mg，852.27μmol，73％产率，87％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.51(d,j＝2.0hz,1h),9.21(d,j＝1.9hz,1h),8.89(t,j＝2.1hz,1h),8.44(s,1h),8.09(d,j＝7.3hz,2h),7.23(s,2h),5.55(s,2h)。ms:m/z＝409.0(m+1,esi+)。
[1028]
阶段2：5-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(化合物225)的产生
[1029]
向5-[6-氨基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400mg，979.62μmol，1当量)于水(3ml)和乙醇(9ml)中的混合物添加铁屑(274mg，4.90mmol，5当量)和nh4cl(420mg，7.84mmol，8当量)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。然后向混合物中添加水(30ml)，并且然后将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：30％-70％，15分钟)纯化，以得到不纯的产物。将不纯的产物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*50*10μm；流动相：[己烷-etoh(0.1％nh3·
h2o)]；b％：25％-65％，15分钟)重新纯化。获得呈黄色固体形式的化合物225或5-[6-氨基-1-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(113.05mg，297.07μmol，30％产率，99.42％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.52(d,j＝2.1hz,1h),9.21(d,j＝1.8hz,1h),8.89(t,j＝2.1hz,1h),8.38(s,1h),7.13(s,2h),6.18(d,j＝10.1hz,2h),5.25(s,2h)。
[1030]
实例1.65：5-(6-氨基-1-(2,6-二氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化
合物233)的产生
[1031][1032]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时。
[1033]
将中间体化合物s110或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400mg，1当量)、(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(300mg，1.5当量)、k2co3(373mg，2当量)、pd(dppf)cl2(99mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：unisil 3-100 c18 ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-65％，10分钟)纯化，获得80％纯度期望的化合物，然后将残余物通过第二制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：31％-61％，10分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物233或5-[6-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(69.15mg，14％产率，97.76％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(d,j＝5.1hz,1h),8.58(d,j＝0.6hz,1h),8.41-8.39(m,1h),8.39-8.36(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.25(s,2h),7.17-7.08(m,2h),5.47(s,2h)。
[1034]
实例1.66：5-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化合物229)的产生
[1035][1036]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[1037]
阶段1：5-(6-氨基-1-(3-甲基-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈的产生
[1038]
将(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(208mg，1.5当量)、中间体化合物s108或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300mg，1当量)、k2co3(260mg，2当量)、pd(dppf)cl2(68.87mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(24g硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物5-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲
腈(300mg，82％产率)。ms:m/z＝386.9(m+1,esi+)。
[1039]
阶段2：5-(6-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)烟腈(化合物229)的产生
[1040]
向5-[6-氨基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(289mg，5当量)和nh4cl(443mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：shim-pack c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：12％-42％，10分钟)纯化，获得92％纯度期望的化合物，然后将混合物通过第二制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：14％-44％，11.5分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物229或5-[6-氨基-1-[(4-氨基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(58.12mg，15％产率，97.57％纯度)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.53(d,j＝2.1hz,1h),9.22(d,j＝2.1hz,1h),8.91(t,j＝2.1hz,1h),8.43(s,1h),7.12(s,2h),6.91-6.77(m,2h),6.52(d,j＝8.1hz,1h),5.23(s,2h),4.80(s,2h),1.99(s,3h)。
[1041]
实例1.67：4-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物218)的产生
[1042][1043]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[1044]
阶段1：4-(6-氨基-1-(4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈的产生
[1045]
将中间体化合物s3或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶6-胺(800mg，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(906mg，1.5当量)、k2co3(725mg，2当量)、pd(dppf)cl2(192mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g sepa硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的30％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500mg，51％产率)。
[1046]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.05-8.94(m,1h),8.84-8.71(m,2h),8.58(s,1h),8.43(dd,j＝1.8,5.1hz,1h),8.09-8.07(m,1h),7.46-7.41(m,2h),7.31-7.24(m,2h),5.67-5.61(m,2h)。ms:m/z＝372.9(m+1,esi+)。
[1047]
阶段2：4-(6-氨基-1-(4-氨基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物218)的产生
[1048]
向4-[6-氨基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300mg，1当量)于水(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液添加铁屑(224mg，5当量)和nh4cl(344mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。之后，将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇和水以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：12％-42％，11.5分钟)纯化，获得80％纯度期望的化合物，然后将残余物通过第二制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：16％-46％，8分钟)纯化。获得呈白色固体形式的化合物218或4-[6-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(52.04mg，18％产率，95.28％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.60(d,j＝0.7hz,1h),8.44(s,1h),8.40(dd,j＝1.6,5.1hz,1h),7.18(s,2h),6.96(d,j＝8.3hz,2h),6.48(d,j＝8.4hz,2h),5.25(s,2h),5.04(s,2h)。
[1049]
实例1.68：4-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物222)的产生
[1050][1051]
试剂和条件：(a)pd(dppf)cl2，k2co3，二噁烷/h2o，110℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，2小时。
[1052]
阶段1：4-(6-氨基-1-(2-氟-4-硝基苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈的产生
[1053]
将中间体化合物s111或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1g，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(784mg，1.1当量)、k2co3(856mg，2当量)、pd(dppf)cl2(226mg，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后在氮气气氛下将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在35毫升/分钟下的0％～80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(1g，83％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.98(dd,j＝0.7,5.1hz,1h),8.65-8.59(m,2h),8.56(s,1h),8.41(dd,j＝1.7,5.1hz,1h),7.61-7.54(m,1h),7.34(t,j＝8.0hz,1h),7.31-7.23(m,2h),5.63(s,2h)。ms:m/z＝391.1(m+1,esi+)。
[1054]
阶段2：4-(6-氨基-1-(4-氨基-2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡啶甲腈(化合物222)的产生
[1055]
向4-[6-氨基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500mg，1当量)于乙醇(15ml)和水(5ml)中的溶液添加铁屑(357mg，5当量)和nh4cl(548mg，8当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到
残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：15％-45％，11.5分钟)纯化，获得79％纯度期望的化合物，将残余物通过第二制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，8分钟)纯化，获得81％纯度期望的化合物。最后将残余物通过第三制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn]；b％：16％-46％，11.5分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物222或4-[6-氨基-1-[(4-氨基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(31.41mg，95.76％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.97(dd,j＝0.8,5.1hz,1h),8.60(dd,j＝0.8,1.7hz,1h),8.44(s,1h),8.40(dd,j＝1.8,5.1hz,1h),7.19(s,2h),6.89(t,j＝8.4hz,1h),6.37-6.24(m,2h),5.46-5.37(m,2h),5.32-5.22(m,2h)。
[1056]
实例1.69：2-[6-氨基-1-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(化合物235)的产生
[1057][1058]
试剂和条件：(a)pd(oac)2，cy3p，k2co3，二噁烷，120℃，16小时；(b)fe，nh4cl，etoh/h2o，60℃，8小时。
[1059]
阶段1：2-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈的产生
[1060]
将4-氰基吡啶-2-亚磺酸钠(420mg，2.21mmol，2当量)、中间体化合物s109或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(435mg，1.10mmol，94.74％纯度，1当量)、乙酸钯(25mg，110.49μmol，0.1当量)、cy3p(62mg，220.98μmol，71.64μl，0.2当量)和k2co3(305mg，2.21mmol，2当量)于二噁烷(10ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的30％～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物2-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(160mg，354.13μmol，32％产率，97.46％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.09(d,j＝4.9hz,1h),8.68(s,1h),8.57(d,j＝1.0hz,1h),8.17-8.04(m,2h),7.96(s,1h),7.60(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.20(s,2h),5.69(s,2h)。ms:m/z＝441.1(m+1,esi+)。
[1061]
阶段2：2-[6-氨基-1-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(化合物235)的产生
[1062]
向2-[6-氨基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(150mg，340.65μmol，1当量)于乙醇(10ml)和水(3ml)中的溶液添加铁屑(95mg，1.70mmol，5当量)和nh4cl(146mg，2.73mmol，8当量)。然后将混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物过滤，向滤液添加饱和nahco3溶液(50ml)并用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃
取。将有机相合并以经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：welch ultimate xb-cn 250*70*10μm；流动相：[己烷-乙醇(0.1％氢氧化氨)]；b％：20％-60％，15分钟)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物235或2-[6-氨基-1-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(76.29mg，180.52μmol，53％产率，97.10％纯度)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.08(dd,j＝0.7,5.0hz,1h),8.67(d,j＝0.9hz,1h),8.47(s,1h),8.07(dd,j＝1.6,5.0hz,1h),7.28(d,j＝1.6hz,1h),7.18(dd,j＝1.3,8.6hz,1h),7.14(s,2h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),5.59(s,2h),5.31(s,2h)。
[1063]
实例2：嘌呤化合物的评估
[1064]
2.1a2a受体(a2ar)spa结合测定
[1065]
通用方法
[1066]
将测试化合物称重，然后溶解在100％dmso中以制备20mm储备溶液。用dmso将储备溶液稀释成100x最终浓度，并且然后用此dmso溶液用dmso对总共12个浓度进行3倍连续稀释。用测定缓冲液将系列稀释液稀释10倍至工作浓度。化合物ic
50
值在a2ar(来自hke293细胞的人重组腺苷a2a受体)spa(闪烁迫近测定)结合测定中用[3h]sch58261作为放射性配体来测定。用含有10mm mgcl2的dpbs制备测定缓冲液。通过12通道移液器将5μl化合物工作溶液(从1μm或3μm开始，总共12个浓度，1/3稀释)转移到孔中。将a2ar膜和腺苷脱氨酶在室温下预温育15分钟。然后加入spa珠粒，并且将膜-珠粒悬浮液混合物在室温下用旋转混合器温育30分钟。通过向每个孔添加25μl含有0.04mg/ml a2ar膜、0.024mg/ml腺苷脱氨酶和4mg/ml spa珠粒的膜-珠粒悬浮液以及20μl的7.5nm[3h]sch58261放射性配体溶液来开始反应。a2ar spa结合测定中dmso的最终浓度为1％。将板密封并在27℃下温育1小时，并且在板振荡器上剧烈混合。1小时后，将板离心(1000rpm，1分钟)，并且在计数前将板静置5分钟。通过microbeta2测量辐射信号。信号读数用于计算化合物ic
50
值。非特异性结合是指含有反应系统且存在100μmsch58261的孔。用graphpad prism 5拟合剂量反应曲线，并且通过log(抑制剂)对反应-可变斜率程序(log(inhibitor)vs.response-variable slope program)用以下公式计算ic
50
值：
[1067]
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logic
50-x)*希尔斜率(hill slope)))
[1068]ki
＝ic
50
/(1+测定中使用的放射性配体浓度/放射性配体kd)
[1069]
使用上文所描述的spa结合测定来评估所选化合物对a2a受体的结合亲和力。在此测定中还测量了参考化合物塔米纳登(taminadenant)(cas编号：1337962-47-6)和azd4635(cas编号：1321514-06-0)的结合亲和力。
[1070]
表2：示例性化合物对人a2a受体的结合亲和力
[1071]
a：ki≤10nm
[1072]
b：10nm《ki≤100nm
[1073]
c：100nm《ki≤500nm
[1074]
d：ki》500nm
[1075][1076]
若干种经测试化合物以高亲和力与人a2a受体结合，并且优于塔米纳登。
[1077]
2.2人腺苷a1受体结合测定
[1078]
通用方法
[1079]
将测试化合物称重，溶解在dmso中制成10mm的储备溶液，用dmso稀释以制备工作溶液，然后稀释100倍至指定浓度。使用在cho-k1细胞中表达的人重组腺苷a1受体在温育缓冲液(20mm hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，ph 7.4、10mm mgcl2、100mm nacl)中制备膜。在200μl膜中添加测试化合物或媒剂(2.2μl)，并与20μl的1nm[3h]dpcpx(8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤)在25℃下温育90分钟。在100μm r(-)-pia((r)-n-(1-甲基-2-苯基乙基)腺苷)存在下估计非特异性结合。通过使用采集器真空过滤到预浸过0.3％pei(聚乙烯亚胺)的gf/b过滤器上来停止温育，然后用冰冷的50mm tris-hcl，ph 7.4洗涤四次，并且在闪烁计数器(perkinelmer topcount
tm
)中计数gf/b过滤垫上的放射性以测定特异性结合的[3h]dpcpx。媒剂dmso的最终浓度为1％。使用meth-iq软件(英国id商业解决方案有限公司(id business solutions ltd.,uk))中的非线性曲线拟合例程拟合数据。ic
50
通过cheng-prusoff方程转换为ki：
[1080]ki
＝ic
50
/(1+[l]/kd)，其中[l]是测定中使用的放射性标记配体的浓度。
[1081]
使用上文所描述的结合测定来评估所选化合物对a1受体的结合亲和力。
[1082]
表3：示例性化合物对人a1受体的结合亲和力
[1083]
a：ki》1000nm
[1084]
b：300nm《ki≤1000nm
[1085]
c：ki≤300nm
[1086][1087]
若干种经测试化合物以低亲和力与人a1受体结合。此结果指示本公开的一些化合物对a2a受体表现出超过对人a1受体的选择性。
[1088]
实例3：使用人a2a功能测定的嘌呤化合物的评估
[1089]
通用方法
[1090]
对人重组a2ar稳定细胞系(hek293)执行camp测定。将细胞在37℃下和5％co2下用培养基(90％dmem+10％fbs+500μg/ml g418)培养。从高浓度开始将化合物和参考化合物zm241385稀释3倍。然后，通过echo机器以12个剂量分别转移100nl化合物。用刺激缓冲液(1
×
hbss，含5mm hepes+0.05mm ibmx+0.1％bsa)收集细胞，并且将所述细胞以5,000个细胞/孔的密度铺板，以600rpm离心3分钟，并且然后在室温下与化合物一起温育60分钟。之后，将5μl 4x eu-camp示踪剂溶液和5μl 4x ulight
tm-抗camp溶液添加到细胞中，以600rpm离心3分钟并温育60分钟。使用envision检测到camp信号。graphpad prism(第6.0版)用于数据分析。
[1091]
使用上文所描述的camp测定评估所选化合物的a2a受体拮抗活性。在此测定中还测量了参考化合物塔米纳登(cas编号：1337962-47-6)和azd4635(cas编号：1321514-06-0)的拮抗活性。
[1092]
表4：ha2a功能测定中示例性化合物的a2a受体拮抗活性。
[1093]
a：ic
50
≤300nm
[1094]
b：300nm《ic
50
≤1000nm
[1095]
c：ic
50
》1000nm
[1096][1097]
本公开的若干种化合物示出对人a2a受体的强拮抗活性并且优于taminadent。
[1098]
实例4：吡唑并-嘧啶化合物的活性的评估
[1099]
4.1人腺苷a1受体结合测定
[1100]
通用方法
[1101]
将测试化合物称重，溶解在dmso中制成10mm的储备溶液，用dmso稀释以制备工作溶液，然后稀释100倍至指定浓度。使用在cho-k1细胞中表达的人重组腺苷a1受体在温育缓冲液(20mm hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，ph 7.4、10mm mgcl2、100mm nacl)中制备膜。在200μl膜中添加测试化合物或媒剂(2.2μl)，并与20μl的1nm[3h]dpcpx(8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤)在25℃下温育90分钟。在100μm r(-)-pia((r)-n-(1-甲基-2-苯基乙基)腺苷)存在下估计非特异性结合。通过使用采集器真空过滤到预浸过0.3％pei(聚乙烯亚胺)的gf/b过滤器上来停止温育，然后用冰冷的50mm tris-hcl，ph 7.4洗涤四次，并且在闪烁计数器(perkinelmer topcount
tm
)中计数gf/b过滤垫上的放射性以测定特异性结合的[3h]dpcpx。媒剂dmso的最终浓度为1％。
[1102]
使用meth-iq软件(英国id商业解决方案有限公司(id business solutions ltd.,uk))中的非线性曲线拟合例程拟合数据。ic
50
通过cheng-prusoff方程转换为ki：ki＝ic
50
/(1+[l]/kd)，其中[l]是测定中使用的放射性标记配体的浓度。
[1103]
4.2人腺苷a2a受体结合测定
[1104]
通用方法
[1105]
将测试化合物称重，溶解在dmso中制成10mm的储备溶液，用dmso稀释以制备工作溶液，然后稀释100倍至指定浓度。使用在hek-293细胞中表达的人重组腺苷a
2a
受体在温育缓冲液(50mm tris-hcl，ph 7.4、10mm mgcl2、1mm edta、2u/ml腺苷脱氨酶)中制备膜。在200μl膜中添加测试化合物或媒剂(2.2μl)，并与20μl的50nm[3h]cgs-21680在25℃下温育90分钟。在50μm neca(5'-n-乙基甲酰胺腺苷)存在下估计非特异性结合。通过使用采集器
真空过滤到预浸过0.3％pei(聚乙烯亚胺)的gf/b过滤器上来停止温育，然后用冰冷的50mm tris-hcl，ph 7.4洗涤四次，并且在闪烁计数器(perkinelmer topcount
tm
)中计数gf/b过滤垫上的放射性以测定特异性结合的[3h]cgs-21680。媒剂dmso的最终浓度为1％。
[1106]
使用meth-iq软件(英国id商业解决方案有限公司(id business solutions ltd.,uk))中的非线性曲线拟合例程拟合数据。ic
50
通过cheng-prusoff方程转换为ki：ki＝ic
50
/(1+[l]/kd)，其中[l]是测定中使用的放射性标记配体的浓度。
[1107]
4.3结果
[1108]
使用上文在实例4.1和4.2中描述的结合测定评估选择化合物的a2a和a1受体抑制活性。在此测定中还测量了参考腺苷受体拮抗剂化合物伊曲茶碱(istradefylline)(cas编号：155270-99-8)的活性。
[1109]
表5：示例性化合物的a2a和a1受体抑制活性。
[1110]
对于a2a受体抑制：
[1111]
a：ki≤20nm，
[1112]
b：20nm《ki≤200nm，
[1113]
c：200nm《ki≤1000nm，
[1114]
d：1000nm《ki≤5000nm。
[1115]
对于a1受体抑制：
[1116]
a：ki≤0.1μm，
[1117]
b：0.1μm《ki≤1μm，
[1118]
c：1μm《ki≤10μm，
[1119]
d：ki》10μm。
[1120]
[1121][1122]
表5的a2a受体结合测定结果指示本公开的化合物可以充当a2a受体拮抗剂。若干种化合物作为a2a和a1受体两者的双重拮抗剂表现出有效活性。参见例如，表5中的化合物203、206、207、208、211和213。
[1123]
等效物和通过引用并入
[1124]
虽然本发明已经参照优选实施例和各个替代性实施例具体地示出和描述，但相关领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。因此，必须理解，上文所描述的实施例用于说明目的并且不限制本发明。
[1125]
在本说明书的正文内引用的所有参考文献、发布专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。