用于治疗或预防c5相关疾病的给药方案1.本技术要求于2019年10月25日提交的美国临时专利申请no.62/926,213、于2020年3月20日提交的美国临时专利申请no.62/992,330以及于2020年5月4日提交的美国临时专利申请no.63/019,533的权益；出于所有目的，其各自均通过引用整体并入本文。2.本技术的序列表作为ascii格式的序列表以电子方式提交，文件名为“seqlist10673p2”，创建日期为2020年3月20日，并且大小为165kb。所提交的该序列表是本说明书的一部分，并且通过引用整体并入本文。
技术领域：
：3.本发明涉及用于施用拮抗剂抗c5抗体以治疗或预防c5相关病症的方法。
背景技术：
：：4.阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，pnh)是慢性、进行性、危及生命且罕见的多系统疾病。通常，其特征在于导致血管内溶血的在红细胞(redbloodcell，rbc)上的补体激活不受控制(sahinetal.，pesgpnhdiagnosis，follow-upandtreatmentguidelines.amjbloodres2016；6(2)：19-27)，以及导致处于血栓形成中的风险提高的在白细胞(whitebloodcell，wbc)和血小板上的补体激活不受控制。pnh的估计发病率为每年每百万个体1.3例，并且估计患病率为每年每百万个体15.9例(preis&lowrey，laboratorytestsforparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.amjhematol2014；89(3)：339-41)。5.阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)是罕见的获得性、危及生命的血液疾病。pnh的有缺陷的红细胞极易被人自身免疫系统的特定部分(称为补体系统)过早破坏。该疾病的特征在于红细胞破坏(溶血性贫血)、血凝块(血栓形成)和骨髓功能受损。6.cd55缺乏型蛋白丢失性肠病(cd55-deficientprotein-losingenteropathy，cd55缺乏型ple)是也称为补体超激活、血管病性血栓形成、蛋白丢失性肠病(chaple疾病)的罕见疾病，其可通过c5阻断进行治疗(kurolapetal.，lossofcd55ineculizumab-responsiveprotein-losingenteropathy.nengljmed.，377(1)：87-89(2017)；ozenetal.，cd55deficiencyandprotein-losingenteropathy.nengljmed.，377(15)：1499-500(2017))。cd55缺乏型ple/chaple疾病是由cd55基因双等位基因功能丧失突变引起的。cd55的缺失导致补体系统过度激活，这导致产生多种补体产物，包括过敏毒素和攻膜复合物。在cd55缺乏型ple中，所有组织中cd55表达的单独种系丧失在胃肠道中作为导致ple的原发性肠淋巴管扩张表现出来。大多数患者有早发性胃肠表现，包括血性腹泻、呕吐和腹痛，并且偶尔发生部分或完全肠梗阻和肠衰竭。7.依库珠单抗(eculizumab)是针对c5的抗体，其阻断mac-c5b-9的形成，因此保护pnhrbc免于补体介导的血管内溶血。然而，并非所有患者均得到最佳治疗益处。例如，25％的患者仍需要反复输血，尽管不那么频繁。由于继发于对c5的不完全抑制的突破性溶血，高至20％的用依库珠单抗治疗的患者需要显著提高剂量或给药频率(nakayamaetal.，eculizumabdosingintervalslongerthan17daysmaybeassociatedwithgreaterriskofbreakthroughhemolysisinpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.biolpharmbull2016；39(2)：285-8)(hilletal.，thrombosisinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2013；121(25)：4985-96)(peffaultdelatouretal.，assessingcomplementblockadeinpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuriareceivingeculizumab.blood2015；125(5)：775-83)。此外，通过静脉内(iv)输注每2周(q2w)施用依库珠单抗被描述为患者的负担。雷夫利珠单抗(ravulizumab)也是用于治疗疾病例如pnh的抗c5抗体。然而，一些使用雷夫利珠单抗的患者仍然经历了一些溶血突破。另外，iv施用的雷夫利珠单抗未提供显著的便利性和降低的皮下(sc)自施用负担(如由美国fda最初批准的)。皮下雷夫利珠单抗给药方案要求在10分钟的时间内以两次分开注射来注射7ml。alexion：investorday(slidedeck)，2019年3月20日。技术实现要素：8.本发明提供了用于向患有c5相关疾病(例如pnh、ahus、mg或chaple)的对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)或其药物制剂的方法，该方法包括向该对象的体内静脉内引入一个或更多个约30mg/kg剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白；以及，任选地，皮下引入一个或更多个剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白或其药物制剂。9.本发明还提供了用于向对象(例如人)施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的给药方案，其包括向该对象的体内(i)静脉内(iv)引入一个或更多个约30mg/kg剂量的抗c5抗原结合蛋白，然后(ii)皮下(sc)引入一个或更多个约800mg剂量的抗c5抗原结合蛋白(例如，在第一个剂量之后约7天开始每周给予)；或者(a)静脉内(iv)引入一个或更多个约30mg/kg剂量的抗c5抗原结合蛋白，然后(b)引入一个或更多个如下基于体重的皮下剂量(例如，在第一个剂量之后约7天开始每周给予)：对于体重(bodyweight，bw)＜10kg，125mg；对于bw≥10kg且＜20kg，200mg；对于bw≥20kg且＜40kg，350mg；对于bw≥40kg且＜60kg，500mg；以及对于bw≥60kg，800mg。例如，在本发明的一个实施方案中，皮下剂量一周施用一次(每周，q1w或qw)。在本发明的一个实施方案中，每周剂量在前一剂量之后约每7天、7天(±1天)、7天(±2天)或7天(±3天)施用。例如，如果在第1天给予初始剂量，则在约第8天和之后约每7天给予随后的每周剂量。在本发明的一个实施方案中，对象患有c5相关疾病(例如，pnh、chaple、ahus或mg)。10.本发明还提供了用于在对象中治疗或预防chaple疾病的方法，其通过向对象施用本文中所示的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白，例如治疗有效量的抗原结合蛋白regn3918来进行。11.本发明还提供了用于在对象(例如，人对象)中治疗或预防c5相关疾病或者降低c5补体活性(例如，降低约99或100％，例如，如通过ch50测定，例如测量绵羊红细胞裂解的ch50测定测量的)的方法，其包括通过本文中讨论的给药方案向该对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)。在本发明的一个实施方案中，c5相关疾病是成人型呼吸窘迫综合征；年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，amd)；变态反应；奥尔波特综合征(alport′ssyndrome)；阿尔茨海默病(alzheimer′sdisease)；肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，als)；抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，aps)；哮喘；动脉粥样硬化；非典型溶血性尿毒症综合征(atypicalhemolyticuremicsyndrome，ahus)；自身免疫病；自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia，aiha)；球囊血管成形；支气管收缩；大疱性类天疱疮；烧伤；c3肾小球病；毛细血管渗漏综合征；心血管病症；灾难性抗磷脂综合征(catastrophicantiphospholipidsyndrome，caps)；脑血管病症；chaple疾病(cd55缺乏伴补体超激活、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病)；化学性损伤；慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)；冷凝集素病(coldagglutinindisease，cad)；角膜和/或视网膜组织；克罗恩病(crohn′sdisease)；恶性萎缩性丘疹病(degosdisease)；致密物沉积病(densedepositdisease，ddd)；皮肌炎；糖尿病；糖尿病血管病；糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema，dme)；糖尿病肾病；糖尿病视网膜病变；扩张型心肌病；不适当或不期望的补体激活的病症；呼吸困难；子痫；肺气肿；大疱性表皮松解症；癫痫；纤维发生性粉尘疾病；冻疮；地图状萎缩(geographicatrophy，ga)；肾小球肾炎；肾小球病；肺出血肾炎综合征(goodpasture′ssyndrome)；格雷夫斯病(graves′disease)；吉兰-巴雷综合征(guillain-barresyndrome)；桥本甲状腺炎(hashimoto′sthyroiditis)；血液透析并发症；溶血-肝酶升高-低血小板(hemolysis-elevatedliverenzymes-andlowplatelets，hellp)综合征；溶血性贫血；咯血；过敏性紫癜性肾炎；遗传性血管性水肿；超急性同种异体移植排斥；过敏性肺炎；特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura，itp)；iga肾病；免疫复合体病症；免疫复合体血管炎；免疫复合体相关炎症；感染性疾病；由自身免疫病引起的炎症；炎性病症；遗传性cd59缺乏；惰性粉尘和/或矿物造成的损伤；il-2治疗期间白介素2诱导的毒性；缺血再灌注损伤；川崎病(kawasaki′sdisease)；肺疾病或病症；狼疮肾炎；膜增生性肾小球肾炎；膜增生性肾炎；主动脉再造后肠系膜动脉再灌注；肠系膜/肠血管病症；多灶性运动神经病(multifocalmotorneuropathy，mmn)；多发性硬化症；重症肌无力；心肌梗死；心肌炎；神经无序；视神经脊髓炎；肥胖；眼血管生成；影响脉络膜的眼新生血管形成；有机粉尘疾病；寄生虫病；帕金森病(parkinson′sdisease)；阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)；少免疫性血管炎；天疱疮；经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，ptca)；外周(例如肌肉骨骼)血管病症；肺炎；缺血再灌注后病症；心肺转流术中泵后综合征；肾转流术中泵后综合征；先兆子痫；进行性肾衰竭；增生性肾炎；蛋白尿性肾病；银屑病；肺栓塞；肺纤维化；肺梗死；肺脉管炎；复发性流产；肾病症；肾缺血；肾缺血再灌注损伤；肾血管病症；支架置入后的再狭窄；类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ra)；冠状动脉旋磨术；精神分裂症；脓毒症；感染性休克；sle肾炎；烟雾损伤；脊髓损伤；自发性流产；卒中；针对脓毒症的全身炎症反应；系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，sle)；系统性红斑狼疮相关血管炎；高安病；热损伤；血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura，trp)；创伤性脑损伤；i型糖尿病；典型溶血性尿毒症综合征(typicalhemolyticuremicsyndrome，thus)；葡萄膜炎；血管炎；与类风湿性关节炎相关的血管炎；静脉气栓塞(venousgasembolus，vge)；和/或异种移植排斥。12.本发明还提供了用于在对象(例如人)血清中将与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)的浓度(例如谷浓度)随时间建立和/或维持在至少约100mg/l、150mg/l、400mg/l、600mg/l、700mg/l或600至700mg/l，和/或用于在对象血清中实现至少80％(例如，81、82、93、84、85、90、95％或更多)的溶血抑制(例如，如通过ah50和/或ch50测定所测量的)的方法，其包括通过如本文中讨论的给药方案向该对象施用抗c5抗原结合蛋白。13.本发明还提供了用于在患有阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)的对象(例如人)中降低血清乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，ldh)水平、血管内溶血和/或对红细胞输注的需要的方法，其包括通过如本文中讨论的给药方案(例如，(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg剂量的抗原结合蛋白；然后(ii)皮下(sc)施用一个或更多个约800mg每周剂量的抗原结合蛋白)向该对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)。14.在本发明的一个实施方案中，在接受如本文中讨论的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的对象(例如，患有pnh)中，(i)该对象的血清乳酸脱氢酶(ldh)水平≥2×正常上限(upperlimitofnormal，uln)；(ii)该对象的pnh粒细胞(多形核[pmn]))＞10％；(iii)该对象的血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl；(iv)该对象患有腹泻；(v)该对象患有呕吐；(vi)该对象患有腹痛；(vii)该对象患有外周或面部水肿；(viii)该对象经历伴随低丙种球蛋白血症的感染发作或血栓栓塞事件；(ix)该对象感到疲劳；(x)该对象患有血红蛋白尿；(xi)该对象患有呼吸短促(呼吸困难)；(xii)该对象患有贫血；(xiii)该对象有重大血管不良事件的病史；(xiv)该对象患有吞咽困难；和/或(xv)该对象患有勃起功能障碍。[0015]本发明还提供了用于在患有cd55缺乏型蛋白丢失性肠病的对象中使血清白蛋白正常化和/或提高或者减少治疗干预的方法，其包括通过根据本文中所示的给药方案的方法向该对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)，其中治疗干预是选自以下的一种或更多种：(i)施用皮质类固醇；(ii)施用免疫球蛋白；(iii)施用白蛋白；(iv)施用抗肿瘤坏死因子α治疗剂；(v)施用免疫调节剂；(vi)施用微量营养素；(vii)施用肠内或肠胃外补充剂；(viii)施用抗凝剂；(ix)施用抗生素；以及(x)施用抗血小板剂。[0016]在本发明的一个实施方案中，在接受如本文中讨论的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的对象(例如，患有chaple)中，(i)该对象具有cd55双等位基因功能丧失突变；(ii)该对象具有cd55双等位基因功能丧失突变，其为移码突变；错义突变、剪接位点突变或无义突变；(iii)该对象的血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl血清白蛋白；(iv)该对象患有腹泻；(v)该对象患有呕吐；(vi)该对象患有腹痛；(vii)该对象患有外周或面部水肿；(viii)该对象经历伴随低丙种球蛋白血症的感染发作；和/或(ix)该对象经历血栓形成事件。[0017]在本发明的一个实施方案中，如本文中讨论的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段，例如regn3918(帕泽利单抗(pozelimab))。在本发明的一个实施方案中，如本文中讨论的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段)包含：(1)包含seqidno：2所示的氨基酸序列的重链可变区(heavychainvariableregion，hcvr)或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：10所示的氨基酸序列的轻链可变区(lightchainvariableregion，lcvr)或其lcdr1、lcdr2和lcdr3或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(2)包含seqidno：18所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：26所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(3)包含seqidno：34所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：42所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(4)包含seqidno：50所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：58所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(5)包含seqidno：66所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：74所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(6)包含seqidno：82所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：90所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(7)包含seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(8)包含seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：114所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(9)包含seqidno：122所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(10)包含seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(11)包含seqidno：138所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(12)包含seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(13)包含seqidno：122所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(14)包含seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：114所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(15)包含seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(16)包含seqidno：138所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(17)包含seqidno：154所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：162所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(18)包含seqidno：170所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：178所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(19)包含seqidno：186所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：194所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(20)包含seqidno：202所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：210所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(21)包含seqidno：218所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：226所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(22)包含seqidno：234所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：242所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(23)包含seqidno：250所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：258所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(24)包含seqidno：266所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：258所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(25)包含seqidno：274所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：282所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(26)包含seqidno：290所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：298所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(27)包含seqidno：306所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：314所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；(28)包含seqidno：322所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：330所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；和/或，(29)包含seqidno：338所示的氨基酸序列的hcvr或其hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及包含seqidno：346所示的氨基酸序列的lcvr或其lcdr1、lcdr2和lcdr3；或者与选自(1)至(29)的抗原结合蛋白竞争结合c5；或者与选自(1)至(29)的抗原结合蛋白结合c5上相同的表位。[0018]在本发明的一个实施方案中，接受如本文中所示的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的对象先前接受了特度鲁单抗(tesidolumab)、依库珠单抗或雷夫利珠单抗。在本发明的一个实施方案中，如本文中所示的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白与另外的治疗剂联合施用；例如，森迪西兰(cemdisiran)、寡核苷酸、抗凝剂、华法林(warfarin)、阿司匹林、肝素、苯茚二酮、磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、凝血酶抑制剂、阿加曲班(argatroban)、来匹卢定(lepirudin)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)、抗炎药、皮质类固醇、非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrug，nsaid)、抗高血压药、血管紧张素转换酶抑制剂、免疫抑制剂、长春新碱、环孢素a、或甲氨蝶呤、纤维蛋白溶解剂安克洛酶、e-氨基己酸、抗纤溶酶-a1、前列环素、去纤苷(defibrotide)、降脂剂、羟甲基戊二酰基coa还原酶抑制剂、抗cd20剂、利妥昔单抗(rituximab)、抗tnfα剂、英夫利昔单抗(infliximab)、抗癫痫剂、硫酸镁、c3抑制剂、抗血栓剂、抗生素、青霉素、红霉素、疫苗、脑膜炎球菌疫苗、抗真菌剂、抗病毒剂、皮质类固醇、促红细胞生成素、免疫抑制药物、抗凝剂、铁补充剂、叶酸、醋氨酚(acetaminophen)、阿司匹林、布洛芬或激素替代治疗。在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是寡核苷酸，其为dna寡核苷酸、rna寡核苷酸、单链dna寡核苷酸、单链rna寡核苷酸、双链dna寡核苷酸或双链rna寡核苷酸；任选地，其中该寡核苷酸与糖缀合。[0019]本发明还提供了用于向对象(例如，人)施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的给药方案，其包括向该对象的体内[0020](i)静脉内(iv)引入一个或更多个约30mg/kg剂量的抗c5抗原结合蛋白，和/或[0021](ii)皮下(sc)引入一个或更多个约800mg剂量的抗c5抗原结合蛋白(例如，在第一个剂量之后约7天开始每周给予)；[0022]或者[0023](a)静脉内(iv)引入一个或更多个约30mg/kg剂量的抗c5抗原结合蛋白，和/或[0024](b)引入一个或更多个如下基于体重的皮下剂量(例如，在第一个剂量之后约7天开始每周给予)：对于体重(bw)＜10kg，125mg；对于bw≥i0kg且＜20kg，200mg；对于bw≥20kg且＜40kg，350mg；对于bw≥40kg且＜60kg，500mg；以及对于bw≥60kg，800mg。如上所述，(i)和(ii)可以以任一顺序并且(a)和(b)可以以任一顺序。例如，在本发明的一个实施方案中，皮下剂量一周施用一次(每周，q1w或qw)。在本发明的一个实施方案中，每周剂量在前一剂量之后约每7天、7天(±1天)、7天(±2天)或7天(±3天)施用。例如，如果在第1天给予初始剂量，则在约第8天和之后约每7天给予随后的每周剂量。在本发明的一个实施方案中，对象患有c5相关疾病(例如，pnh、chaple、ahus或mg)。包括所述施用方法的用于治疗或预防c5相关病症的方法在本发明的范围内。附图说明[0025]图1.在患有阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)的患者中regn3918研究中的组群的举例说明。[0026]图2.在健康人志愿者中每个治疗组(1mg/kgiv，单剂量；3mg/kgiv，单剂量；300mgsc，单剂量；10mg/kgiv，单剂量；600mgsc，单剂量；30mg/kgiv，单剂量；或15mg/kgiv随后是4个重复的400mgsc剂量q1w×4周)中相对于标称时间的总regn3918的平均(±se)血清浓度。[0027]图3.在健康人志愿者中每个治疗组(1mg/kgiv，单剂量；3mg/kgiv，单剂量；300mgsc，单剂量；10mg/kgiv，单剂量；600mgsc，单剂量；30mg/kgiv，单剂量；或t5mg/kgiv随后是4个重复的400mgsc剂量q1w×4周)中相对于标称时间的ch50相对于基线的平均(±se)百分比变化。[0028]图4(a至i).在存在多种浓度的帕泽利单抗(regn3918)、依库珠单抗、雷夫利珠单抗或同种型对照抗体(regn1945)的情况下的体外旁路途经(alternativepathway，ap)和经典途径(classicalpathway，cp)溶血。图4a示出了在存在10％正常人血清(normalhumanserum，nhs)的情况下的ap溶血测定。图4b示出了在存在25％nhs的情况下的ap溶血测定。图4c示出了在存在48％nhs的情况下的ap溶血测定。图4d示出了在存在5％nhs的情况下的cp溶血测定。图4e示出了在存在10％nhs的情况下的cp溶血测定。图4f示出了在存在25％nhs的情况下的cp溶血测定。图4g示出了在存在25％nhs和1mmmgcl2的情况下的ap溶血测定。图4h示出了在存在25％nhs和1.5mmmgcl2的情况下的ap溶血测定。图4i示出了在存在25％nhs和2mmmgcl2的情况下的ap溶血测定。[0029]图5.在正常标度下六名患者(410001001f；410001002f；410004001f；410004002m；410005001f和410005002m)随时间的乳酸脱氢酶(ldh)(×uln)。示出了ldh的正常上限(uln)和1.5×uln。[0030]图6.在半对数标度下六名患者随时间的乳酸脱氢酶(ldh)(×uln)。示出了ldh的正常上限(uln)和1.5×uln。[0031]图7.在正常标度下六名患者随时间的平均乳酸脱氢酶(ldh)(×uln)。示出了ldh的正常上限(uln)和1.5×uln。[0032]图8.在半对数标度下六名患者随时间的平均乳酸脱氢酶(ldh)(×uln)。示出了ldh的正常上限(uln)和1.5×uln。[0033]图9(a至d).图9a示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的个体的正常标度浓度(mg/l)。图9b示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的个体的半对数标度浓度(mg/l)。图9c示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的中值、正常标度浓度(mg/l)。图9d示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的中值、半对数标度浓度(mg/l)。[0034]图10(a至d).图10a示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的个体的正常标度浓度(mg/l)。图10b示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的个体的半对数标度浓度(mg/l)。图10c示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的中值、正常标度浓度(mg/l)。图10d示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血清中总regn3918的中值、半对数标度浓度(mg/l)。[0035]图11(a至b).图11a示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5的个体浓度(mg/l)。图11b示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5的中值浓度(mg/l)。[0036]图12(a至b).图12a示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5的个体浓度(mg/l)。图12b示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5的中值浓度(mg/l)。[0037]图13(a至b).图13a示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5相对于基线的个体倍数。图13b示出了前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5相对于基线的中值倍数。[0038]图14(a至b).图14a示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5相对于基线的个体倍数。图14b示出了按性别的前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5相对于基线的中值倍数。[0039]图15.前6名pnh原初患者中相对于标称时间的血浆中总c5的平均(±sd)浓度(mg/l)。[0040]图16.示出了六名患者(a、b、c、d、e和f)中相对于标称时间的总regn3918(tor3918；三角形)和总c5(toc5；圆形)的个体浓度的图的集合。[0041]图17.在第57天之后6名患者的ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0042]图18.在第57天之后6名患者的半对数标度ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0043]图19.在第57天之后6名患者的平均ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0044]图20.在第57天之后6名患者的半对数标度平均ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0045]图21.在第57天之后9名患者的ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0046]图22.在第57天之后9名患者的半对数标度ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0047]图23.在第57天之后9名患者的平均ldh(×uln)(女性ldhuln＝330u/l，以及男性ldhuln＝281u/l)。[0048]图24.在第57天之后9名患者的半对数标度平均ldh(×uln)。[0049]图25.使用alxn1210(雷夫利珠单抗)或依库珠单抗治疗原初pnh患者的研究的总结。[0050]图26(a至d).从依库珠单抗到regn3918的剂量转换导致血清c5浓度正常化并维持对溶血活性的抑制。图26a示出了通过gyros在从c5hu/hu小鼠收集的血清中测量的总higg浓度，该c5hu/hu小鼠施用了3个剂量的单独的regn3918(实心圆)、3个剂量的单独的依库珠单抗(正方形)，或1个剂量的依库珠单抗随后是2个剂量的regn3918(转换，空心圆)。y轴和垂直的灰色虚线上的箭头指示给药时间。图26b示出了从在研究期间放血的小鼠中测量了施用单独的regn3918(实心圆)、单独的依库珠单抗(正方形)或从依库珠单抗转换到regn3918(转换，空心圆)的c5hu/hu小鼠中的总c5血清浓度。图26c示出了从在末期放血的施用了单独的regn3918(实心圆)、单独的依库珠单抗(正方形)或转换的依库珠单抗/regn3918(空心圆)的c5hu/hu小鼠收集的血清补充有hc3，并且评估了使用离体测定的cp介导的溶血的百分比。图26d示出了总c5和higg的血清浓度用于计算指定时间处的c5：mab的比率。数据绘制为平均值±sem。[0051]图27.regn3918和依库珠单抗与c5上的不同位点结合，并且当所有的三个位点均在旨在模拟剂量转换的条件下存在时，形成主要包含1至2个c5分子的复合物。依库珠单抗：c5复合物通过与多角度激光散射偶联的非对称流场流分级(a4f-malls)进行分析。来自依库珠单抗、c5和regn3918的个体样品的分形图(fractogram)也被叠加。显示了每个样品的作为保留时间函数的在215nm处的相对紫外吸光度，并指示了所测量的分辨峰的摩尔质量。[0052]图28(a至e).四名个体chaple患者中随时间的血清白蛋白水平的图。图28a示出了在治疗期期间四名chaple患者的血清白蛋白水平。图28b示出了在治疗之前，四名chaple患者中第一名的血清白蛋白水平。图28c示出了在治疗之前，四名chaple患者中第二名的血清白蛋白水平。图28d示出了在治疗之前，四名chaple患者中第三名的血清白蛋白水平。图28e示出了在治疗之前，四名chaple患者中第四名的血清白蛋白水平。指示了男性和女性患者的正常下限(lowerlevelofnormal，lln)。[0053]图29.从基线开始，四名个体chaple患者中随时间的总血清蛋白的图。指示了正常下限(lln)和正常上限(uln)。[0054]图30.从基线开始在治疗期期间，四名个体chaple患者中随时间的维生素b12水平的图。[0055]图31.从基线开始在治疗期期间，四名个体chaple患者中随时间的血小板计数的图。[0056]图32.从基线开始在治疗期期间，四名个体chaple患者中随时间的粪便α-1-抗胰蛋白酶浓度的图。指示了正常上限(uln)。[0057]图33.在治疗期之前和治疗期期间，四名个体chaple患者中随时间的面部水肿等级的图。[0058]图34.在治疗期之前和治疗期期间，四名个体chaple患者中随时间的外周水肿等级的图。[0059]图35.四名个体chaple患者按周的排便(bowelmovement)日平均数。具体实施方式[0060]已开发出了用于在人中治疗c5相关病症(例如pnh)的方便的regn3918(帕泽利单抗)给药方案，包括皮下给药组分。皮下给药为患者提供了家庭给药的选择，并且因此与依库珠单抗和雷夫利珠单抗的iv给药方案相比，提供了更高的患者依从性的优势。这种给药方案已显示出对于在接受该抗体的人患者中控制溶血和降低突破性溶血高度有效。iv施用30mg/kg随后每周一次sc施用800mg的regn3918(regn3918-30+800给药方案)显示出对血管内溶血的稳健抑制，并在患有pnh的人患者中使ldh正常化。尽管已知regn3918以高亲和力与c5(r885h/c)结合，但已显示，在接受regn3918-30+800给药方案的人pnh患者中，ldh有效正常化。本文中提供的数据表明了regn3918-30+800给药方案在对先前依库珠单抗治疗具有抗性的具有c5变体的人患者中的效力。regn3918-30+800给药方案也表现出优于依库珠单抗和雷夫利珠单抗的临床优势。使用regn3918治疗导致在研究第57天ldh快速、稳健和持续的降低；并且所有6名患者中的ldh在第3天(在一个剂量之后48小时)降低，并且实现控制血管内溶血，并且在第14天ldh≤1.5×uln(正常上限)，并且在第29天ldh正常化(≤1.0×uln)。相比之下，证据表明，在接受雷夫利珠单抗和依库珠单抗的患者中，仅约一半实现了ldh正常化。实际上，接受依库珠单抗的pnh患者中的25％仍需要反复输血，尽管频率较低；并且由于继发于对c5的不完全抑制的突破性溶血，高至20％的患者需要显著提高剂量或给药频率。参见nakayamaetal.，eculizumabdosingintervalslongerthan17daysmaybeassociatedwithgreaterriskofbreakthroughhemolysisinpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.biolpharmbull2016；39(2)：285-8；hiletal.，thrombosisinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2013；121(25)：4985-96；以及peffaultdelatouretal.，assessingcomplementblockadeinpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuriareceivingeculizumab.blood2015；125(5)：775-83。本文中提出的比较离体溶血测定表明，帕泽利单抗在抑制ap补体介导的溶血方面比雷夫利珠单抗和依库珠单抗更有效，并且在抑制cp补体介导的溶血方面优于雷夫利珠单抗。[0061]对包括施用a并随后任选地施用b的给药方案的讨论是指包括仅施用a的方案以及包括施用a并随后施用b的方案。[0062]与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白[0063]如本文中所述，本发明提供了用于使用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体及其抗原结合片段)及其包含可药用载体的药物制剂的方法。[0064]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白与c5的β链或α链或者二者结合，例如在第591至599位和/或第775至794位的残基，例如，nmatgmdsw(seqidno：353)和/或wevhlvprrkqlqfalpdsl(seqidno：354)处与c5的β链或α链或者二者结合。在本发明的一个实施方案中，抗c5抗原结合蛋白不结合c5a。[0065]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白在残基kdmqlgrlhmktllpvsk(seqidno：355)处结合。[0066]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白结合其c5的β链，例如在第332至398位、第332至378位、第332至364位、第332至348位、第350至420位、第369至409位、第379至398位和/或第386至392位残基处结合其c5的β链。[0067]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白结合c5a，例如，在残基ndetceqra(seqidno：356)和/或shkdmql(seqidno：357)处结合c5a。[0068]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白结合c5的β链，例如第19至180位残基。在本发明的一个实施方案中，与c5结合通过e48a、d51a和/或k109ac5突变而降低。[0069]可用于本发明的方法的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段)中的免疫球蛋白多肽在表a中示出。[0070]表a.抗c5抗体链氨基酸序列＊[0071][0072]*抗体及片段可包含所述序列的一种或更多种变体[0073]参见wo2017/218515[0074]编码表a中所示的链的多核苷酸在下表b中示出。[0075]表b.抗c5抗体链核苷酸序列＊[0076][0077][0078]*抗体及片段可包含所述序列的一种或更多种变体[0079]参见wo2017/218515[0080][0081][0082][0083][0084][0085][0086][0087][0088][0089][0090][0091][0092][0093][0094][0095][0096][0097][0098][0099][0100][0101][0102][0103][0104][0105][0106][0107][0108][0109][0110][0111][0112][0113]在本发明的一个实施方案中，本文中讨论的任何与c5特异性结合(抗c5)的抗原结合蛋白是拮抗剂。这样的拮抗剂(例如，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白)与c5结合并抑制c5的至少一种生物活性；例如，通过经典途径或旁路途经预防或阻断补体介导的溶血，和/或抑制c5裂解为c5a和c5b，和/或抑制补体介导的红细胞裂解，和/或抑制攻膜复合物(membraneattackcomplex，mac)的形成，和/或抑制c5b-6复合物的形成。[0114]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白是依库珠单抗(以soliris出售)、雷夫利珠单抗(alxn1210；以ultomiris出售)、特度鲁单抗(参见us8241628；wo2010/015608；或wo2017/212375)或mubodina(参见us7999081)；或其抗原结合片段。在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白是帕泽利单抗(regn3918；h4h12166p)抗体；或其抗原结合片段。帕泽利单抗(regn3918；h4h12166p)抗体包含含有以下氨基酸序列的重链免疫球蛋白：[0115][0116]以及含有以下氨基酸序列的轻链免疫球蛋白：[0117][0118]本发明包括用于使用以下的方法：与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如抗体及其抗原结合片段)，其包含(例如，帕泽利单抗的)本文中具体讨论的可变区(vh和vl)和/或cdr(具有lcdr1、lcdr2和lcdr3的vl；以及具有hcdr1、hcdr2和hcdr3的vh)以及作为本文中讨论的那些的变体的可变区和cdr。[0119]多肽例如免疫球蛋白链(例如，[0120]h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；h2m11695n；[0121]雷夫利珠单抗、依库珠单抗、特度鲁单抗或mubodina，其vh、vl、hc或lc或cdr，包含本文中具体示出的氨基酸序列)的“变体”是指包含与本文中所示的参考氨基酸序列(例如，[0122]seqidno：2；4；6；8；10；12；14；16；18；20；22；24；26；28；30；32；34；36；38；40；42；44；46；48；50；52；54；56；58；60；62；64；66；68；70；72；74；76；78；80；82；84；86；88；90；92；94；96；98；100；102；104；106；108；110；112；114；116；118；120；122；124；126；128；130；132；134；136；138；140；142；144；146；148；150；152；154；156；158；160；162；164；166；168；170；172；174；176；178；180；182；184；186；188；190；192；194；196；198；200；202；204；206；208；210；212；214；216；218；220；222；224；226；228；230；232；234；236；238；240；242；244；246；248；250；252；254；256；258；260；262；264；266；268；270；272；274；276；278；280；282；284；286；288；290；292；294；296；298；300；302；304；306；308；310；312；314；316；318；320；322；324；326；328；330；332；334；336；338；340；342；344；346；348；350和/或352中任一个)[0123]具有至少约70至99.9％(例如，至少70、72、74、75、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.9％)相同或相似的氨基酸序列的多肽；参见例如表a；当通过blast算法进行比较时，其中选择算法的参数以给出各序列与相应参考序列的整个长度之间的最大匹配(例如，期望阈值：10；字长：3；在查询范围内的最大匹配：0；blosum62矩阵；空位罚分：存在11，扩展1；条件组合评分矩阵调整)。[0124]此外，多肽的变体可包含多肽，例如本文中具体示出的免疫球蛋白链(例如，h2m11683n；h2m11686n；[0125]h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；h2m11695n；[0126]雷夫利珠单抗、依库珠单抗、特度鲁单抗或mubodina，其vh、vl、hc或lc或cdr)；但包含一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)突变，例如，一个或更多个错义突变(例如，保守替换)、无义突变、缺失或插入。例如，本发明包括用于使用以下的方法：与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如抗体及其抗原结合片段)，其包含：含有seqidno：106所示的氨基酸序列但具有一个或更多个这样的突变的免疫球蛋白轻链(或vl)变体，和/或含有seqidno：98所示的氨基酸序列但具有一个或更多个这样的突变的免疫球蛋白重链(或vh)变体。在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白包含：含有cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3的免疫球蛋白轻链变体，其中一个或更多个(例如，1或2或3个)这样的cdr具有一个或更多个这样的突变(例如，保守替换)；和/或含有cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的免疫球蛋白重链变体，其中一个或更多个(例如，1或2或3个)这样的cdr具有一个或更多个这样的突变(例如，保守替换)。[0127]以下参考文献涉及常用于序列分析的blast算法：blastalgorithms：altschuletal.(2005)febsj.272(20)：5101-5109；altschul，s.f.，etal.，(1990)j.mol.biol.215：403-410；gish，w.，etal.，(1993)naturegenet.3：266-272；madden，t.l.，etal.，(1996)meth.enzymol.266：131-141；altschul，s.f.，etal.，(1997)nucleicacidsres.25：3389-3402；zhang，j.，etal.，(1997)genomeres.7：649-656；wootton，j.c.，etal.，(1993)comput.chem.17：149-163；hancock，j.m.etal.，(1994)comput.appl.biosci.10：67-70；alignmentscoringsystems：dayhoff，m.o.，etal.，″amodelofevolutionarychangeinproteins.″inatlasofproteinsequenceandstructure，(1978)第5卷，增刊3.m.o.dayhoff(编辑)，第345至352页，natl.biomed.res.found.，washington，d.c.；schwartz，r.m.，etal.，″matricesfordetectingdistantrelationships.″inatlasofproteinsequenceandstructure，(1978)第5卷，增刊3.″m.o.dayhoff(编辑)，第353至358页，natl.biomed.res.found.，washington，d.c.；altschul，s.f.，(1991)j.mol.biol.219：555-565；states，d.j.，etal.，(1991)methods3：66-70；henikoff，s.，etal.，(1992)proc.natl.acad.sci.usa89：10915-10919；altschul，s.f.，etal.，(1993)j.mol.evol.36：290-300；alignmentstatistics：karlin，s.，etal.，(1990)proc.natl.acad.sci.usa87：2264-2268；karlin，s.，etal.，(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：5873-5877；dembo，a.，etal.，(1994)ann.prob.22：2022-2039；以及altschul，s.f.″evaluatingthestatisticalsignificanceofmultipledistinctlocalalignments.″intheoreticalandcomputationalmethodsingenomeresearch(s.suhai，编辑)，(1997)第1至14页，plenum，n.y。[0128]除非另有说明，否则[0129]“h2m11683n”；“h2m11686n”；“h4h12159p”；“h4h12161p”；“h4h12163p”；“h4h12164p”；“h4h12166p”；“h4h12166p2”；“h4h12166p3”；“h4h12166p4”；“h4h12166p5”；“h4h12166p6”；“h4h12166p7”；“h4h12166p8”；“h4h12166p9”；“h4h12166p10”；“h4h12167p”；“h4hi2168p”；“h4hi2169p”；“h4h12170p”；“h4h12171p”；“h4h12175p”；“h4h12176p2”；“h4h12177p2”；“h4h12183p2”；“h2m11682n”；“h2m11684n”；“h2m11694n”或“h2m11695n”，[0130]是指与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白，例如与c5(例如，人c5)特异性结合的抗体及其抗原结合片段(包含多特异性抗原结合蛋白)，该拮抗剂抗原结合蛋白分别包含免疫球蛋白重链或其可变区(vh)和/或免疫球蛋白轻链或其可变区(vl)，该免疫球蛋白重链或其可变区包含本文在表a中具体示出的对应于以下的氨基酸序列：[0131]h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；或h2m11695n[0132](例如，seqidno：2；18；34；50；66；82；98；138；146；122；146；154；170；186；202；218；234；250；266；274；290；306；322或338)(或其变体)，该免疫球蛋白轻链或其可变区包含本文在表a中具体示出的对应于以下的氨基酸序列：h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；[0133]h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n或h2m11695n[0134](例如seqidno：10；26；42；58；74；90；106；114；130；162；178；194；210；226；242；258；282；298；314；330或346)(或其变体)；和/或该拮抗剂抗原结合蛋白包含含有其cdr(cdr-h1(或其变体)、cdr-h2(或其变体)和cdr-h3(或其变体))的重链或vh和/或含有其cdr(cdr-l1(或其变体)、cdr-l2(或其变体)和cdr-l3(或其变体))的轻链或vl，或参见国际专利申请公开no.wo2017/218515。在本发明的一个实施方案中，vh与恒定重链结构域，例如人恒定重链结构域(例如，igg、igg1或igg4(例如，igg4(s228p突变体，eu编号)))连接，和/或vl与恒定轻链结构域，例如人恒定轻链结构域(例如，λ或κ)连接。在本发明的一个实施方案中，重链恒定结构域是具有hes108p突变的igg4。[0135]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11683n包含含有seqidno：2所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：10所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0136]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11686n包含含有seqidno：18所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：26所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0137]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12159p包含含有seqidno：34所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：42所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0138]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12161p包含含有seqidno：50所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：58所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0139]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12163p包含含有seqidno：66所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：74所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0140]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12164p包含含有seqidno：82所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：90所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0141]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p包含含有seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0142]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p2包含含有seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：114所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0143]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p3包含含有seqidno：122所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0144]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p4包含含有seqidno：98所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0145]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p5包含含有seqidno：138所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0146]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p6包含含有seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：106所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0147]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p7包含含有seqidno：122所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0148]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p8包含含有seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：114所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0149]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p9包含含有seqidno：146所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0150]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12166p10包含含有seqidno：138所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：130所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0151]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12167p包含含有seqidno：154所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：162所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0152]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12168p包含含有seqidno：170所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：178所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0153]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12169p包含含有seqidno：186所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：194所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0154]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12170p包含含有seqidno：202所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：210所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0155]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12171p包含含有seqidno：218所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：226所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0156]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12175p包含含有seqidno：234所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：242所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0157]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12176p2包含含有seqidno：250所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：258所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0158]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12177p2包含含有seqidno：266所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：258所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0159]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h4h12183p2包含含有seqidno：274所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：282所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0160]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11682n包含含有seqidno：290所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：298所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0161]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11684n包含含有seqidno：306所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：314所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0162]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11694n包含含有seqidno：322所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：330所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0163]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白h2m11695n包含含有seqidno：338所示的氨基酸序列的hcvr和含有seqidno：346所示的氨基酸序列的lcvr(例如，其中抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段)。[0164]因此，本发明包括包含本文中所示的vh和vl可变结构域的抗原结合蛋白(例如，h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；[0165]h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；h2m11695n；[0166]雷夫利珠单抗、依库珠单抗、特度鲁单抗或mubodina)，该可变结构域分别与重链和/或轻链恒定结构域连接，例如如上所示的(例如，与人igg4重链恒定区连接的vh和与人κ轻链恒定区连接的vl)。[0167]本文中使用的术语“抗体”是指包含以下四条多肽链的免疫球蛋白分子：通过二硫键互相连接的包含三个h-cdr的两条重链(heavychain，hc)和包含三个l-cdr的两条轻链(lightchain，lc)(例如，igg4)，例如[0168]h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；或h2m11695n。[0169]在本发明的一个实施方案中，将氨基酸分配至免疫球蛋白链内的每个cdr结构域是根据以下的限定进行的：sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，kabat，etal.；nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.；第5版；nihpubl.no.91-3242(1991)；kabat(1978)adv.prot.chem.32：1-75；kabat，etal.，(1977)j.biol.chem.252：6609-6616；chothia，etal.，(1987)jmol.biol.196：901-917或chothia，etal.，(1989)nature342：878-883。因此，本发明包括包含vh的cdr和vl的cdr的抗体和抗原结合片段，其中vh和vl包含如本文中所示的氨基酸序列(或其变体)，其中cdr根据kabat和/或chothia来限定。[0170]本文中使用的术语抗体或抗原结合蛋白的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”等包括任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或经遗传改造的多肽或糖蛋白，其不包含抗体的所有序列，但特异性结合抗原(例如，c5)。抗原结合片段的一些非限制性实例包括：(i)f(ab)和f(ab')片段；(ii)f(ab’)2片段；(iii)fd片段(用木瓜蛋白酶切割的fab片段的重链部分)；(iv)fv片段(vh或vl)；和(v)单链fv(scfv)分子；其具有模拟抗体高变区的氨基酸残基(例如，分离的互补决定区(complementaritydeterminingregion，cdr)，例如cdr3肽)或受限制的fr3-cdr3-fr4肽。其他经改造的分子，例如单结构域抗体、结构域缺失抗体、微抗体和小模块免疫药物(smallmodularimmunopharmaceutical，smip)，也涵盖在本文中使用的表达“抗原结合片段”中。在本发明的一个实施方案中，抗原结合片段包含以下的三个或更多个cdr(例如，cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；和/或cdr-l1、cdr-l，2和cdr-l3)：[0171]h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；或h2m11695n。[0172]术语“重组”抗原结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，是指通过本领域已知的作为重组dna技术的技术或方法产生、表达、分离或获得的这样的分子，该重组dna技术包括例如，dna剪接和转基因表达。该术语包括在非人哺乳动物(包括转基因非人哺乳动物，例如转基因小鼠)或宿主细胞(例如中国仓鼠卵巢(chinesehamsterovary，cho)细胞)或细胞表达系统中表达的抗体，或从重组组合人抗体文库中分离的抗体。本发明包括用于使用如本文中所示的重组抗原结合蛋白(例如，h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；或h2m11695n)的方法。[0173]本发明包括用于使用与c5特异性结合的单克隆拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体及其抗原结合片段)的方法。本文中使用的术语“单克隆抗体”或“mab”是指来自基本上同质的抗体的群体中的抗体，即构成该群体的抗体分子在除了可能天然存在的可少量存在的突变之外在氨基酸序列上是相同的。修饰语“单克隆”不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。单克隆抗体可通过kohleretal.(1975)nature256：495的杂交瘤方法制备，或者可通过重组dna方法制备(参见，例如美国专利no.4,816,567)。[0174]“分离的”与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段)、多肽、多核苷酸和载体至少部分不含来自产生它们的系统、细胞或细胞培养物的其他生物分子。这样的生物分子包含核酸、蛋白质、其他抗体或抗原结合片段、脂质、碳水化合物或其他物质，例如细胞碎片和生长培养基。分离的抗原结合蛋白可至少部分不含在其中培养表达抗原结合蛋白的宿主细胞的生长培养基。通常，术语“分离的”不旨在限于：完全不存在这样的生物分子(例如，可残留少量或不显著量的杂质)；或者不存在水、缓冲剂或盐；或者包含抗原结合蛋白(例如抗体或抗原结合片段)的药物制剂的组分。[0175]“抗c5”抗原结合蛋白与c5(例如，人c5或食蟹猴c5)特异性结合。术语“特异性结合”是指在25℃下对抗原的结合亲和力(表示为kd)为至少约10-9m或更低(较低的数)(例如，约10-10m、约10-11m或约10-12m)的那些抗原结合蛋白(例如mab)，如通过实时、无标记生物层干涉测定法(例如生物传感器)，或通过表面等离子体共振(例如biacoretm)，或通过溶液亲和elisa测量的。在本发明的一个实施方案中，在25℃、ph7.4下通过表面等离子体共振测定的与人c5结合的kd为约189pm；与人c5(r885c或r885h)结合的kd为约400至500pm；与食蟹猴c5结合的kd为约2至3nm。在本发明的一个实施方案中，人c5(包含信号序列)包含seqidno：362所示的氨基酸序列；以及包含突变r885h的成熟人c5包含seqidno：363所示的氨基酸序列。[0176]给药和施用[0177]本发明包括用于在对象中治疗或预防c5相关疾病和/或改善与这样的c5相关疾病相关的至少一种体征或症状的方法，该方法通过如下向对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)进行：[0178](i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白；然后(ii)(例如，皮下(sc))施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg剂量的抗原结合蛋白(这在本文中可称为30+800给药方案)，或者施用一个或更多个如下根据体重的sc剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；以及对于bw≥60kg：约800mg。这样的sc剂量可在初始iv剂量之后以周为单位给予。例如，每周剂量可无限期地持续，只要治疗作用或不期望结局(例如，血清白蛋白的损失，或血清ldh水平的提高)的预防是期望的即可。任选地，对象被施用一个或更多个剂量的与抗原结合蛋白联合的寡核苷酸(例如森迪西兰)。[0179]在本发明的一个实施方案中，将与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如帕泽利单抗)以本文中所示的(例如，用于治疗或预防pnh或chaple的)方法施用于患者，条件是没有降低补体活性(例如，降低c5活性)的其他试剂，例如寡核苷酸(例如，其降低c5表达)例如森迪西兰；或者将与c5特异性结合的抗体或其抗原结合片段施用于患者。[0180]本发明还包括用于治疗或预防c5相关疾病(例如，pnh或chaple)的方法，该方法通过静脉内(iv)施用一个或更多个(例如，一个或多于一个)约30mg/kg(体重bw))剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)或其药物制剂来进行。已表明30mg/kg的静脉内剂量有助于快速达到持续最大ch50抑制所需的抗原结合蛋白(例如抗体)的稳态谷浓度，从而在对象中引起治疗作用。任选地，可向对象给予另外的皮下剂量的抗原结合蛋白，例如每周，例如在iv剂量之后。[0181]在本发明的一个实施方案中，向对象(例如，患有pnh的对象)：(i)最初(第1天)静脉内(iv)施用约30mg/kg的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白；然后(ii)一周一次(例如±1、±2或±3天)(例如，皮下(sc))施用约800mg的抗原结合蛋白，例如，在约第8天(例如，±1、±2或±3天)、第15天(例如，±1、±2或±3天)、第22天(例如，±1、±2或±3天)等，以及之后每周(例如，±1、±2或±3天)施用。[0182]本发明包括用于在对象中治疗或预防chaple疾病的方法，其包括向对象施用治疗有效剂量的选自以下的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白或其药物制剂(例如，30mg/kg静脉内)：h2m11683n；[0183]h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；和h2m11695n。[0184]在本发明的一个实施方案中，向对象(例如，患有chaple的对象)：(i)(在第1天)静脉内(iv)施用约30mg/kg的抗原结合蛋白；然后(ii)从约第8天(例如，第8天、第8天±1天、第8天±2天或第8天±3天)开始，以如下根据体重(bw)的剂量施用一个或更多个皮下(sc)施用的剂量，并且之后以周为单位继续：[0185]·对于体重(bw)＜10kg：约125mg；[0186]·对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；[0187]·对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；[0188]·对于bw40kg且＜60kg：约500mg；以及[0189]·对于bw≥60kg：约800mg。[0190]一周一次给药或每周给药或qw给药是指这样施用一个或更多个剂量，其中每次发生在前一剂量之后约7(例如，±1、±2或±3)天。[0191]在本发明的一个实施方案中，iv和第一个sc剂量在同一天给予。[0192]在本发明的一个实施方案中，与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白在皮下(sc)施用时以小于7ml的体积、约0.625ml、约1ml、约1.75ml、约2.5ml、约4ml、约0.5至4.0ml或约0.625至4.0ml递送。在本发明的一个实施方案中，每个sc剂量在单次注射中递送。在本发明的一个实施方案中，sc注射以约60秒或更短的时间递送。[0193]在本发明的一个实施方案中，如下向对象(例如，患有c5相关疾病的对象)施用一个或更多个剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白：1mg/kgiv；3mg/kgiv；300mgsc；800mgsc；10mg/kgiv；600mgsc；或30mg/kgiv；或者，负荷剂量为15mg/kgiv，随后是一个或更多个每周施用一次的400mgsc剂量。[0194]在人对象中血清浓度为约100mg/升的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)最大地抑制c5活性(例如，旁路途经、经典途径和凝集素途径)(例如，如通过ah50和/或ch50测定测量的)。因此，本发明包括用于在对象中抑制补体活性或c5活性(例如，旁路途经(ap))(例如，将c5活性抑制到约其最大水平(例如，至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)；例如，测量为ah50和/或ch50活性)的方法，其包括以足够的水平施用一个或更多个剂量的抗原结合蛋白以维持抗c5抗原结合蛋白的血清浓度为约100mg/升或更多(例如，150、400、600或700mg/升)。在本发明的一个实施方案中，给药方案包括(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)(例如，皮下(sc))施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg每周剂量的抗原结合蛋白；[0195]或者，[0196]施用一个或更多个如下根据体重(bw)皮下(sc)施用的每周剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；或对于bw≥60kg：约800mg。例如，每周剂量可无限期地持续，只要抗c5抗原结合蛋白的血清浓度的维持和/或c5活性的抑制是期望的即可。[0197]本发明包括用于在对象中实现或者实现并维持约100mg/升或更多的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的血清浓度(例如，随时间的稳态血清谷浓度)的方法，其包括：(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)(例如，皮下(sc))施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg每周剂量的抗原结合蛋白；或者施用一个或更多个如下根据体重(bw)皮下(sc)施用的每周剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；或对于bw≥60kg：约800mg。例如，每周剂量可无限期地持续，只要抗c5抗原结合蛋白血清浓度的维持是期望的即可。[0198]本发明还提供了用于将对象从包括施用依库珠单抗或雷夫利珠单抗的治疗方案转换成包括施用选自以下的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的治疗方案的方法：h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；[0199]h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；和h2m11695n；[0200]其包括在依库珠单抗或雷夫利珠单抗治疗方案中的下一个剂量到期时向对象施用初始剂量的抗原结合蛋白，并停止另外施用依库珠单抗或雷夫利珠单抗。在本发明的一个实施方案中，抗原结合蛋白的初始剂量是静脉内(iv)约30mg/kg(体重(bw))的抗原结合蛋白，任选地随后进行一个或更多个另外的iv剂量。在本发明的一个实施方案中，在iv剂量之后，向对象施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg每周皮下剂量的抗原结合蛋白；或者施用一个或更多个如下根据体重(bw)的每周皮下剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；或对于bw≥60kg：约800mg。在本发明的一个实施方案中，这样的转换方法排除了将依库珠单抗或雷夫利珠单抗给药方案和与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的给药方案重叠。[0201]在本发明的一个实施方案中，如果在输注期间，对象经历一种或更多种不良事件，例如如：咳嗽、发冷/寒战、皮疹、瘙痒(痒)、荨麻疹(风疹、红肿、风团)、发汗(出汗)、低血压、呼吸困难(呼吸短促)、呕吐或潮红(flushing)，则中断与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的静脉内输注并且以初始输注速率的50％重新开始。[0202]术语“c5相关疾病”是指这样的疾病、障碍、病症或综合征：其由补体系统活性直接或间接引起、维持或加重，或者其体征和/或症状由补体系统活性直接或间接引起、维持或加重，其中补体系统活性可通过抑制c5活性来降低或稳定或消除。这样的c5活性可通过阻止例如c5前体裂解成c5a和c5b链、攻膜复合物(mac)的形成和/或mac与靶细胞(例如红细胞)表面的结合来抑制。在本发明的一个实施方案中，c5活性抑制是如在ch50测定中测量的。[0203]ch50(50％溶血补体)是确定经典补体途径水平的测定法，并且其对本领域公知的途径的任何组分的降低、缺失和/或失活敏感。ch50测试经典途径的血清补体组分裂解例如用兔抗绵羊红细胞抗体(溶血素)预包被的绵羊红细胞(sheepredbloodcell，srbc)的功能能力。例如，当经抗体包被的srbc与测试血清一起孵育时，补体的经典途径被激活并导致溶血。如果不存在补体组分，则ch50水平将为零；如果经典途径的一种或更多种组分降低，则ch50将降低。将固定体积的最佳致敏srbc添加至每个血清稀释液中。例如，在孵育之后，将混合物离心并通过在540nm处测量释放到上清液中的血红蛋白的吸光度来量化溶血程度。补体活性的量通过检查多种稀释度的测试血清裂解经抗体包被的srbc的能力来确定。参见costabile，measuringthe50％haemolyticcomplement(ch50)activityofserum，jvisexp.2010(37)：1923；以及mayer，complementandcomplementfixation，1p.133-240.ine.a.2kabatandm.m.mayer(编辑)，experimentalimmunochemistry.thomas，springfield.。ah50是测量旁路途经功能的类似测试。参见例如mayer，complementandcomplementfixation，p.133-240.ine.kabatandm.m.mayer(编辑)，experimentalimmunochemistry.c.c.thomas，springfield，ill.1961；以及rapp&borsos.molecularbasisofcomplementaction.apptoncenturycrofts，newyork，n.y.1970。评价旁路途经功能活性的测试(ah50)使用豚鼠、兔或鸡红细胞作为靶细胞。ap针对绵羊红细胞具有弱溶血活性。在此，必须通过添加egta以螯合2+来阻断经典途径的激活，并且需要最佳浓度的mg2+。对ch50和/或ah50中低溶血活性或无溶血活性的检测指导进一步的补体分析。参见，例如joineretal.，1983.astudyofoptimalreactionconditionsforanassayofthehumanalternativecomplementpathway.am.j.clin.pathol.79：65-72。[0204]与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白的治疗有效量是逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症(例如c5相关疾病)的量，例如通过以任何临床可测量的程度引起这样的疾病或病症的一种或更多种体征或症状的退化、稳定或消除来逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症的量，例如关于c5相关疾病，通过引起补体活性的降低或维持来逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症的量。本文中所示的给药方案是拮抗剂抗原结合蛋白的治疗有效量的实例。[0205]术语“治疗”或其变化形式是指逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症(例如，c5相关疾病，例如pnh、mg、ahus或chaple)的治疗措施，例如，通过以任何临床可测量的程度引起这样的疾病或病症的一种或更多种体征或症状的退化、稳定或消除来逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症的治疗措施，例如关于c5相关疾病，通过引起补体活性的降低或维持来逆转、稳定或消除不期望的疾病或病症的治疗措施。[0206]疾病、障碍、病症或综合征的主观证据是症状。体征是疾病、障碍、病症或综合征的客观证据。例如，血从鼻孔流出是这一范围内的体征，因为其对于患者、医师和其他人来说是显而易见的。焦虑、腰痛和疲劳是这一范围内的症状，因为仅患者可感知它们。[0207]术语“对象”是指哺乳动物，例如人、小鼠、山羊、兔、大鼠、狗、非人灵长类或猴。在本发明的一个实施方案中，氨基酸精氨酸885在对象的c5(例如人c5)中突变成另一种氨基酸，例如r885h或r885c。在本发明的一个实施方案中，对象先前接受了与当前施用的不同的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白，例如，其中对象先前接受了雷夫利珠单抗或依库珠单抗。[0208]c5相关疾病是，例如：[0209]·成人型呼吸窘迫综合征[0210]·年龄相关性黄斑变性(amd)[0211]·变态反应[0212]·奥尔波特综合征[0213]·阿尔茨海默病[0214]·肌萎缩侧索硬化(als)[0215]·抗磷脂综合征(aps)[0216]·哮喘[0217]·动脉粥样硬化[0218]·非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)[0219]·自身免疫病[0220]·自身免疫性溶血性贫血(aiha)[0221]·球囊血管成形[0222]·支气管收缩[0223]·大疱性类天疱疮[0224]·烧伤[0225]·c3肾小球病[0226]·毛细血管渗漏综合征[0227]·心血管病症[0228]·灾难性抗磷脂综合征(caps)[0229]·脑血管病症[0230]·chaple疾病(cd55缺乏伴补体超激活、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病)[0231]·化学性损伤[0232]·慢性阻塞性肺病(copd)[0233]·冷凝集素病(cad)[0234]·角膜和/或视网膜组织[0235]·克罗恩病[0236]·恶性萎缩性丘疹病[0237]·致密物沉积病(ddd)[0238]·皮肌炎[0239]·糖尿病[0240]·糖尿病血管病[0241]·糖尿病黄斑水肿(dme)[0242]·糖尿病肾病[0243]·糖尿病视网膜病变[0244]·扩张型心肌病[0245]·不适当或不期望的补体激活的病症[0246]·呼吸困难[0247]·子痫[0248]·肺气肿[0249]·大疱性表皮松解症[0250]·癫痫[0251]·纤维发生性粉尘疾病[0252]·冻疮[0253]·地图状萎缩(ga)[0254]·肾小球肾炎[0255]·肾小球病[0256]·肺出血肾炎综合征[0257]·格雷夫斯病[0258]·吉兰-巴雷综合征[0259]·桥本甲状腺炎[0260]·血液透析并发症[0261]·溶血-肝酶升高-低血小板(hellp)综合征[0262]·溶血性贫血[0263]·咯血[0264]·过敏性紫癜性肾炎[0265]·遗传性血管性水肿[0266]·超急性同种异体移植排斥[0267]·过敏性肺炎[0268]·特发性血小板减少性紫癜(itp)[0269]·iga肾病[0270]·免疫复合体病症[0271]·免疫复合体血管炎[0272]·免疫复合体相关炎症[0273]·感染性疾病[0274]·由自身免疫病引起的炎症[0275]·炎性病症[0276]·遗传性cd59缺乏[0277]·惰性粉尘和/或矿物造成的损伤[0278]·il-2治疗期间白介素2诱导的毒性[0279]·缺血再灌注损伤[0280]·川崎病[0281]·肺疾病或病症[0282]·狼疮肾炎[0283]·膜增生性肾小球肾炎[0284]·膜增生性肾炎[0285]·主动脉再造后肠系膜动脉再灌注[0286]·肠系膜/肠血管病症[0287]·多灶性运动神经病(mmn)[0288]·多发性硬化症[0289]·重症肌无力[0290]·心肌梗死[0291]·心肌炎[0292]·神经无序[0293]·视神经脊髓炎[0294]·肥胖[0295]·眼血管生成[0296]·影响脉络膜的眼新生血管形成[0297]·有机粉尘疾病[0298]·寄生虫病[0299]·帕金森病[0300]·阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)，例如活动性pnh[0301]·少免疫性血管炎[0302]·天疱疮[0303]·经皮腔内冠状动脉成形术(ptca)[0304]·外周(例如，肌肉骨骼)血管病症[0305]·肺炎[0306]·缺血再灌注后病症[0307]·心肺转流术中泵后综合征[0308]·肾转流术中泵后综合征[0309]·先兆子痫[0310]·进行性肾衰竭[0311]·增生性肾炎[0312]·蛋白尿性肾病[0313]·银屑病[0314]·肺栓塞[0315]·肺纤维化[0316]·肺梗死[0317]·肺脉管炎[0318]·复发性流产[0319]·肾病症[0320]·肾缺血[0321]·肾缺血再灌注损伤[0322]·肾血管病症[0323]·支架置入后的再狭窄[0324]·类风湿性关节炎(ra)[0325]·冠状动脉旋磨术[0326]·精神分裂症[0327]·脓毒症[0328]·感染性休克[0329]·sle肾炎[0330]·烟雾损伤[0331]·脊髓损伤[0332]·自发性流产[0333]·卒中[0334]·针对脓毒症的全身炎症反应[0335]·系统性红斑狼疮(sle)[0336]·系统性红斑狼疮相关血管炎[0337]·高安病[0338]·热损伤[0339]·血栓性血小板减少性紫癜(ttp)[0340]·创伤性脑损伤[0341]·i型糖尿病[0342]·典型溶血性尿毒症综合征(thus)[0343]·葡萄膜炎[0344]·血管炎[0345]·与类风湿性关节炎相关的血管炎[0346]·静脉气栓塞(vge)；或[0347]·异种移植排斥。[0348]因此，本发明包括在有此需要的对象(例如人)中(例如在患有c5相关疾病的对象中)治疗或预防c5相关疾病(例如，pnh或ahus)的方法，其包括根据本文中所示的给药方案向对象施用任选地与另外的治疗剂(例如，森迪西兰)联合的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；[0349]h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4h12168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；h2m11695n；[0350]雷夫利珠单抗或依库珠单抗)。另外，本发明提供了用于降低对解决c5相关疾病例如pnh或chaple的多种体征和症状所需的治疗干预的需要的方法。[0351]阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)源自获得了磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成a类(piga)基因的突变的多能造血干细胞(hematopoieticstemcell，hsc)。piga基因产物是糖磷脂酰肌醇(gpi)锚的生物合成所必需的，gpi锚是将数十种蛋白质附着至细胞的质膜的糖脂部分。因此，pnh干细胞及其所有后代的gpi锚定的蛋白降低或缺失。来源于造血克隆的成熟血细胞可完全缺乏(iii型)或部分缺乏(ii型)gpi连接蛋白(hillmenetal.，effectofeculizumabonhemolysisandtransfusionrequirementsinpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.nengljmed2004；350(6)：552-9)。受gpi锚缺失影响的蛋白质中的两种是补体调节蛋白cd55和cd59。cd55通过抑制补体组分3(c3)转化酶来调节补体激活，而cd59通过与c8和c9相互作用来抑制攻膜复合物(mac)c5b-c9的组装(brodsky，howitreatparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2009；113(26)：6522-7)。它们的缺失使pnh红细胞对补体介导的血管内溶血易感。患有pnh的患者中的血管内溶血导致贫血(经常需要输血)和血红蛋白尿。pnh的并发症包括血栓形成、腹痛、吞咽困难、勃起功能障碍和肺动脉高压(hillmenetal.，thecomplementinhibitoreculizumabinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.nengljmed2006；355(12)：1233-43)。血栓栓塞是患有pnh的患者中死亡的常见原因。血栓栓塞的潜在机制包括血小板激活、游离血红蛋白的毒性、一氧化氮耗竭、其他gpi连接蛋白的缺失以及内皮功能障碍(hilletal.，thrombosisinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2013；121(25)：4985-96)。pnh经常与自身免疫性再生障碍性贫血一起发生(luzzatto&risitano，advancesinunderstandingthepathogenesisofacquiredaplasticanaemia.brjhaematol2018；182(6)：758-76)。本发明包括用于在患有pnh的对象中降低对输血以解决继发于由pnh引起的溶血的贫血的需要，降低对促红细胞生成素、铁补充剂和/或叶酸的需要，降低贫血的发生，降低血红蛋白尿的发生或者降低溶血的发生的方法，其通过根据本文中所示的给药方案向对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)来进行。[0352]pnh的诊断可使用这样的国际公认的定义来确定：通过流式细胞术在外周血中测量的pnh粒细胞克隆尺寸＞10％的存在。“活动性疾病”(活动性pnh)的公认的定义是在3个月内出现以下与pnh相关的体征或症状中的一种或更多种：疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促(呼吸困难)、贫血(血红蛋白＜10g/dl)、重大血管不良事件(majoradversevascularevent，mave；包括血栓形成)的病史、吞咽困难或勃起功能障碍。或者，活动性可通过3个月内因pnh引起的rbc输注的病史来确定。用于治疗活动性pnh的方法也包括在本发明的范围内。[0353]chaple疾病(cd55缺乏伴补体超激活、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病)是由cd55(也称为衰变加速因子，decayacceleratingfactor，daf)的功能缺失突变引起的常染色体隐性病症。chaple的体征和症状可包括低蛋白血症(白蛋白和免疫球蛋白血清水平低)-低蛋白血症导致面部和四肢水肿和复发性感染、吸收不良综合征(慢性腹泻、成长受阻、贫血和微量营养素缺乏)、补体过度激活、肠淋巴管扩张(intestinallymphangiectasia，il)和肠道炎症；和/或内脏血栓形成的易感性提高。chaple疾病是由cd55基因双等位基因功能丧失突变引起的。临床上，其表现为由原发性肠淋巴管扩张(primaryintestinallymphangiectasia，pil)或waldmann病(waldmann'sdisease)引起的家族性形式的蛋白丢失性肠病(protein-losingenteropathy，ple)，其经常是严重的并且可伴有致死的全身表现。cd55是糖磷脂酰肌醇(gpi)锚定的膜蛋白，其抑制c3b和c4b的酶活性，从而阻止最终导致攻膜复合物(c5b-c9)组装的c3和c5转化酶的形成。因此，缺乏cd55导致补体系统过度激活，这导致产生多种补体产物，包括过敏毒素和攻膜复合物。当由于造血干细胞中piga基因(gpi锚的生物合成所需要的)的体细胞突变而缺失时，cd55丢失以及cd59丢失是造血细胞特有的(cd59是另一种gpi连接的补体调节蛋白)。通常，所得的补体介导的红细胞和血小板裂解导致pnh中的血管内溶血和血栓形成。在chaple中，所有组织中cd55表达的单独种系丧失在胃肠道中作为导致ple的原发性肠淋巴管扩张表现出来。一般来说，与pnh不同，在chaple患者中未观察到溶血。本发明包括用于在患有chaple的对象中降低对施用皮质类固醇、免疫球蛋白、白蛋白、生物治疗剂(例如，抗体或其抗原结合片段，例如抗tnfα或维多珠单抗(vedolizumab))、免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤或美沙拉嗪)、微量营养素、肠内或肠胃外补充剂、抗凝剂(例如，低分子量肝素)、抗生素和/或抗血小板剂(例如，阿司匹林，例如低剂量阿司匹林)的需要的方法，其通过根据本文中所示的给药方案向对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如regn3918)来进行。参见kurolapetal.，lossofcd55ineculizumab-responsiveprotein-losingenteropathy.nengljmed2017；377(1)：87-9.；以及ozenetal.，cd55deficiencyandprotein-losingenteropathy.nengljmed2017b；377(15)：1499-500。[0354]与chaple疾病相关的cd55突变包括，例如，[0355]149-150delaa；[0356]149-150inscctt；[0357]109delc；[0358]800g＞c；[0359]287-1g＞c；[0360]149-150delaainscctt；[0361](如wo2018/053039中所示)[0362]或导致相同突变氨基酸序列的cd55突变。因此，本发明包括用于治疗以任何一种或更多种这样的突变为特征的chaple疾病的方法。在本发明的一个实施方案中，人cd55包含seqidno：364所示的氨基酸序列；包含突变glu50alafs*12的人cd55包含seqidno：365(第101至200位残基)所示的氨基酸序列；包含突变gly37alafs*24的人cd55包含seqidno：366(第1至100位残基)所示的氨基酸序列；以及包含突变cys267ser的人cd55包含seqidno：367(第201至300位残基)所示的氨基酸序列(参见国际专利申请公开no.wo2018/053039)。[0363]chaple的诊断可通过遗传分析来鉴定cd55功能丧失突变来完成。诊断可通过外周血细胞的流式细胞术或western印迹来鉴定cd55存在的降低来确定。在本发明的一个实施方案中，活动性chaple疾病的特征在于血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl，以及以下归因于chaple的体征或症状中的一种或更多种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿、或伴随低丙种球蛋白血症的感染发作、或新的血栓栓塞事件。血清白蛋白的正常范围通常为约3.5至5.5g/dl。[0364]非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)是罕见的疾病，其特征在于由于循环红细胞的破坏而导致的低水平循环红细胞(溶血性贫血)、由于血小板消耗而导致的低血小板计数(血小板减少症)以及肾无法处理来自血液的废产物并将它们排出到尿中(急性肾衰竭)，这种情况称为尿毒症。大多数ahus是由损害普通调节机制的补体系统缺陷引起的。因此，激活事件导致肆无忌惮的、持续的补体活性，这产生广泛的内皮损伤。ahus的体征和症状可包括例如疾病感觉、疲劳、易激惹和嗜睡、贫血、血小板减少症、急性肾衰竭、高血压和器官损伤。[0365]抗磷脂综合征(aps)是以由于抗磷脂抗体引起的动脉和静脉血栓形成为特征的自身免疫病。当该病症在没有另外的自身免疫病的情况下发生时被称为是原发性的。继发性aps发生在自身免疫病例如系统性红斑狼疮的背景下。灾难性aps(caps)是罕见的威胁生命的aps形式，其中广泛的血管内血栓形成导致多器官缺血和衰竭。[0366]重症肌无力(myastheniagravis，mg)是慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其导致骨骼肌无力，而骨骼肌负责呼吸和身体的运动部位，包括臂和腿。[0367]典型溶血性尿毒症综合征(thus)可发生在产志贺毒素大肠杆菌(shigatoxin-producingescherichiacoli，stec)的胃肠感染之后。当已知的强细胞毒素志贺毒素(或志贺样毒素)与细胞膜糖脂gb3(通过结构域b)结合时，可启动典型的hus(stec-hus；产志贺毒素大肠杆菌(stec)-溶血性尿毒症综合征(hus))。结构域a被内化并随后停止蛋白质合成并诱导受影响细胞的凋亡。志贺毒素对内皮细胞有数种另外的作用，其中之一是增强可导致微血管血栓形成的功能性组织因子的表达。毒素会导致内皮、红细胞和血小板的损伤或活化。[0368]本发明提供了用于向对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的方法，其包括(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白(例如，regn3918)；然后，任选地，(ii)(例如，皮下(sc))施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg剂量的抗原结合蛋白。这样的sc剂量可在初始iv剂量之后以周为单位给予。本发明还提供了用于向对象施用抗原结合蛋白(例如，regn3918)的方法，其包括(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)施用一个或更多个如下根据体重的sc剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；以及对于bw≥60kg：约800mg。这样的sc剂量可在初始iv剂量之后以周为单位给予。任选地，向对象施用一个或更多个剂量的与抗原结合蛋白联合的寡核苷酸(例如，森迪西兰)。在本发明的一个实施方案中，对象患有c5相关疾病，例如如chaple、pnh、ahus或mg。[0369]诊断[0370]本发明包括用于治疗或预防c5相关疾病例如pnh的方法。可例如基于以下在对象中诊断pnh：[0371](i)外周血的流式细胞术分析；[0372](ii)血清乳酸脱氢酶(ldh)水平≥2×正常上限(uln)；和/或[0373](iii)pnh粒细胞(表示为多形核[pmn])＞10％。[0374]外周血的流式细胞术分析是实验室检测pnh的手段。使用荧光标记的单克隆抗体或flaer(荧光素标记的气单胞菌溶素原(proaerolysin))进行流式细胞免疫表型分析以检测粒细胞、单核细胞和红细胞上gpi连接蛋白的存在或不存在。flaer是荧光标记的气单胞菌溶素(aerolysin)变体，其直接与gpi锚结合并且可用于评价gpi键的表达。患有pnh的个体的单核细胞上的cd14、中性粒细胞和nk细胞上的cd16、中性粒细胞上的cd24、红细胞上的cd59以及中性粒细胞和单核细胞上的flaer的表达降低或缺失。[0375]气单胞菌溶素原是由嗜水气单胞菌(aeromonashydrophila)分泌的52-kda的蛋白质。在c端发生蛋白水解切口之后，产生活性形式气单胞菌溶素，其与细胞表面结构结合并寡聚化，形成导致细胞裂解的通道(howard&buckley，activationofthehole-formingtoxinaerolysinbyextracellularprocessing.j.bacteriol.1985；163：336-340)。气单胞菌溶素不裂解pnh细胞，并且显示出毒素与gpi连接结构的gpi部分结合(diepetal.，glycosyl-phosphatidylinositolanchorsofmembraneglycoproteinsarebindingdeterminantsforthechannel-formingtoxinaerolysin.j.biol.chem.1998；273：2355-2360.25.；brodskyetal.，resistanceofparoxysmalnocturnalhemoglobinuriacellstotheglycosylphosphatidylinositol-bindingtoxinaerolysin.blood1999；93：1749-1756)。最初，该试剂用于富集稀有的gpi阴性pnh克隆。随后，产生了非裂解的突变形式的气单胞菌溶素原(flaer)的荧光染料缀合(alexa488)形式，其保留了gpi连接结构的特异性，而不引起细胞裂解。[0376]pnh的特征在于慢性不受控制的末端补体激活和溶血。不受控制的补体激活导致红细胞(rbc)溶血、血小板激活和随后的血栓栓塞(thromboembolism，te)、肾和其他器官损伤、疼痛、严重疲劳、生活品质差和早期死亡。细胞裂解的指标是血清中出现异常高水平的乳酸脱氢酶(ldh)。ldh血清水平≥1.5或2.0×正常上限(ldh≥1.5×；ldh≥2.0×)是不受控制的补体激活的标志，这已在多国pnh临床试验中使用。ldh的正常血清水平可根据实验室和用于测量的方法而变化；然而，儿童中的正常水平为约60至170u/l，并且成人中的正常水平为约100至190u/l。其他报道的正常成人ldh范围为140至280u/l。在本发明的一个实施方案中，正常女性ldhuln是330u/l，以及男性ldhuln是281u/l。例如，在3个月内接受过一次或更多次红细胞输注也是pnh的指标。[0377]大量gpi-ap(糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白)缺乏型pmn(多形核细胞)也是pnh的指标。流式细胞术是通过其确定这样的pmn的存在的手段。[0378]pnh的体征和症状还包括疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促(呼吸困难)、贫血(血红蛋白＜10g/dl)、重大血管不良事件(mave，包括血栓形成)的病史、吞咽困难或勃起功能障碍。[0379]例如，chaple疾病可根据以双等位基因cd55功能丧失突变和持续性蛋白丢失性肠病(ple)为特征的基因型进行诊断。在本发明的一个实施方案中，活动性chaple疾病可在表现出以下的患者中鉴定：血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl；并且在过去6个月内且归因于cd55缺乏型ple，至少7天(不必连续)出现以下症状或体征中的至少一种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿、或伴随低丙种球蛋白血症的感染发作、或新的血栓栓塞事件。chaple疾病的诊断可基于的其他特征包括，例如，原发性肠淋巴管扩张或waldmann病、生长迟缓、贫血、维生素或微量营养素缺乏、胃肠道黏膜溃疡、胃肠道黏膜中的淋巴浸润、复发性肺感染、甲状腺功能减退、关节炎、关节痛或杵状指(fingerclubbing)。参见例如ozenetal.，cd55deficiency，early-onsetprotein-losingenteropathy，andthrombosis，newenglandj.ofmed.377(1)：52-61(2017)。[0380]本发明包括用于通过以下在对象中治疗或预防c5相关疾病(例如，pnh)的方法：[0381](i)评价对象中疾病的体征和/或症状的存在，并且如果鉴定出这样的体征和/或症状中的一种或更多种(例如，如本文中讨论的)，则诊断出该对象患有该疾病；[0382]以及[0383](ii)根据本发明的给药方案向对象施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段；例如regn3918)，例如，(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)皮下(sc)施用一个或更多个(例如，2个或更多个)约800mg剂量的抗原结合蛋白。在本发明的一个实施方案中，以周为单位给予sc剂量。在本发明的一个实施方案中，所述体征和症状包括ldh水平≥1.5或2×uln；iii型pnh粒细胞＞10％；和/或活动性pnh疾病的体征和症状。[0384]本发明包括用于通过以下在对象中治疗或预防c5相关疾病(例如chaple)的方法：[0385](i)评价对象中疾病(例如chaple)的体征和/或症状的存在，并且如果鉴定出这样的体征和/或症状中的一种或更多种(例如，如本文中讨论的)，则诊断出该对象患有该疾病；[0386]以及[0387](ii)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量(例如，1个约30mg/kg(体重(bw))剂量)的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白；然后(ii)施用一个或更多个如下根据体重的sc剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；以及对于bw≥60kg：约800mg。在本发明的一个实施方案中，以周为单位给予sc剂量。在本发明的一个实施方案中，这样的体征和症状包括cd55基因功能丧失突变、外周血细胞的流式细胞术或western印迹以鉴定cd55的存在的降低、血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl和/或以下中的一种或更多种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿、或伴随低丙种球蛋白血症的感染发作、或新的血栓栓塞事件。[0388]药物制剂和组合物[0389]本发明提供了用于治疗或预防c5相关疾病的方法，其包括根据本发明的给药方案施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，[0390]h2m11683n；h2m11686n；h4h12159p；h4h12161p；h4h12163p；h4h12164p；h4h12166p；h4h12166p2；h4h12166p3；h4h12166p4；h4h12166p5；h4h12166p6；h4h12166p7；h4h12166p8；h4h12166p9；h4h12166p10；h4h12167p；h4hi2168p；h4hi2169p；h4h12170p；h4h12171p；h4h12175p；h4h12176p2；h4h12177p2；h4h12183p2；h2m11682n；h2m11684n；h2m11694n；h2m11695n；[0391]雷夫利珠单抗、依库珠单抗、特度鲁单抗或mubodina)(例如，(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)施用一个或更多个约800mg每周sc剂量的抗原结合蛋白；或者施用一个或更多个如下根据体重的每周sc剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；以及对于bw≥60kg：约800mg；任选地，其与一种或更多种另外的治疗剂(例如，寡核苷酸，例如森迪西兰)联合。在本发明的一个实施方案中，施用于对象的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白在包含可药用载体的药物制剂中。可药用载体包含一种或更多种赋形剂。在本发明的一个实施方案中，本发明的药物制剂是水性的，即包含水。在本发明的一个实施方案中，药物制剂包含约200mg/ml的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白。[0392]包含与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)的药物制剂可通过将抗原结合蛋白与一种或更多种赋形剂混合来制备(参见例如，hardman，etal.(2001)goodmanandgilman′sthepharmacologicalbasisoftherapeutics，mcgraw-hill，newyork，n.y.；gennaro(2000)remington：thescienceandpracticeofpharmacy，lippincott，williams，andwilkins，newyork，n.y.；avis，etal.(编辑)(1993)pharmaceuticaldosageforms：parenteralmedications，marceldekker，ny；lieberman，etal.(编辑)(1990)pharmaceuticaldosageforms：tablets，marceldekker，ny；lieberman，etal.(编辑)(1990)pharmaceuticaldosageforms：dispersesystems，marceldekker，ny；weinerandkotkoskie(2000)excipienttoxicityandsafety，marceldekker，inc.，newyork，n.y.)。[0393]在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是寡核苷酸(例如，dna或rna或二者的双链体)，例如，其与编码c5的dna或mrna结合并抑制c5表达。在本发明的一个实施方案中，寡核苷酸的长度为多至约23、约19至22、约19至23或约19、约20、约21、约22或约23个核苷酸(例如，19至23个核苷酸rna分子)。在本发明的一个实施方案中，寡核苷酸是单链的(例如，反义取向的)或双链的。双链寡核苷酸包含有义方向上的链和反义方向上的链。在本发明的一个实施方案中，双链寡核苷酸(例如rna)具有例如至少两个核苷酸的3’突出端和/或5’突出端。在本发明的一个实施方案中，寡核苷酸是裸的，并且在另一个实施方案中，寡核苷酸是经化学修饰的。[0394]在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是寡核苷酸，其是与编码c5或其部分的rna结合的rnai药剂。rnai药剂是指包含rna并通过rna诱导沉默复合物(rna-inducedsilencingcomplex，risc)途径介导rna转录物的靶向切割的药剂。rnai通过称为rna干扰的过程指导mrna的序列特异性降解。rnai调节(例如抑制)细胞，例如对象(例如哺乳动物对象)中的细胞中c5的表达。[0395]在本发明的一个实施方案中，本发明的rnai药剂包括与靶rna序列(例如c5靶mrna序列)相互作用以指导靶rna的切割的单链rna。不希望受理论束缚，认为引入细胞中的长双链rna被称为dicer的iii型核酸内切酶分解成短干扰rna(sirna)(sharpetal.(2001)genesdev.15：485)。dicer是核糖核酸酶-iii样酶，其将dsrna加工成具有特征性的两个碱基3’突出端的19至23个碱基对的短干扰rna(sirna)(bernstein，etal.，(2001)nature409：363)。然后将sirna并入rna诱导沉默复合物(risc)中，在那里一种或更多种解旋酶使sirna双链体解旋，使互补反义链能够引导靶标识别(nykanen，etal.，(2001)cell107：309)。在与适当的靶mrna结合之后，risc内的一种或更多种核酸内切酶切割靶标以诱导沉默(elbashir，etal.，(2001)genesdev.15：188)。因此，在一个方面中，本发明涉及在细胞内产生并促进risc复合物形成以实现靶基因(即c5基因)沉默的单链rna(sirna)。因此，本文中还使用术语“sirna”来指代如本文中所述的rnai。[0396]在另一个实施方案中，rnai药剂可以是被引入细胞或生物体中以抑制靶mrna的单链sirna。在本发明的一个实施方案中，单链rnai药剂与risc核酸内切酶argonaute2结合，其然后切割靶mrna。在本发明的一个实施方案中，单链sirna是15至30个核苷酸并且是经化学修饰的。单链sirna的设计和测试在美国专利no.8,101,348和limaetal.，(2012)cell150：883-894中描述，其各自的全部内容在此通过引用并入本文。本文中所述的任何反义核苷酸序列可用作本文中所述的单链sirna或通过limaetal.，(2012)cell150：883-894中所述的方法进行化学修饰。[0397]在本发明的一个实施方案中，寡核苷酸(例如，rnai)与另外的分子缀合，所述另外的分子例如糖，例如n-乙酰半乳糖胺(galnac)衍生物，例如[0398][0399]在本发明的一个实施方案中，寡核苷酸(例如，rnai)与如下示意图所示的另外的分子缀合：[0400][0401]其中x是o或s。[0402]在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是森迪西兰。在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是包含以下的双链rna：反义链核苷酸序列：5′‑uauuauaaaaauaucuugcuuuu-3′(seqidno：370)；和/或包含核苷酸序列5′‑aagcaagauauuuuuauaaua-3′(seqidno：371)的有义链。[0403]在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是用于抑制补体组分c5表达的双链核糖核酸(dsrna)药剂，其中所述dsrna药剂包含有义链和反义链，其中有义链包含：[0404]5′‑asasgfcafagfaufafufuufuuafuafaua-3′(seqidno：372)，[0405]并且反义链包含：[0406]5′‑usafsufuafuaafaafauaufcufugfcuususudtdt-3′(seqidno：373)，[0407]其中a、g、c和u分别为2'-o-甲基(2'-ome)a、g、c和u；af、gf、cf和uf分别为2’‑氟a、g、c和u；dt是脱氧胸腺嘧啶核苷酸；并且s是硫代磷酸酯键；并且其中所述有义链在3’端与以下配体缀合：[0408][0409]参见美国专利no.9249415。[0410]在本发明的一个实施方案中，rnai在包含脂质纳米颗粒(lipidnanoparticle，lnp)的药物制剂中。lnp是包含脂质层的囊泡，脂质层包封着药物活性分子，例如rnai。lnp在例如美国专利no.6,858,225、6,815,432、8,158,601和8,058,069中描述，其全部内容在此通过引用并入本文。[0411]在本发明的一个实施方案中，另外的治疗剂是醋氨酚(acetaminophen)、白蛋白(例如，输注形式的)、安克洛酶、血管紧张素转换酶抑制剂、抗生素(例如经口抗生素)、另外的抗体、抗cd20剂、利妥昔单抗、抗凝剂、抗真菌剂、抗高血压药、抗炎药、抗纤溶酶-a1、抗癫痫剂、抗血栓剂、抗tnfα剂、抗病毒剂、阿加曲班、阿司匹林、生物治疗剂、比伐卢定、c3抑制剂、皮质类固醇、环孢素a、达比加群、去纤苷、e-氨基己酸、肠内喂养(enteralfeeding)、红霉素、促红细胞生成素、纤维蛋白溶解剂、叶酸、磺达肝素、肝素、激素替代治疗、布洛芬、艾卓肝素、免疫抑制药物、英夫利昔单抗、羟甲基戊二酰基coa还原酶抑制剂、铁补充剂、来匹卢定、降脂剂、硫酸镁、脑膜炎球菌疫苗(例如，血清型a、c、y、w和血清型b)、甲氨蝶呤、非甾体抗炎药(nsaid)、寡核苷酸、对乙酰氨基酚(paracetamol)、肠胃外喂养(parenteralfeeding)、青霉素、苯茚二酮、妊娠避孕药、前列环素、利妥昔单抗、凝血酶抑制剂、疫苗、长春新碱、维生素和/或华法林。[0412]术语“联合”表示组合物的组分，例如包含(1)与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白和可药用载体组分，以及(2)一种或更多种另外的治疗剂(例如森迪西兰)，可配制成单一组合物(例如用于同时递送)，或分开配制成两种或更多种组合物(例如，包含每种组分的药盒，例如，其中另外的治疗剂在单独的制剂中)。当施用另外的组分时，彼此联合施用的组分可同时间或不同时间施用于对象；例如，每个施用可同时给予(例如，在单一组合物中一起给予或在相同施用期间基本上同时给予)或在给定时间段内以一个或更多个间隔非同时给予。此外，可通过相同或不同的途径将彼此联合施用的单独的组分施用于对象。[0413]c5寡核苷酸剂量[0414]本发明提供了用于在对象中治疗或预防c5相关病症的方法，其通过施用与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如，regn3918)来进行，例如，(i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg(体重(bw))剂量的抗原结合蛋白；然后，任选地，(ii)施用一个或更多个约800mg每周sc剂量的抗原结合蛋白；或者施用一个或更多个如下根据体重的每周sc剂量：对于体重(bw)＜10kg：约125mg；对于bw≥10kg且＜20kg：约200mg；对于bw≥20kg且＜40kg：约350mg；对于bw≥40kg且＜60kg：约500mg；以及对于bw≥60kg：约800mg；其中，任选地，还向对象施用治疗有效量的与编码c5的多核苷酸结合并抑制c5(c5寡核苷酸)的表达的寡核苷酸。[0415]在本发明的一个实施方案中，与编码c5的多核苷酸结合并抑制c5表达的dsrna、rnai或其他寡核苷酸的治疗有效剂量将在约0.001至约200.0毫克/接受者的千克体重/天的范围内，一般在约1至50mg/千克体重/天的范围内。例如，dsrna可以以每单剂量约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg或约50mg/kg来施用。[0416]在本发明的一个实施方案中，c5dsrna以以下剂量施用：约0.1至约20mg/kg、约0.1至约30mg/kg、约0.1至约40mg/kg、约0.1至约45mg/kg、约0.1至约50mg/kg、约0.25至约20mg/kg、约0.25至约30mg/kg、约0.25至约40mg/kg、约0.25至约45mg/kg、约0.25至约50mg/kg、约0.5至约20mg/kg、约0.5至约30mg/kg、约0.5至约40mg/kg、约0.5至约45mg/kg、约0.5至约50mg/kg、约0.75至约20mg/kg、约0.75至约30mg/kg、约0.75至约40mg/kg、约0.75至约45mg/kg、约0.75至约50mg/kg、约1至约20mg/mg、约1至约30mg/mg、约1至约40mg/mg、约1至约45mg/mg、约1至约50mg/mg、约1.5至约20mg/kb、约1.5至约30mg/kb、约1.5至约40mg/kb、约1.5至约45mg/kb、约1.5至约50mg/kb、约10至约20mg/kg、约10至约30mg/kg、约10至约40mg/kg、约10至约45mg/kg、约10至约50mg/kg、约15至约20mg/kg、约15至约30mg/kg、约15至约40mg/kg、约15至约45mg/kg、约15至约50mg/kg、约2至约20mg/kg、约2至约30mg/kg、约2至约40mg/kg、约2至约45mg/kg、约2至约50mg/kg、约2.5至约20mg/kg、约2.5至约30mg/kg、约2.5至约40mg/kg、约2.5至约45mg/kg、约2.5至约50mg/kg、约20至约30mg/kg、约20至约40mg/kg、约20至约45mg/kg、约20至约50mg/kg、约25至约30mg/kg、约25至约40mg/kg、约25至约45mg/kg、约25至约50mg/kg、约3至约20mg/kg、约3至约30mg/kg、约3至约40mg/kg、约3至约45mg/kg、约3至约50mg/kg、约3.5至约20mg/kg、约3.5至约30mg/kg、约3.5至约40mg/kg、约3.5至约45mg/kg、约3.5至约50mg/kg、约30至约40mg/kg、约30至约45mg/kg、约30至约50mg/kg、约35至约40mg/kg、约35至约45mg/kg、约35至约50mg/kg、约4至约20mg/kg、约4至约30mg/kg、约4至约40mg/kg、约4至约45mg/kg、约4至约50mg/kg、约4.5至约20mg/kg、约4.5至约30mg/kg、约4.5至约40mg/kg、约4.5至约45mg/kg、约4.5至约50mg/kg、约40至约45mg/kg、约40至约50mg/kg、约45至约50mg/kg、约5至约20mg/kg、约5至约30mg/kg、约5至约40mg/kg、约5至约45mg/kg、约5至约50mg/kg、约7.5至约20mg/kg、约7.5至约30mg/kg、约7.5至约40mg/kg、约7.5至约45mg/kg、约7.5至约50mg/kg。所记载的值的中间的值和范围也旨在为本发明的一部分。在一个实施方案中，dsrna以约10mg/kg至约30mg/kg的剂量施用。[0417]例如，c5dsrna或rnai或其他寡核苷酸可以以以下剂量(或重复剂量)例如皮下或静脉内施用：0.01，0.02，[0418]0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09，0.1，0.125，0.15，0.175，0.2，0.225，0.25，0.275，0.3，0.325，0.35，0.375，0.4，0.425，0.45，0.475，0.5，0.525，0.55，0.575，0.6，0.625，0.65，0.675，0.7，0.725，0.75，0.775，0.8，0.825，0.85，0.875，0.9，0.925，0.95，0.975，1，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，5，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5，7.6，7.7，7.8，7.9，8，8.1，8.2，8.3，8.4，8.5，8.6，8.7，8.8，8.9，9，9.1，9.2，9.3，9.4，9.5，9.6，9.7，9.8，9.9，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，14.5，15，15.5，16，16.5，17，17.5，18，18.5，19，19.5，20，20.5，21，21.5，22，22.5，23，23.5，24，24.5，25，25.5，26，26.5，27，27.5，28，28.5，29，29.5，30，31，32，33，34，35，，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49或50mg/kg。[0419]多剂量方案可包括每天施用治疗量的c5dsrna或rnai或其他寡核苷酸，例如持续两天、三天、四天、五天、六天、七天或更长时间。重复剂量方案可包括定期施用治疗量的c5dsrna或rnai或其他寡核苷酸，例如每隔一天、每三天、每四天、每周两次、一周一次、每隔一周或每月一次。[0420]c5dsrna或rnai或其他寡核苷酸可以以约600mg的剂量(或重复剂量)例如皮下或静脉内施用。[0421]包含寡核苷酸的药物组合物可通过在一段时间内，例如在5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21、22、23、24或约25分钟的时段内静脉内输注来施用。例如，可定期，例如每周、双周(即每两周)重复施用一个月、两个月、三个月、四个月或更长时间。在初始治疗方案之后，可以以较低频率进行治疗。例如，在每周或双周施用三个月之后，可每月重复施用一次，持续六个月或一年或更长时间。[0422]实施例[0423]这些实施例旨在示例本发明而非对其进行限制。实施例中阐述的组合物和方法构成本发明的一部分。[0424]实施例1：开放标签、单臂研究，以评价regn3918在未使用过补体抑制剂或近期未接受过补体抑制剂治疗的患有阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)的患者中的效力和安全性[0425]这是在确诊为pnh以及具有活动性体征和症状的患者中的开放标签、单臂、26周治疗研究，这些患者未使用过补体抑制剂，或者先前接受过用补体抑制剂进行的治疗但不是在筛选访视之前的6个月内。[0426]在该研究中，将有两个组群，一个用于剂量确定(组群a)，并且另一个用于剂量扩展(组群b)。在中期分析中进行了30mg/kgregn3918(iv)随后每周800mgsc的剂量确定。对于组群a和组群b，纳入和排除标准以及事件时间表相同。在评估来自组群a的数据期间，将继续进行进入研究的募集。患者将在第1天被静脉内(iv)给予单负荷剂量的regn3918，30mg/kg，然后每周一次(qw；±1天)皮下(sc)给予不大于800mg的剂量至第26周。[0427]该研究的主要目的是表明通过regn3918在未经补体抑制剂治疗进行治疗或最近未接受补体抑制剂治疗的患有活动性pnh的患者中经过26周的治疗降低了血管内溶血。该研究的次要目的是评价regn3918的安全性和耐受性；评价regn3918对血管内溶血的参数的作用；评估血清中总regn3918的浓度；评价针对regn3918的治疗伴发抗药物抗体的发生率；并评价regn3918对测量疲劳和健康相关生活品质的患者报告结局(patient-reportedoutcome，pro)的作用。[0428]研究持续时间[0429]患者的研究持续时间为约27周，不包括筛选期。该研究由筛选期(最多4周)、26周治疗期和在最后一次研究药物施用之后一周的研究结束访视组成。在完成26周的治疗期之后，患者可被招募到单独的开放标签扩展研究，该研究将提供使用regn3918进行的不间断治疗。中断治疗的患者将有至少21周的随访期。[0430]所研究群体[0431]将招募约30至42名成年男性和女性。所研究群体将由确诊为pnh以及具有活动性体征和症状的成年男性和女性患者组成，这些患者未使用过补体抑制剂，或者先前接受过用补体抑制剂进行的治疗但不是在筛选访视之前的6个月内。[0432]纳入标准[0433]患者必须符合以下标准以符合纳入研究的条件：[0434]1.在筛选时男性或女性≥18岁或法定成年年龄，取较大者；[0435]2.通过高灵敏度流式细胞术确定的pnh的诊断；[0436]3.在筛选访视时pnh粒细胞(表示为多形核[pmn])＞10％；[0437]4.活动性疾病，其定义为存在1个或更多个pnh相关体征或症状(例如，疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促[呼吸困难]、贫血[血红蛋白＜10g/dl]、mave(重大血管不良事件)[包括血栓形成]的病史、吞咽困难或勃起功能障碍)或者筛选的3个月内因pnh引起的rbc输注的病史；[0438]5.在筛选访视时ldh水平≥2×uln(正常上限)；[0439]6.愿意并能够遵守门诊访视和研究相关程序；[0440]7.提供由所研究患者签署的知情同意书；以及[0441]8.能够理解并完成研究相关问卷。[0442]排除标准[0443]符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：[0444]1.根据研究者的意见，在筛选访视之前的6个月内或在患者是补体抑制剂治疗所难治疗的任何时间使用补体抑制剂进行先前治疗(其中由于c5变体r885h/c导致的依库珠单抗难治性患者除外)；[0445]2.骨髓移植史；[0446]3.在筛选访视时体重＜40千克；[0447]4.在筛选和治疗期期间，计划改变(开始、中断或剂量/给药间隔改变)以下背景伴随药物(如果适用的话)：促红细胞生成素、免疫抑制药物、皮质类固醇、抗血栓剂、抗凝剂、铁补充剂和叶酸；[0448]5.外周血绝对中性粒细胞计数(absoluteneutrophilcount，anc)＜500/μl[＜1.0×109/l]或外周血血小板计数＜50,000/μl；[0449]6.在筛选之前3年内无脑膜炎球菌疫苗接种记录并且患者在研究期间不愿意进行疫苗接种；[0450]7.有记录的全身性真菌病的病史或未解决的结核，或者在筛选期期间活动性或潜伏性结核感染(latenttuberculosisinfection，ltbi)的迹象。对活动性tb和ltbi的评估应符合当地实践或指南，包括与风险评估以及结核菌素皮肤测试或t细胞干扰素-γ释放测定的使用有关的那些；[0451]8.接受如研究中建议的脑膜炎奈瑟菌(neisseriameningitidis)疫苗接种和抗生素预防治疗的任何禁忌症；[0452]9.在筛选的2周内或在筛选期期间的任何活动性、持续性感染；[0453]10.近期感染，需要在筛选的2周内或在筛选期期间持续使用抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂进行全身性治疗；[0454]11.在施用regn3918之前1个月用减毒活疫苗进行免疫接种；[0455]12.已知的遗传性补体缺乏；[0456]13.有记录的活动性、持续性全身性自身免疫病的病史；[0457]14.有记录的肝硬化病史，或在筛选访视时alt或ast大于3×uln的患有与pnh无关的肝病的患者；[0458]15.在筛选访视时估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate，egfr)＜30ml/分钟/1.73m2(根据慢性肾病流行病学协作(chronickidneydiseaseepidemiologycollaboration)方程2009)的患者；[0459]16.在筛选访视之前的过去3个月内，最近的、不稳定的医学病症，不包括pnh和pnh相关并发症(例如，心肌梗死、纽约心脏病协会(newyorkheartassociation)≥iii级的充血性心力衰竭、严重的不受控制的心律失常、脑血管意外、活动性胃肠道出血)；[0460]17.预期在研究期间需要进行大手术；[0461]18.与pnh无关的共存的慢性贫血；[0462]19.在过去5年内的癌症病史，除了经充分治疗的基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌之外；[0463]20.在筛选访视之前30天内或该研究产品的5个半衰期内(取较大者)参加另一项介入性临床研究或使用任何实验性治疗，除了补体抑制剂之外；[0464]21.已知对多西环素(doxycycline)或regn3918制剂和药物产品的任何组分敏感；[0465]22.显著多重和/或严重变态反应(包括乳胶手套)或者对处方药或非处方药有过敏反应或显著不耐受的病史；[0466]23.在筛选时鉴定的根据研究者或任何助理研究者的判断将阻止安全完成研究或限制终点评估的任何临床上显著的异常(例如主要全身性疾病)，或具有短的预期寿命的患者；[0467]24.由研究者或任何助理研究者出于任何原因认为不适合本研究，例如：[0468]·被认为不能满足特定方案要求，例如预定的访视[0469]·根据患者、研究者、助理研究者、药剂师、研究协调者、其他研究人员或其直接涉及方案进行的相关者等，被认为不能耐受长期注射。[0470]·存在研究者认为将制约或限制患者在研究期间的参与的任何其他实际或预期条件(例如，地理的、社会的等)；[0471]25.妊娠、哺乳或在筛选访视或第1天妊娠测试为阳性的女性；[0472]26.通过由司法或行政当局发布的命令而被送入机构的患者；[0473]27.妊娠或哺乳期女性；[0474]28.在初始剂量/第一次治疗开始之前、研究期间以及最后一次剂量之后至少21周内不愿采取高效避孕的有生育潜力*的女性。高效避孕措施包括：[0475]a.在筛选之前稳定使用与开始了2个或更多个月经周期的排卵抑制相关的组合的(包含雌激素和孕激素)激素避孕(经口、阴道内、经皮)或仅孕激素的激素避孕(经口、注射、植入)[0476]b.宫内节育器(intrauterinedevice，iud)；宫内激素释放系统(ius)[0477]c.双侧输卵管结扎[0478]d.切除输精管的伴侣[0479]e.和/或性禁戒[0480]*绝经后女性必须闭经至少12个月以被认为无生育潜力。对于有子宫切除或输卵管结扎记录的女性不需要进行妊娠测试和避孕。[0481]只有当被定义为在与研究治疗相关的整个风险期期间避免异性性交时，性禁戒才被认为是高效的方法。需要根据临床试验的持续时间以及对象的优选和通常的生活方式来评价性禁戒的可靠性。[0482]周期性禁戒(日历法、症状体温避孕法、排卵后法)、撤退法(体外射精)、仅杀精剂法和哺乳闭经法(lactationalamenorrheamethod，lam)是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用；[0483]或者[0484]29.已知的慢性乙型或丙型肝炎感染，其定义为测试历史显示目前乙型肝炎表面抗原(hbsag)、乙型肝炎e抗原(hbeag)、乙型肝炎病毒dna或丙型肝炎病毒rna(hcvrna)为阳性状态。[0485]终点[0486]共同主要终点是：[0487]·实现充分控制其血管内溶血的患者的比例，所述充分控制其血管内溶血定义为在第4周至第26周(包括端值)的每个预定时间点处ldh≤1.5×uln；以及[0488]·实现避免输血的患者的比例，所述避免输血定义为到第26周按照方案未在基线后输注rbc。[0489]次要终点是：[0490]·到第26周的突破性溶血率，其定义为在初始实现疾病控制(即ldh≤1.5×uln)之后的任何时间测量到ldh≥2×uln并伴有相关体征或症状；[0491]·实现其血管内溶血正常化的患者的比例，所述血管内溶血正常化定义为在第4周至第26周(包括端值)的每个预定时间点处ldh≤1.0×uln；[0492]·首次ldh≤1.5×uln的时间；[0493]·在第4周至第26周(包括端值)的ldh≤1.5×uln的天数的百分比；[0494]·ldh水平从基线至第26周的变化和百分比变化；validity)。(brodskyetal.，multicenterphase3studyofthecomplementinhibitoreculizumabforthetreatmentofpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2008；111(4)：1840-7；hillmenetal.，thecomplementinhibitoreculizumabinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.nengljmed2006；355(12)：1233-43.)。facit疲劳已在患有pnh的患者中表明了内容效度(weitzetal.，cross-sectionalvalidationstudyofpatient-reportedoutcomesinpatientswithparoxysmalnocturnalhaemoglobinuria.internmedj2013；43(3)：298-307)。[0511]eortcqlqc30是30个项目的通用问卷，其通常用于在患有癌症的患者中评估hrqol(steadetal.，developmentofaneortcquestionnairemoduletobeusedinhealth-relatedquality-of-lifeassessmentforpatientswithmultiplemyeloma.europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancerstudygrouponqualityoflife.brjhaematol1999；104(3)：605-11；cocksetal.，aninternationalfieldstudyofthereliabilityandvalidityofadisease-specificquestionnairemodule(theqlq-my20)inassessingthequalityoflifeofpatientswithmultiplemyeloma.eurjcancer2007；43(11)：1670-8)。eortcqlqc30评估跨多个领域的hrqol，包含总体健康状态、总体生活品质、功能(身体、角色、情绪、认知和社会功能)、症状量表(疲劳、恶心和呕吐、疼痛、食欲减退)以及单一项目(呼吸困难、失眠、便秘、腹泻、睡眠、财务影响)。尽管eortcqlq30最初是为了在患有癌症的患者中评估hrqol而开发的，但其已被用于评价依库珠单抗效力的试验中。eortcqlq还在患有pnh的患者中表明了内容效度(brodskyetal.，multicenterphase3studyofthecomplementinhibitoreculizumabforthetreatmentofpatientswithparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood2008；111(4)：1840-7；hillmenetal.，thecomplementinhibitoreculizumabinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.nengljmed2006；355(12)：1233-43)。eortcqlq还在患有pnh的患者中表明了内容效度(weitzetal.，cross-sectionalvalidationstudyofpatient-reportedoutcomesinpatientswithparoxysmalnocturnalhaemoglobinuria.internmedj2013；43(3)：298-307.)。[0512]eq-5d-3l是由6个问题组成的自施用的通用标准化健康状态测量方法。eq-5d-3l描述系统评估健康的5个维度：可动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度均按3级别量表进行评价：没有问题、有一些问题和有极其严重的问题。eq视觉模拟量表组件是由患者使用以评价他们的健康的垂直的视觉模拟量表。[0513]患者严重程度总体印象/患者变化总体印象。患者严重程度总体印象由3个自施用的pro问题组成，其评估患者对其疾病症状和/或其疾病特定症状的总体严重程度的感知。在研究访视中，患者将被要求根据6点李克特量表评价其pnh症状的严重程度，范围从“我没有经历pnh症状”至“非常严重”；根据5点李克特量表评价其pnh症状对其进行日常活动的能力的影响，范围从“完全没有影响”至“有极其严重的影响”；以及根据5点李克特量表评价其整体疲劳，范围从“不疲劳”至“极度疲劳”。[0514]患者变化总体印象由3个自施用的pro问题组成，其评估患者对其疾病症状和/或其疾病特定症状的总体严重程度与研究开始相比的变化的感知。在研究期间的关键时间点，患者将被要求根据7点李克特量表评价与研究开始之前相比pnh症状的变化、其进行日常活动的能力的变化以及整体疲劳的变化，范围从“好得多”至“没有变化”至“差得多”。[0515]pgis和pgic问题是为本试验开发的并且允许解释pro调查结果和响应者定义的调查。pgis和pgic项目的答案作为“锚”以帮助解释疾病特异性pro测量随时间的平均变化，并估计响应者定义。这种基于经验锚的方法是主要的fda建议的用于定义响应者和分析基于响应者的pro结果的方法。[0516]研究设计[0517]这是在确诊为pnh以及具有活动性体征和症状的患者中的开放标签、单臂、26周治疗研究，这些患者未使用过补体抑制剂，或者先前接受过用补体抑制剂进行的治疗但不是在筛选访视之前的6个月内。[0518]在该研究中，将有两个组群，一个用于剂量确定(组群a)，并且一个用于剂量扩展(组群b)。剂量确定将在中期分析中进行。对于组群a和组群b，纳入和排除标准以及事件时间表相同。在评估来自组群a的数据期间，将继续进行进入研究的募集，并且随后如下分配募集的患者：如果决定扩展组群a，他们将被分配到组群a。如果决定进展到组群b，他们将被分配到组群b。[0519]患者将在第1天被静脉内(iv)给予单次负荷剂量的regn391830mg/kg，然后每周一次(qw；±1天)皮下(sc)给予不大于800mg的剂量至第26周。[0520]剂量[0521]最初选择了在第1天进行单次负荷剂量的regn391830mg/kgiv，然后每周一次(qw)800mgsc。需要最低浓度为100mg/l的regn3918以最大地抑制c5活性。30mg/kgiv的负荷剂量将有助于快速达到持续最大ch50抑制所需的稳态谷浓度。[0522]药代动力学(pharmacokinetic，pk)[0523]pk变量是每个时间点处总regn3918的浓度。取样时间点在表1-1中指定。[0524]抗药物抗体(anti-drugantibody，ada)[0525]抗药物抗体(ada)变量是ada状态、效价和时间点/访视。本研究中的样品将在表1-1中指定的门诊访视中收集。用于血清中ada评估的血液样品将在药物施用之前收集。[0526]研究组群[0527]在该研究中，将有两个组群，一个用于剂量确定(组群a)，并且一个用于剂量扩展(组群b)。剂量确定将在中期分析中进行。对于组群a和组群b，纳入和排除标准以及事件时间表相同。在评估来自组群a的数据期间，将继续进行进入研究的募集，并且随后如下分配募集的患者：如果决定扩展组群a，他们将被分配到组群a。如果决定进展到组群b，他们将被分配到组群b。描述每个组群的治疗的研究流程图在图1中示出。[0528]在做出决定的时候，其他相关可用数据可被认为是决策过程的一部分，包括临床数据、regn3918pk(如果可用的话)、ch50、总c5、在未实现≤1.5×uln的那些中实现的ldh水平、以及安全性。[0529]从组群a进展到组群b的决定将由主办者(sponsor)与全球首席研究者(globalprincipalinvestigator)一起根据在第8周时ldh降低至≤1.5×uln的实现和安全性来做出，如下：[0530]·如果6名组群a患者中的所有6名患者在第8周实现ldh≤1.5×uln并且剂量方案被认为耐受性良好，那么将确认给药方案并且研究将进展到组群b，或者在扩展的组群a(多至另外6名对象)中测试了较低剂量和/或较长给药间隔的情况下将改变给药方案。这些修订不会被认为是实质性的，并且因此不需要正式的方案修订。[0531]·如果一名或更多名患者在第8周无法实现ldh≤1.5×uln，则在考虑所有数据(包括临床和安全数据、regn3918pk、ch50、总c5、基线ldh和实现的ldh水平)之后，将做出决定以便：[0532]ο确定给药方案并进展到组群b，或[0533]ο继续所选择的给药方案并将组群a扩展到多至最多12名患者，或[0534]ο提高剂量和/或降低剂量间隔并重新评估组群a。此选项将需要实质性的方案修订。[0535]在研究地点首次施用regn3918之后，随后的施用可在门诊地点继续进行，或者由现场人员或患者家中的其他健康护理专业人员继续进行(如果可能的话)，或者分别由患者或指定人员自施用/施用。[0536]药物施用[0537]患者将在第1天被给予单次负荷剂量的regn391830mg/kgiv，然后在治疗期内给予不大于800mgscqw(±1天)的剂量。对于初始组群a患者，每周皮下剂量为800mgscqw(±1天)。[0538]对于组群a，在研究地点施用iv负荷剂量的regn3918之后，随后的sc施用可由现场人员在门诊地点或由另外的健康护理专业人员在患者家中继续进行。在第8周之后，可存在由患者或指定人员进行的自施用/施用。[0539]对于组群b，随后的施用可在门诊地点、在患者家中由另外的健康护理专业人员或由患者/指定人员继续进行。sc施用途径的位置和施用选项将取决于研究者和患者的偏好(例如，腹部、大腿或上臂)、临床供应的可用性以及家庭健康护理访视专业人员。可需要或可不需要sc施用的门诊访视。[0540]如果在当地允许由患者/指定人员进行自施用/施用，则将提供足够的预定注射regn3918的注射培训。在培训之后，将由临床现场人员或访视健康护理专业人员观察由患者/指定人员进行的自施用/施用。一旦该观察结果被认为是令人满意的，那么在剩余的研究中研究药物可随后由患者/指定人员独立施用。另外，将在开始自施用(即，组群a的第8周和组群b的第4周)之前提供患者日记。该日记应在每次研究药物施用后完成。研究药物药盒将使用直接针对患者(directtopatient，dtp)的服务提供者在门诊地点访视时分发，或由健康护理专业人员运输(如果适用的话)。[0541]红细胞(rbc)输注[0542]研究期间的rbc输注应根据以下将触发输注的预定标准进行；然而，实际输注的单位数由研究者决定：[0543]·如果基线后血红蛋白水平＜9g/dl并伴有由贫血造成的症状，则进行rbc输注；或者[0544]·如果基线后血红蛋白水平＜7g/dl，则进行rbc输注。[0545]预治疗[0546]根据当地实践，招募的患者需要在筛选期期间进行脑膜炎球菌免疫接种或施用疫苗接种的证明，并且建议在治疗期期间使用经口抗生素。[0547]剂量改变和研究治疗中断规则[0548]不允许对个体患者进行剂量改变。永久中断研究药物且未退出研究的患者将被要求返回门诊进行所有剩余的研究访视。永久中断研究药物并选择退出研究的患者将被要求完成研究评估。[0549]研究药物给药将在以下情况下永久停止：[0550]·证明妊娠；[0551]·被认为与研究药物有关的严重或剧烈变应性反应；[0552]·如由以下标准中的一项或更多项证明的肝损伤：[0553]○丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，alt)或天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase，ast)＞8×uln；或者[0554]○alt或ast＞5×uln超过2周；或者[0555]○alt或ast＞3×uln且总胆红素＞2×uln(或国际标准化比率(internationalnormalizedratio，inr)＞1.5)并且无法找到其他原因来解释提高的ast/alt和总胆红素的组合，例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；预先存在的或急性肝病；或者其他能够引起观察到的损伤的药物；[0556]·患者撤回同意；[0557]·患者不依从(例如，不遵守方案要求的访视、评估和/或给药说明)；或者[0558]·符合患者的最大利益的研究者的临床判断。[0559]由于疑似ae，研究者可考虑暂时中断。一旦研究者根据他/她的最佳医学判断认为研究药物不太可能在相关事件的发生中有责任，那么研究者可在密切和适当的临床和/或实验室监测下重新开始使用研究药物进行治疗。[0560]急性反应[0561]在iv输注之后应观察患者30分钟。用于治疗输注反应的应急设备和药物必须可立即使用。所有输注反应均必须报道为ae并进行分级。如果观察到任何以下ae，则应中断输注：咳嗽、发冷/寒战、皮疹、瘙痒(痒)、荨麻疹(风疹、红肿、风团)、发汗(出汗)、低血压、呼吸困难(呼吸短促)、呕吐、潮红。应对症治疗反应，并且可以以原始速率的50％重新开始输注。如果研究者认为除了上述之外有医疗需要治疗或中断输注，则他们应根据典型的临床实践使用临床判断来提供适当的响应。[0562]如果发生任何以下ae，则应终止输注且不得重新开始：过敏反应*、喉/咽水肿、严重支气管痉挛、胸痛、癫痫发作、严重低血压、其他神经症状(意识错乱、意识丧失、感觉异常、瘫痪等)；或者根据研究者的建议需要终止iv输注的任何其他症状或体征。[0563]*如果观察到以下则考虑过敏反应(sampsonetal.，secondsymposiumonthedefinitionandmanagementofanaphylaxis：summaryreport‑‑secondnationalinstituteofallergyandinfectiousdisease/foodallergyandanaphylaxisnetworksymposium.jallergyclinimmunol2006；117(2)：391-7)：涉及皮肤、黏膜组织或二者的疾病的急性发作(数分钟至数小时)(例如，普通风疹、瘙痒或潮红、唇(lip)舌(tongue)小舌(uvula)肿胀)，以及以下中的至少一种：呼吸系统受损(例如，呼吸困难、喘息性支气管痉挛、喘鸣、呼气流量峰值降低、低氧血症)；或者血压降低或末端器官功能障碍的相关症状(例如，张力减退[塌陷]、晕厥、失禁)。[0564]在第一次sc注射之后，应观察患者30分钟。用于治疗全身反应的应急设备和药物必须可用于在现场立即使用。所有注射反应均必须报道为ae并进行分级。在注射研究药物(sc)之后的急性全身反应应根据典型临床实践使用临床判断来治疗以确定适当的响应。局部注射部位反应必须报道为ae并进行分级。[0565]伴随药物[0566]从知情同意的时间到最终研究访视结束所施用的任何治疗均将被认为是伴随药物。这包括在研究之前开始并在研究期间持续使用的药物。[0567]禁止以下药物，其中下文列出的那些除外：[0568]·在每次门诊访视之前24小时内抽血时，患者不应饮任何酒；[0569]·在第1天开始并持续整个研究，当患者继续使用regn3918时，患者不应接受任何其他补体抑制剂治疗。[0570]在以下情况下，将允许使用以下药物和程序：[0571]·由研究者决定的治疗ae所需的任何药物，包括全身性皮质类固醇；[0572]·脑膜炎球菌疫苗接种；[0573]·经口抗生素预防；[0574]·可继续经口避孕药和激素替代治疗；[0575]·按照局部标签的建议剂量的醋氨酚/对乙酰氨基酚、阿司匹林或布洛芬；[0576]·促红细胞生成素、免疫抑制药物、皮质类固醇、抗血栓剂、抗凝剂、铁补充剂和叶酸是允许的，并且如果可能的话，应在整个研究中保持不变；对这些伴随药物的任何改变将由研究者决定并与招募之前的实践一致；[0577]以及[0578]·治疗患者的背景医学病症所需的任何药物。[0579]表1-1.事件计划[0580][0581][0582][0583][0584][0585][0586]eortc：欧洲癌症研究和治疗组织[0587]qlqc30：生活品质问卷核心30[0588]pgis：患者严重程度总体印象[0589]pgic：患者变化总体印象[0590]eq5d3l：euroquoleq-5d3级问卷[0591]结果[0592]直到第8周仅根据前6名对象确定剂量(regn3918，第1天静脉内(iv)30mg/kg，然后每周一次(qw；±1天)皮下(sc)800mg)。该研究是开放标签的，并且因此将在所有对象中继续监测ldh，因为这是理解患者是否正在经历突破性溶血的标志物。[0593]至第15天，所有6名患者实现ldh≤1.5×uln并且直到第57天保持不变(图5、图6和图7)。过去57天的中值ldh水平和个体对象中的ldh水平(正常标度和半对数标度)在图17、图18、图19、图20、图21、图22、图23和图24中示出。图21、图22、图23和图24反映了9名患者的ldh值。所有6名患者在第29天和在第29天之后均正常化，除了一名患者从第29天ldh＝0.89开始在第43天ldh＝1.01，然后在第57天恢复到0.88；以及一名患者从第29天ldh＝0.90开始在第43天ldh＝1.19，并且然后在第57天恢复到0.91(图8和图9)之外。另参见表1-2。[0594]表1-2.按访视日总结的ldh[0595][0596]具有pnh、再生障碍性贫血的既往病史并且在过去一年中先前输注过2单位红细胞的51岁亚洲女性患者接受了该研究的筛选。由于从第50天开始并在第56天恢复的症状性贫血的ae，该患者在研究的第50天进行了2单位的rbc输注。输血前hb(血红蛋白)为7.8g/dl。在第57天在输血之后最后可用的hb是11.8g/dl。这种输血被认为是按方案输血。[0597]未观察到sae(严重不良事件)、aesi(特别关注的不良事件)或输注反应。参见表1-3。[0598]表1-3.治疗伴发不良事件总结[0599][0600]还在对象中评价了regn3918的血清浓度。参见图9和图10。随时间的个体对象的regn3918血清浓度和中值regn3918血清浓度以正常标度和半对数标度显示(图9a、9b、10a和10b)。这些数据也按性别进行了划分(图9c、9d、10c和10d)。[0601]观察到经施用regn3918的对象中的总c5水平随时间提高。参见图11、图12、图13、图14和图15。随时间的个体对象的总c5浓度和中值总c5浓度在图11(a至b)中示出。这些数据也按性别进行了划分(图12(a至b))。总c5随时间相对于基线的中值倍数的提高和个体对象的提高在图13(a至b)中示出。这些数据也按性别进行了划分(图14(a至b))。[0602]观察到所有6名患者在稳态下类似的pk/总c5比率。该比率的中值为4.02。图16(a至f)。[0603]本实施例中示出的数据提供了regn3918的特性优于alxn1210和依库珠单抗的特性的证据。尽管本文中的数据仅来自6名患者，但100％(6名中的6名)的患者的ldh血清水平正常化。在图25中示出的研究中，使用alxn1210或依库珠单抗的患者中仅约一半实现了ldh正常化。[0604]实施例2：在健康志愿者中针对补体因子c5的人抗体regn3918的药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照1期研究[0605]regn3918(帕泽利单抗)是针对末端补体蛋白c5的全人单克隆免疫球蛋白抗体，其通过阻断c5切割来抑制末端补体激活，从而阻断攻膜复合物(mac；c5b-9)的形成。regn3918以高亲和力与野生型和变体(r885h/c)人c5结合。regn3918在猴毒理学研究中在长至26周以高至100mg/kg/wk给药的情况下具有良好的耐受性。该发现支持在健康志愿者中进行regn3918的首次人体(first-in-human，fih)研究。[0606]本研究的主要目的是评价在健康志愿者中使用单次递增的iv和sc剂量以及由iv负荷剂量加多次每周sc剂量组成的多剂量方案二者施用的regn3918的安全性和耐受性。本研究的次要目的是评估regn3918的药代动力学和药效学特征。[0607]总共57名对象被随机分配(56名接受研究治疗)到4个连续递增的iv剂量组群加2个连续递增的sc组群，随后是1个多剂量组群(由iv负荷剂量和每周sc剂量组成)。每个组群由随机接受regn3918或安慰剂(6名活性物：2名安慰剂)的8名对象组成。regn3918如下进行施用：[0608]·组群1：1mg/kgiv，单剂量[0609]·组群2a：3mg/kgiv，单剂量[0610]·组群2b：300mgsc，单剂量[0611]·组群3a：10mg/kgiv，单剂量[0612]·组群3b：600mgsc，单剂量[0613]·组群4：30mg/kgiv，单剂量[0614]·组群5：15mg/kgiv的负荷剂量，随后是4个重复的400mgsc剂量，每周施用一次，持续4周。[0615]参见下表2-1。[0616]实施了适应性设计，以允许使用研究中的药代动力学和药效学测量来调整剂量水平和给药间隔。使用绵羊红细胞补体活性测定(ch50测定)以及总c5的血清浓度来评估regn3918的药效学特征。[0617]表2-1.通过regn3918剂量方案和施用途径对对象的人口统计学和基线特征的总结[0618][0619][0620]a所有施用类型的合并。[0621]b多剂量研究药物施用作为15mg/kgiv的单剂量+每周一次400mgsc持续4周给予。[0622]iv，静脉内；n，给药对象的数目；sc，皮下；sd，标准偏差。[0623]药代动力学和药效学[0624]regn3918表现出在血清中的暴露为剂量依赖性提高，并且在iv剂量≥10mg/kg下血清浓度有延长趋势(图2)。在sc施用之后，血清中regn3918的浓度在给药之后4至8天达到峰值，并且生物利用度估计为约70％。regn3918暴露导致ch50的剂量依赖性抑制。在所有4个iv给药组群中，在注射之后15分钟观察到溶血抑制。在≥3mg/kg的给药的情况下实现了最大的溶血抑制。在30mg/kg下，最大的溶血抑制维持≥4周，这与观察到的在该剂量之后延长的regn3918浓度一致。在2个sc组群中，在给药之后3至7天观察到了溶血抑制峰值，这再次与观察到的血清中regn3918浓度的峰值一致。在多剂量组群5中，在4周给药期内和最后一次给药之后2周观察到了ch50的完全抑制(图3)。[0625]安全性[0626]发现regn3918在高至30mg/kgiv的单剂量和600mgsc下具有良好的耐受性(表2-2)。多剂量组群5已在所有对象中完成给药并已完成所有安全性随访。组群5中的1名对象中发生了单一的严重不良事件，输卵管炎；严重不良事件在给药完成之后发生，并在用短程抗生素进行治疗之后完全消退。[0627]表2-2.治疗伴发不良事件(teae)的概述[0628][0629][0630]a所有施用类型的合并。[0631]b多剂量研究药物施用作为15mg/kgiv的单剂量+每周一次400mgsc持续4周给予。[0632]c应用了meddra(21.0版)编码字典。[0633]iv，静脉内；sc，皮下；teae，治疗伴发不良事件。[0634]regn3918通常在单次递增iv和sc剂量施用以及在单次iv负荷剂量随后是4个连续的每周剂量施用二者中具有良好的耐受性。如通过绵羊红细胞ch50测定测量的补体活性的快速和最大抑制在使用≥3mg/kg给药的iv剂量下被证实。在30mg/kg下，最大的溶血抑制维持≥4周。15mg/kgiv负荷剂量随后是4个连续的每周400mgsc剂量的方案在整个给药期和最后一次给药之后2周维持ch50抑制。[0635]溶血测定[0636]为了进一步表征regn3918对旁路补体途径(ap)活性的影响，在已完成的首次人体(fih)研究中使用ah50测定研究了regn3918对旁路途经介导的溶血的影响。另外，比较了在离体的合并的正常人血清(nhs)样品中regn3918在旁路和经典途径溶血测定二者中的作用与依库珠单抗和雷夫利珠单抗在旁路和经典途径溶血测定二者中的作用。[0637]在多个时间点收集的血清用于评估regn3918对旁路途经活性的作用。对于离体加标(spike)实验，合并的nhs用于比较regn3918、依库珠单抗和雷夫利珠单抗的溶血功能。旁路途经(ap)和经典途径(cp)溶血测定分别基于兔红细胞(rbc)和致敏绵羊rbc的裂解来进行。两种测定均在412nm处测量从红细胞释放的血红蛋白的量。[0638]在fih研究中，基线ah50在治疗组之间是可比较的，并且平均值为110u/ml(标准偏差＝19，n＝56)。regn3918暴露导致ah50的剂量依赖性抑制。在所有4个iv给药组群中，在输注结束(endofinfusion，eoi)时观察到溶血抑制峰值。最大溶血抑制是相对于基线变化约-85％。这是使用30mg/kgiv组和重复剂量的15mg/kgiv+400mgscqw组来实现的。在2个sc组群中，在给药之后3至7天观察到溶血抑制峰值，这与观察到的血清中regn3918的浓度峰值一致。在离体加标研究中，将regn3918、依库珠单抗和雷夫利珠单抗加标到ap的10％、25％或48％的合并的nhs以及cp的5％、10％或25％的合并的nhs中。来自ap溶血测定的结果显示，对于给定浓度的加标抗体，所有抗体的最大溶血抑制随血清百分比的提高而降低(图4(a至c)；表2-3)。在所有测试的血清百分比下，相对于依库珠单抗，regn3918的最大溶血抑制始终更高(32至169％)，并且相对于regn3918和依库珠单抗，雷夫利珠单抗的最大溶血抑制更低。来自cp溶血测定的结果显示，尽管所有测试的抗体的最大溶血抑制是类似的，但雷夫利珠单抗需要在浓度上至少高一个对数以实现与另外两种抗c5抗体类似的作用(图4(d至f)；表2-4)。[0639]镁是apc3和c5转化酶的活性的重要辅因子。通过改变血清百分比(10％、25％或48％)，镁浓度可改变，这会影响转化功能。为了测试这是否是在不同血清百分比下测试的三种抗体之间观察到差异的根本原因，使用25％nhs和三种不同浓度的镁进行了ap测定。在1、1.5或2mm下的镁浓度(mgcl2)不影响单独抗体的性能。此外，在三种不同浓度的镁下，测试的三种抗体之间的相对差异仍然存在。虽然镁浓度仍然可能是促成因素，但在测试条件下，似乎有其他机制可对观察到的相对差异负责。[0640]使用合并的nhs进行的离体研究表明，regn3918稳健地阻断cp和ap溶血二者。在cp和ap溶血测定二者中，雷夫利珠单抗显示出与依库珠单抗相比更低的效力。regn3918的i期健康志愿者研究表明了旁路途经溶血的剂量依赖性和显著抑制，并且最大溶血抑制相对于基线变化约-85％。[0641]表2-3.在ap溶血测定中regn3918、依库珠单抗和雷夫利珠单抗的最大溶血抑制的比较[0642][0643][0644]regn1945＝feld1(家猫(felisdomesticus))抗体[0645]表2-4.在cp溶血测定中regn3918、依库珠单抗和雷夫利珠单抗的最大溶血抑制的比较[0646][0647]表2-5.在测试的不同浓度的mgcl2中三种抗c5抗体之间的差异是一致的[0648][0649]这些测定中使用的依库珠单抗和雷夫利珠单抗抗体的序列如下：[0650]依库珠单抗[0651][0652]雷夫利珠单抗[0653][0654]实施例3：从依库珠单抗转换到regn3918导致c5hu/hu小鼠中c5浓度的正常化和离体溶血活性的持续抑制。[0655]为了评估从依库珠单抗到regn3918的转换治疗的作用，在第0天、第15天和第29天，向三组c5hu/hu小鼠施用了三个剂量的15mg/kg的regn3918或依库珠单抗(seqidno：358和359)。一组仅接受了所有三个剂量的regn3918，而第二组仅接受了依库珠单抗。第三组，“转换组”，在第0天接受依库珠单抗并且然后在第15天和第29天转换为regn3918。笼侧观察和常规健康检查显示小鼠健康，并且所有动物均存活直至其预定的终止日期。在研究期间，在给药之前和给药之后的多个点顺序收集血液。在第一次给药之后，regn3918和依库珠单抗的cmax值是可比较的(分别为151和144μg/ml)；然而，与单独的依库珠单抗相比，单独的regn3918显示出更慢的清除率(cl)，导致regn3918的血清浓度稍高(图4a，表4)。在从依库珠单抗转换到regn3918之后，总higg的浓度与时间曲线最初类似于在第二转换后的给药间隔期间的regn3918的pk曲线(图26(a)，表3-1)。这些结果表明，相对于在任一mab作为单一药剂施用的情况下观察到的浓度，从依库珠单抗转换为regn3918后仅适度影响血清中总igg浓度。[0656]还监测了血清c5浓度。在施用regn3918的小鼠中，血清c5浓度在研究期间提高至最大1.4倍。相比之下，依库珠单抗在第一、第二和第三个剂量之后诱导更高的血清c5浓度(分别为1.9、2.0和2.8倍高)(图26(b))。施用于“转换组”的第一个剂量的依库珠单抗诱导的血清c5浓度的提高与单独接受依库珠单抗的动物中的类似。在第15天将治疗转换为regn3918之后，“转换组”中的血清c5浓度暂时下降至基线以下(70％)，但在最终剂量的regn3918之后恢复到与单独施用regn3918的组类似的水平。如由a4f-malls研究所表明的，在剂量转换之后c5的加速清除可与包含regn3918、依库珠单抗和c5的免疫复合物的暂时形成一致。还评估了从依库珠单抗到regn3918的转换治疗对阻断补体介导的溶血的效力的作用。在每次新剂量之前以及第三个剂量之后14天收集来自最终处死的c5hu/hu小鼠(n＝5)的血清，并将其用于cp介导的溶血测定。在第一次、第二次和第三次施用抗体之后，在从所有三个组收集的血清中以类似的程度有效地阻断溶血(图26(c))。溶血阻断与在研究期间维持低于1的c5：mab比率相关(图26(d))。总而言之，这些结果表明从依库珠单抗到regn3918的转换治疗通常具有良好的耐受性，并且与离体补体激活的持续抑制相关。[0657]表3-1.接受regn3918或依库珠单抗或转换方案的小鼠的药代动力学分析。[0658][0659]nd＝未确定[0660]regn3918、依库珠单抗和c5复合物主要包含1至2个c5分子。对于携带罕见c5遗传变体的患者，regn3918可以是可行的治疗选择，并且也可为目前使用依库珠单抗治疗的患者提供替代方案。然而，结合可溶性抗原上独特表位的组合抗体有可能产生可引发类似于血清病的iii型超敏反应的高阶蛋白质复合物。这样的病症可能是自限性的，并且复合物的尺寸将受抗体与抗原的摩尔比的影响，其中当组分是或接近等摩尔量时通常形成最大的复合物。在此，通过使用多角度激光散射检测(a4f-malls)的非对称流场流分级检测了以5∶1∶1摩尔比的regn3918∶依库珠单抗∶c5形成的复合物的尺寸。该摩尔比是根据临床上初始剂量转换时体内预期的血清浓度而选择的。[0661]在对依库珠单抗/c5/regn3918混合物和每个单独的组分进行a4f-malls分析之后产生的代表性分形图在图27中叠加。在模拟混合物中检测到表示游离regn3918的主峰(峰1；约66％总峰面积，表3-2)，因为regn3918的浓度可能以极大摩尔超过c5和内部依库珠单抗二者。在该样品中还检测到与依库珠单抗、c5和regn3918的异聚复合物相对应的数个另外的次峰(峰2至4)，这确定了内部依库珠单抗和regn3918二者均可与同一c5分子接合以形成延伸的抗体-抗原网格。然而，这些复合物中的大多数分成两个具有经计算的约499kda和约841kda的平均摩尔质量的离散的峰(峰2和3；约22％的总峰面积)。根据各个组分的经计算的摩尔质量，峰2和3可能分别表示2∶1和3∶2的mab∶c5异聚复合物。还检测到可能对应于不均匀分布的高阶复合物(约1200至2100kda)的宽的、分辨率差的峰(峰4)，但其仅表示约12％的总峰面积。总之，这些数据表明，虽然依库珠单抗和regn3918可与c5形成异聚复合物，但当每种组分以初始剂量转换时体内预期的浓度存在时，则形成非常大的、不均匀的且有潜在免疫原性的复合物的可能性最小。此外，这些非常大的复合物的形成可能是短暂的，并且应随着依库珠单抗从循环中清除和/或使用另外剂量的regn3918而稳定下降。[0662][0663]除了为携带罕见c5变体的患者提供可行的治疗选择之外，regn3918还为目前使用依库珠单抗进行治疗的患者提供了替代方案。例如，regn3918可需要较少频率的给药方案并得到更稳定的血清c5水平。在人源化c5小鼠中进行的剂量转换研究表明，从依库珠单抗到regn3918的转换治疗具有良好的耐受性并维持对补体活性的抑制。然而，针对可溶性抗原的组合的抗体治疗有可能产生高阶免疫原性蛋白质复合物。在剂量转换时使用预期的依库珠单抗∶regn3918∶hc5的摩尔比，a4f-mals研究表明依库珠单抗和regn3918可与c5形成异聚复合物。然而，在体内非常大的、异质的和潜在的免疫原性复合物的形成是最少的并且可能是暂时的。这些数据可支持在从依库珠单抗转换剂量时使用过量的regn3918以使诱导血清病样反应的可能性最小。[0664]实施例4：帕泽利单抗在患有cd55缺乏型蛋白丢失性肠病(chaple疾病)的患者中的开放标签的效力和安全性研究[0665]这是在1岁及更年长的患者中进行的开放标签、单臂、104周治疗研究，该患者具有cd55缺乏型ple/chaple疾病的活动性临床体征和症状以及通过基因型分析检测到的cd55功能丧失突变(移码、无义突变)。患者将在第1天被静脉内(iv)给予单次负荷剂量的帕泽利单抗30mg/kg，然后在治疗期内被皮下(sc)(基于体重)qw(±1天)给予固定剂量。该研究包括筛选期(最多4周)，随后是从第0周至第103周的104周治疗期，以及从第104周至第116周的随访期。仅患有活动性ple的患者将被包含在主要分析中。在这项研究中，活动性ple定义为在筛选期内血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl，并且在过去6个月内，至少7天(不必连续)出现以下症状或体征中的1种或更多种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿、伴随低丙种球蛋白血症的感染发作或新的血栓形成事件。[0666]研究持续时间[0667]患者的研究持续时间为约117周(从第0周至第116周)，不包括筛选期。[0668]研究群体[0669]样品大小。将招募至少6名患有活动性ple的患者。在此之后，招募将在fpfd之后1年或招募第20名患者之后结束，取较早者。也可招募符合条件的患有非活动性ple的患者，但他们的数据将不包含在主要分析中。[0670]靶群体。1岁及更年长的患者，临床诊断为cd55缺乏型ple疾病，并且cd55功能丧失突变通过遗传分析得到确定(移码、无义突变)并通过外周血细胞上cd55的流式细胞术或western印迹得到确认(仅在错义突变或怀疑剪接位点突变的情况下需要)。前2名患者必须是6岁及更年长的(对于6岁以下患有危及生命的疾病的患者，将予以例外)。[0671]表4-1.临床试验中四名患者的人口统计学和其他基线特征。[0672][0673]*对象通过匿名数字id来标识。[0674]纳入标准[0675]患者必须符合以下标准以符合纳入研究的条件：[0676]1.1岁及更年长的男性或女性。募集的前2名患者必须为6岁或更年长；[0677]2.通过由基因型分析检测到的双等位基因cd55功能丧失突变(移码、无义突变)确定的cd55缺乏型ple/chaple疾病(基于ple病史)的临床诊断。在错义突变或怀疑剪接位点突变的情况下，cd55缺乏型ple将通过外周血细胞的流式细胞术或western印迹确定。这些诊断测试可作为研究筛选程序的一部分进行，或作为筛选之前的标准临床评价的一部分进行；[0678]3.患者患有：[0679]a.活动性疾病，其定义为：[0680](i)在筛选期内血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl，以及[0681](ii)在过去6个月内并归因于cd55缺乏型ple，至少7天(不必连续)出现以下症状或体征中的至少一种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿，或伴随低丙种球蛋白血症的感染发作，或新的血栓栓塞事件。[0682]注意：参加研究的前2名患者必须落入纳入标准3a。[0683]b.依库珠单抗治疗中的非活动性疾病(并且需要的话，其治疗医师期望未来进入更新的依库珠单抗治疗)，并且愿意在筛选期间中断依库珠单抗并在无依库珠单抗清洗(wash-out)的基线处开始帕泽利单抗；[0684]4.愿意并能够遵守门诊访视和研究相关程序；[0685]5.来自未成年患者的父母/监护人的书面知情同意书；[0686]6.来自未成年患者(适当时)(例如，6岁以上或按照当地监管要求的适当年龄)的书面同意；以及[0687]7.患者单独或在其父母/法定监护人的帮助下(根据需要)必须能够理解并完成研究相关问卷。[0688]排除标准[0689]符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：[0690]1.脑膜炎球菌感染史。[0691]2.在筛选之前3年内未记录脑膜炎球菌疫苗接种，并且患者不愿意在研究期间进行疫苗接种(根据当地实践如果完全可用的话)。[0692]3.未记录流感嗜血杆菌(haemophilusinfiuenzae)和肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)的疫苗接种(在筛选之前基于当地实践或指南如果适用的话)，并且患者不愿意在研究期间进行疫苗接种(按照当地实践或指南如果需要的话)。[0693]4.在开始帕泽利单抗时存在导致低蛋白血症的伴随疾病，包括尿蛋白丢失或影响由肝产生蛋白质的肝病。[0694]5.导致继发性肠淋巴管扩张的伴随疾病，例如先天性心脏病的丰唐操作(fontanprocedure)。[0695]6.需要用抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂进行全身治疗的近期感染(在筛选的2周内或筛选期期间)。如果患者被适当治疗，则该患者可被重新筛选。[0696]7.先前针对依库珠单抗难治的ple，其中具有c5基因的arg885his变体的患者除外。[0697]8.除了cd55缺乏之外的已知的遗传性补体缺乏。[0698]9.有记录的活动性、持续性全身性自身免疫病的病史。[0699]10.筛选时已知或疑似感染性结肠炎。一旦其被解决，则患者可被重新筛选。[0700]11.估算肾小球滤过率(egfr)＜30ml/分钟/1.73m2的患者(根据慢性肾病-流行病学协作方程(chronickidneydisease-epidemiologycollaborationequation2009)[成人]或基于肌酐的schwartz方程[儿科患者])。[0701]12.在筛选访视之前的过去3个月内，最近的、不稳定的医学病症，不包括ple和相关并发症。过3个月之后可重新筛选。[0702]13.已知对帕泽利单抗制剂或药物产品的任何组分的敏感性。[0703]14.根据研究者或任何助理研究者的判断在筛选时鉴定的将阻止安全完成研究或限制终点评估的任何临床上显著的异常，例如主要全身性疾病，包括乙型或丙型肝炎病史。已知过去患有乙型或丙型肝炎的患者仅在如分别由阴性乙型肝炎表面抗原(hbsag)、乙型肝炎e抗原(hbeag)、乙型肝炎病毒dna以及阴性丙型肝炎病毒rna(hcvrna)表明这些疾病不再活跃时才可被招募。[0704]注意：乙型和丙型肝炎的测试对于参加试验不是强制性的，但可由研究者决定进行。[0705]15.在筛选访视之前30天内或该研究产品的5个半衰期内(取较大者)参与另一项介入性临床研究或使用任何实验性治疗，除了补体抑制剂之外。[0706]16.由研究者或任何助理研究者出于任何原因认为不适合本研究，例如：[0707]·被认为不能满足特定方案要求，例如预定的访视，和/或[0708]·根据患者、研究者、助理研究者、药剂师、研究协调者、其他研究人员或其直接涉及研究进行的相关者等，被认为不能耐受长期注射，和/或[0709]·存在研究者认为将制约或限制患者在研究期间的参与的任何其他实际或预期条件(例如，地理的、社会的等)[0710]17.通过由司法或行政当局发布的命令而被送入机构的患者。[0711]18.妊娠、哺乳或在筛选访视或第1天妊娠测试为阳性的女性。[0712]19.妊娠或哺乳期妇女。[0713]20.在初始剂量/第一次治疗开始之前、研究期间以及最后一次剂量之后至少21周内不愿采取高效避孕的有生育潜力*的女性和月经初潮后(并且不是性禁戒)的女孩。高效避孕措施包括：[0714]a.在筛选之前稳定使用与开始了2个或更多个月经周期的排卵抑制相关的组合的(包含雌激素和孕激素)激素避孕(经口、阴道内、经皮)或仅孕激素的激素避孕(经口、注射、植入)[0715]b.宫内节育器(iud)；宫内激素释放系统(ius)[0716]c.双侧输卵管结扎[0717]d.切除输精管的伴侣[0718]e.和/或性禁戒[0719]*绝经后女性必须闭经至少12个月以被认为无生育潜力。对于有子宫切除或输卵管结扎记录的女性不需要进行妊娠测试和避孕。[0720]只有当被定义为在与研究治疗相关的整个风险期期间避免异性性交时，性禁戒才被认为是高效的方法。需要根据临床试验的持续时间以及对象的优选和通常的生活方式来评价性禁戒的可靠性。[0721]周期性禁戒(日历法、症状体温避孕法、排卵后法)、撤退法(体外射精)、仅杀精剂法和哺乳闭经法(lam)是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。[0722]21.有意留空[0723]22.有记录的未解决的结核病(tuberculosis，tb)病史或者在筛选期期间的活动性或潜伏性结核病感染(latenttuberculosisinfection，ltbi)的证据。对活动性tb和ltbi的评估应符合当地实践或指南，包括与风险评估以及结核菌素皮肤试验或t细胞干扰素-γ释放测定的使用相关的那些。[0724]结局/终点[0725]主要终点是实现以下二者的患者的比例：[0726]·血清白蛋白正常化，其定义为[0727]-第12周至第24周至少70％的测量值在正常范围内的血清白蛋白，并且[0728]-第12周至第24周无单一白蛋白测量值＜2.5g/dl，并且[0729]-第12周至第24周不需要输注白蛋白[0730]·在第24周，在基线处可用于评价改善的以下临床结局的改善，而其他临床结局(即不可用于评价改善的那些)未恶化：[0731]-由电子日记捕获的基于1周平均值的每日排便的次数。改善定义为基于1周平均值，每日排便次数降低50％或更多。可用于评价改善的患者被定义为在基线处平均每日排便3次或更多次的患者。恶化被定义为提高30％或更多。[0732]-面部水肿的医师评估(基于5点李克特量表)。改善被定义为降低2点或更多。可用于评价改善的患者被定义为在基线处严重程度为5点中的至少2点的患者。恶化被定义为提高2点或更多。[0733]-外周水肿的医师评估(基于5点李克特量表)。改善被定义为降低2点或更多。可用于评价改善的患者被定义为在基线处严重程度为5点中的至少2点的患者。恶化被定义为提高2点或更多。[0734]-如通过pedsqltmgi症状量表的胃痛和伤害子量表评估的腹痛频率的患者/照料者评估。改善被定义为提高6点或更多(基于0至100转换的总子量表评分，其中较低的评分表明较差的gi胃痛和伤害)。可用于评价改善的患者被定义为在基线处评分为70点或更少的患者。恶化被定义为降低6点或更多。[0735]次要终点是：[0736]·从基线至第104周的治疗伴发不良事件(teae)和其他安全变量的发生率和严重程度[0737]·如在基线之前使用半结构式概念启发访谈确定的在第24周每个患者最令人讨厌的体征/症状上的改善，其来自排便频率、外周水肿、面部水肿、腹痛频率、恶心、呕吐和粪便稠度的“核心”临床终点：[0738]-恶心和呕吐的改善将被定义为在其中较低的评分表明较差的恶心和呕吐的pedsqlgi症状量表评分的0至100转换的恶心和呕吐子量表上提高6点。如果患者在基线处的恶心和呕吐子量表上的评分≤85，则该患者可用于评价恶心和呕吐改善[0739]-粪便稠度的改善将被定义为患者的排便为松散/水样稠度的每周天数降低≥50％。如果排便对应于brussels婴儿及幼儿粪便量表(brusselsinfantandtoddlerstoolscale，bitss)上的松散或水样粪便的3个图像、改良的bristol儿童粪便形式量表(modifiedbristolstoolformscaleforchildren，mbsfs-c)上的4或5类的图像和描述符、以及bristol粪便形式量表(bristolstoolformscale，bsfs)的6或7类的图像和描述符，则认为排便为松散/水样的。为了可用于评价粪便稠度上的改善，在基线处患者的松散/水样粪便稠度的排便必须为≥2天/周[0740]·如通过以下定义的在第48周和第104周维持疾病控制的在基线处患有活动性疾病的患者的比例：[0741]-血清白蛋白正常化，其定义为第12周至第48周(和第12周至第104周)至少70％的测量值在正常范围内的血清白蛋白；并且第12周至第48周(至第104周)无单一白蛋白测量值＜2.5g/dl；并且第12周至第48周(至第104周)不需要输注白蛋白，以及[0742]-使用如主要终点中的恶化的定义，第12周至第48周(至第104周)面部或外周水肿未恶化、排便提高、或腹痛频率提高[0743]-在任何时候不提高用于治疗ple的允许的伴随药物的剂量，一旦停止不得重新引入任何允许的伴随药物，其中允许的伴随药物如下：皮质类固醇、iv或sc免疫球蛋白、iv白蛋白、生物免疫调节剂(抗tnf、维多珠单抗)、小分子免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、美沙拉嗪)、微量营养素、肠内或肠胃外补充剂[0744]·如通过以下定义的在第24周、第48周和第104周维持疾病控制的使用依库珠单抗的在基线处患有非活动性疾病的患者的比例：[0745]-血清白蛋白正常化，其定义为第12周至第24周(和第12周至第48周、第12周至第104周)至少70％的测量值在正常范围内的血清白蛋白；并且第12周至第24周(至第48周、第104周)无单一白蛋白测量值＜2.5g/dl；并且第12周至第24周(至第48周、第104周)不需要输注白蛋白；以及[0746]-使用如主要终点中的恶化的定义，第12周至第24周(至第48周、第104周)面部或外周水肿未恶化、排便提高、或腹痛频率提高[0747]-在任何时候不提高用于治疗ple的允许的伴随药物的剂量，一旦停止不得重新引入任何允许的伴随药物，其中允许的伴随药物如下：皮质类固醇、iv或sc免疫球蛋白、iv白蛋白、生物免疫调节剂(抗tnf、维多珠单抗)、小分子免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、美沙拉嗪)、微量营养素、肠内或肠胃外补充剂[0748]·从基线至第24周由电子日记捕获的基于1周平均值的每日排便的次数[0749]·从基线至第24周具有如通过针对18岁及更年长患者的bsfs、针对经如厕训练且小于18岁的患者的mbsfs-c、或针对未经如厕训练的bitss测量的并通过电子日记捕获的≥1次松散/水样粪便稠度的排便的天数/周，[0750]·从基线至第104周，面部水肿的医师评估(基于5点李克特量表)[0751]·从基线至第104周，外周水肿的医师评估(基于5点李克特量表)[0752]·从基线至第104周如通过pedsqltmgi症状量表胃痛和伤害子量表以及食物和饮料限制子量表评估的腹部症状的变化[0753]·从基线至第104周如通过pedsqltm通用核心量表评估的健康相关生活品质；另外，以下子量表将单独报道：[0754]-关于工作/研究和学校运行子量表[0755]-身体机能子量表[0756]·从基线至第24周腹部腹水的评估(通过测量腹围进行评估)[0757]·长至第104周的白蛋白输注频率，其表示为每半年的次数。在连续2次访视时白蛋白水平低于3.0g/dl，并伴有面部或外周水肿或腹水症状的情况下，允许在治疗期期间输注白蛋白。第12周至第24周的任何白蛋白输注均使患者对主要终点无响应。[0758]·总白蛋白、蛋白质、总ig、igg、igm、iga，其表示为：[0759]-每个预定时间点(包括第24周)的绝对值[0760]-随时间从基线的绝对变化和百分比变化[0761]-第一次正常化的时间[0762]·维生素b12、叶酸、铁、铁结合能力、铁蛋白、镁、空腹胆固醇/甘油三酯，其表示为：[0763]-每个预定时间点(包括第24周)的绝对值[0764]-随时间从基线的变化[0765]-第一次正常化的时间[0766]·血液和粪便中的α-1抗胰蛋白酶水平，以及从基线至第12周和第24周的变化[0767]·以下的从基线至第104周的使用和剂量/频率：皮质类固醇、iv或sc免疫球蛋白、iv白蛋白、生物免疫调节剂(抗tnf、维多珠单抗)、小分子免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、美沙拉嗪)、微量营养素、肠内或肠胃外补充剂、抗凝剂(例如，低分子量肝素)、抗生素(其中出于奈瑟菌预防的目的而使用的那些除外)、抗血小板剂(例如，低剂量阿司匹林)[0768]·随时间的住院天数(住院天数百分比)[0769]·随时间的体重和身高(表示为z评分)[0770]·在整个研究中评估的血清中总帕泽利单抗的浓度[0771]·患者中针对帕泽利单抗的治疗伴发抗药物抗体(ada)随时间的发生率[0772]·总补体活性ch50随时间从基线的变化和百分比变化[0773]探索性结局是：[0774]·随时间的血浆中总c5浓度[0775]·血栓形成的标志物：d-二聚体和n端凝血酶原片段(f1+2)[0776]·补体测定：sc5b-9[0777]·如通过儿科生活品质量表(pediatricqualityoflifeinventory，pedsqltm)gi症状量表测量的gi症状随时间从基线的变化(腹泻子量表以及恶心和呕吐子量表)[0778]·如通过pedsqltm家庭影响模块测量的照料者福祉和负担随时间从基线的变化[0779]·从基线至第104周的临床医师变化总体印象(clinicianglobalimpressionofchange，cgic)[0780]·从基线至第104周的临床医师严重程度总体印象(clinicianglobalimpressionofseverity，cgis)[0781]·从基线至第104周的患者/照料者变化总体印象(patient/caregiverglobalimpressionofchange，pgic/caregic)[0782]·从基线至第104周的患者/照料者严重程度总体印象(patient/caregiverglobalimpressionofseverity，pgis/caregis)[0783]·对于性成熟的年龄和阶段如果适当的话，则tanner青春期阶段[0784]·全外显子组测序(如果尚未完成)[0785]效力测量/程序[0786]血清白蛋白、总蛋白质和免疫球蛋白。收集样品并在实验室中在血液化学或免疫球蛋白组中进行测试。[0787]水肿和腹水的医师评估。医师将如下评估外周水肿：在对所有4个肢体进行一般检查和触诊之后，研究者将考虑程度和分布二者，基于5点评定量表来评定外周水肿的总体严重程度，其中1表示无水肿并且5表示非常严重的水肿。[0788]医师将如下评估面部水肿：在对面部进行一般检查之后，研究者将考虑程度和分布二者，基于5点评定量表来评定面部水肿的总体严重程度，其中1表示无水肿并且5表示非常严重的水肿。[0789]腹水严重程度将通过测量腹围来评估，如下：[0790]1.针对肋下缘(lowerribmargin)(肋缘(costalmargin))进行触诊并用短横线标记；[0791]2.针对髂嵴(iliaccrest)进行触诊并用短横线标记；[0792]3.使用卷尺测量两条横线之间的中间距离，并在中间用另一条短横线标记；[0793]4.要求患者将其双臂交叉放在其胸前，以便可接触到腰部。指导他们放松地站立并直视前方。尝试确保他们不会有意将自己困在里面或外面；[0794]5.将胶带绕在腰部，确保其是水平的，并且其位于两侧的中距离标记处；[0795]6.确保胶带没有拉得太紧。其应停留在皮肤上，但不缩进它。[0796]7.呼气结束时进行测量；[0797]8.测量至最接近0.1cm(1mm)；[0798]9.测量腰围3次；并且[0799]10.记录所有三个测量值并通过将值相加并除以3得到平均值(平均数)。[0800]如果发现异常，这些评估应附有可用的临床照片。患者的所有医师评估应由同一研究者进行直至第24周之后。[0801]研究设计[0802]这是在1岁及更年长的患者中进行的开放标签、单臂、104周治疗研究，该患者具有cd55缺乏型ple/chaple疾病的活动性临床体征和症状以及通过基因型分析检测到的cd55功能丧失突变(移码、无义突变)。在错义突变或怀疑剪接位点突变的情况下，cd55缺乏型ple待通过外周血细胞的流式细胞术进行确认。招募的前2名患者为6岁或更年长(对于6岁以下患有危及生命的疾病的患者，将予以例外)。[0803]将招募至少6名患有活动性ple的患者。在此之后，招募将在首名患者首次给药(firstpatientfirstdose，fpfd)之后1年或招募第20名患者之后结束，取较早者。当约6名患有活动性ple的患者接受了6个月的治疗时，将进行主要分析。随后的分析将在招募的最后一名患者中在首次给药之后1年和2年进行。[0804]患者将在第1天被给予单次负荷剂量的帕泽利单抗30mg/kgiv，然后在治疗期内被给予固定剂量sc(基于体重)qw(±1天)。[0805]该研究由筛选期(最多4周)，随后是从第0周至第103周的104周治疗期，以及从第104周至第116周的随访期组成。在治疗期结束之后，患者可选择参加开放标签的扩展研究，该研究持续直至帕泽利单抗在其国家商业化的批准(如果这尚未发生)，或者直至帕泽利单抗的商业化/开发终止。[0806]活动性ple定义为在筛选期内血白蛋白减少为小于或等于3.2g/dl，并且在过去6个月内，至少7天(不必连续)出现以下症状或体征中的一种或更多种：腹泻、呕吐、腹痛、外周或面部水肿，或伴随低丙种球蛋白血症的感染发作，或新的血栓形成事件。活动性患者不应进行目前用依库珠单抗的治疗。[0807]研究药物[0808]帕泽利单抗药物产品将在无菌、单次使用的玻璃小瓶中提供以用于iv或sc施用并将由主办者提供。药物产品最初将在无菌、单次使用的玻璃小瓶中以冻干形式提供以用于iv或sc施用，其需要用无菌注射用水重构，并且然后转移至无菌、单次使用的玻璃小瓶，或者在预填充注射器中提供，该预填充注射器包含无需重构的用于iv或sc施用的液体200mg/ml帕泽利单抗制剂。[0809]研究药物将由主办者提供。递送用于iv施用的冻干或液体药物产品所需的混合溶液将根据需要在当地采购或由主办者提供。[0810]剂量和施用[0811]患者将被给予单次负荷剂量的帕泽利单抗-在第1天30mg/kgiv，然后根据体重在治疗期内皮下给药qw(±2天)。最后一个剂量的研究药物在第103周施用。[0812]皮下剂量方案：[0813]·对于bw＜10kg：125mg；[0814]·对于bw≥10kg且＜20kg：200mg；[0815]·对于bw≥20kg且＜40kg：350mg；[0816]·对于bw≥40kg且＜60kg：500mg；[0817]·对于bw≥60kg：800mg。[0818]sc施用途径的位置和施用选项将取决于研究者和患者的偏好(例如，腹部、大腿或上臂)、临床供应的可用性以及家庭健康护理访视专业人员。可需要或可不需要sc施用的门诊访视。[0819]如果在当地允许由患者/指定人员进行自施用/施用，则将在预定用帕泽利单抗进行注射时提供足够的注射培训。在培训之后，将由临床现场人员或访视健康护理专业人员观察由患者/指定人员进行的自施用/施用。一旦该观察结果被认为是令人满意的，那么在剩余的研究中研究药物可随后由患者/指定人员独立施用。[0820]另外，将在开始自施用(即第29天)之前提供患者日记。该日记应在每次研究药物施用后完成。研究药物药盒将使用直接针对患者(dtp)的服务提供者在门诊地点访视时分发，或由健康护理专业人员运输(如果适用的话)。药学手册中提供了关于研究药物施用的详细信息。[0821]药代动力学(pk)[0822]药物浓度数据的分析。pk终点是随时间的血清中总帕泽利单抗的浓度。[0823]总药物浓度和总c5的总结将按标称时间点(即方案中指定的时间点)呈现。个别数据将按实际时间呈现。帕泽利单抗和总c5的浓度图将随时间呈现(线性和对数标度)。当标度为线性时，低于定量下限(lowerlimitofquantification，lloq)的浓度将设置为零。在对数标度图中，低于lloq的浓度将被估算为lloq/2。总帕泽利单抗和总c5的浓度的总结统计可包括但不限于算术平均值、标准偏差、平均值的标准误差、变异系数(以％计)、最小值、q1、中值、q3和最大值。未进行正式的统计分析。[0824]抗药物抗体数据的分析。抗药物抗体的特征在于观察到的响应的类型和水平。ada测定中阳性的样品将进一步针对中和抗体(neutralizingantibody，nab)和ada效价进行表征。[0825]将评估的抗药物抗体响应类别和效价类别如下：[0826]·阴性/预先存在的免疫反应性；[0827]·治疗伴发响应；[0828]·治疗强化响应；[0829]·ada阳性患者中的nab响应；[0830]·效价值类别(效价范围)；[0831]-低(效价＜1,000)，[0832]-中等(1,000≤效价≤10,000)，[0833]-高(效价＞10,000)。[0834]将提供由患者、时间点和剂量组群/组呈现的ada测定结果、治疗伴发ada、nab和效价的列表。治疗伴发ada和nab的发生率将被评估为绝对发生率(n)和患者百分比(％)，其按ada效价水平分组。[0835]将检查药物浓度图，并评价ada对个体pk曲线的影响。可提供ada对安全性和效力的影响的评估。[0836]预治疗[0837]根据当地或国家实践和研究者的评估，招募的患者需要在筛选期期间进行脑膜炎球菌免疫接种或施用疫苗接种的证明，并且建议在治疗期期间使用经口抗生素。[0838]疫苗接种。招募的患者需要用脑膜炎球菌疫苗接种进行免疫接种。疫苗接种的施用应优选在帕泽利单抗开始之前至少2周进行，或者根据当地实践或国家指南在另一个时间点进行。建议患者进行血清型a、c、y、w以及(如果可用的话)血清型b的疫苗接种。先前有记录的脑膜炎球菌疫苗接种的患者将根据当地实践重新免疫接种。应密切监测患者的脑膜炎球菌感染的早期体征和症状，并且如果怀疑感染则立即进行评价。将向患者提供患者安全卡，其描述了脑膜炎球菌感染的体征和症状以及在可能的脑膜炎球菌感染的情况下的说明，以及非研究者健康护理提供者的信息。[0839]根据当地实践、指南和可用性，建议儿科患者有在筛选期期间或治疗期期间进行流感嗜血杆菌和肺炎链球菌免疫接种或施用疫苗接种的证明。疫苗接种将由研究者或指定人员在当地采购，并由主办者报销。[0840]经口抗生素。每日的经口抗生素预防可在首次给药当天开始，除非风险超过益处或与当地实践不一致，并在研究期间继续。建议过早中断帕泽利单抗的患者在中断帕泽利单抗之后接受至少21周的经口抗生素预防，或与当地指南一致的持续时间，取较长者。对于成人，建议抗生素预防是每天两次(bid)青霉素v500mg，并且在青霉素变态反应的情况下，可根据研究者的决定使用红霉素500mgbid。对于儿科患者，建议抗生素预防是＜5岁的患者为青霉素vk125mg经口bid，并且如果≥5岁则250mgbid。如果儿科患者为青霉素变应性的，则在＜3岁的患者中为红霉素125mg经口bid，并且在≥3岁的患者中为250mg经口bid。最终，施用使用经口抗生素的预防的决定、预防的持续时间、经口抗生素的选择和给药方案将由研究者决定。经口抗生素将由研究者或指定人员在当地采购，并由主办者报销。[0841]剂量改变和研究治疗中断规则[0842]剂量改变。不允许对个体患者进行剂量方案改变/降低。在患者进入较高的bw等级的情况下，患者将按照剂量方案的规定提高剂量。出于这些剂量提高的目的，体重将按照评估计划中的规定在研究访视时测量，并且不是在每周施用时测量。帕泽利单抗最初将作为冻干粉以小瓶形式提供以用于重构，因此单一的呈现方式将支持所有基于体重的给药方案。制定的用于sc注射的正确数目的小瓶和体积将由健康护理从业人员(不一定是医生)在研究地点、在访视期间、或者在访视之间在当地主要健康护理门诊或在家中进行施用；也可允许由患者/指定人员自施用/施用。如果有必要的话，每个sc剂量可通过多于一次的注射来施用；每次注射不应超过2ml体积。[0843]研究药物中断。永久中断研究药物且未退出研究的患者将被要求返回门诊以按照访视计划进行所有剩余的研究访视。可要求永久中断研究药物且选择退出研究的患者完成研究评估。[0844]永久中断研究药物的原因。研究药物给药将在以下情况下永久停止：[0845]·被认为与研究药物有关的严重或剧烈变应性反应；[0846]·在无其他病因证据的情况下，如由出现以下标准中的一项或更多项证明的肝损伤：[0847]-丙氨酸氨基转移酶(alt)或天冬氨酸氨基转移酶(ast)＞8×uln；或者[0848]-alt或ast＞5×uln超过2周；或者networksymposium.annemergmed2006；47(4)：373-80)：涉及皮肤、黏膜组织或二者的疾病的急性发作(数分钟至数小时)(例如，普通风疹、瘙痒或潮红、唇-舌-小舌肿胀)，以及以下中的至少一种：[0879]·呼吸系统受损(例如，呼吸困难、喘息性支气管痉挛、喘鸣、呼气流量峰值降低、低氧血症)；或者[0880]·血压降低或末端器官功能障碍的相关症状(例如，张力减退[塌陷]、晕厥、失禁)[0881]全身注射反应。在第一次sc注射之后，应观察患者30分钟。用于治疗全身反应的应急设备和药物必须可用于立即使用。所有注射反应均必须报道为ae并使用分级量表进行分级。在sc注射研究药物之后的急性全身反应应根据典型临床实践使用临床判断来治疗以确定适当的响应。[0882]局部注射部位反应。局部注射部位反应必须报道为ae，并根据食品和药品管理局(foodanddrugadministration，fda)2007年9月的行业指南、参加预防性疫苗临床试验的健康成人和青少年志愿者的毒性分级量表进行分级。[0883]伴随药物[0884]从知情同意的时间到最终研究访视结束所施用的任何治疗均将被认为是伴随药物。这包括在研究之前开始并在研究期间持续使用的药物。[0885]禁止的药物。禁止以下药物，其中如下文所讨论的允许的那些除外：[0886]·在每次门诊访视之前24小时内抽血时，患者不应饮任何酒；[0887]·在第1天开始并持续整个研究，当患者继续使用帕泽利单抗时，患者不应接受依库珠单抗；[0888]·添加任何实验性治疗，包括补体抑制剂，即使在研究进行期间它们获得批准；[0889]·在帕泽利单抗治疗的前4周期间无维生素b12补充剂(即，不能在第4周访视之前开始)。[0890]允许的药物。允许的药物是任何未被禁止的药物。在以下情况下，将允许使用以下药物和程序：[0891]·仅在具有危及生命严重程度的疾病的筛选期间和开始研究药物之后，在白蛋白水平低于3.0g/dl并伴有面部或外周水肿或腹水的症状的情况下，允许输注白蛋白。该限制仅适用于针对ple特别给予的白蛋白输注。[0892]·由研究者决定的治疗ae所需的任何药物，包括非甾体抗炎药、抗组胺药、或者局部或全身性皮质类固醇；[0893]·脑膜炎球菌疫苗接种；[0894]·经口抗生素预防；[0895]·用于治疗iii型超敏反应的药物；[0896]·在研究期间可继续或开始经口避孕药或激素替代治疗；[0897]·按照局部标签的建议剂量的醋氨酚/对乙酰氨基酚、阿司匹林或布洛芬；[0898]·免疫抑制药物、生物治疗、免疫球蛋白、皮质类固醇、抗血栓剂、抗凝剂、抗生素、铁补充剂、维生素以及肠内和肠胃外喂养是允许的。对这些伴随药物的任何改变将由研究者决定。在潜在疾病对使用帕泽利单抗进行的治疗有响应的背景下，根据研究者的决定允许脱离和/或停止任何这些药物；或者[0899]·治疗患者的背景医学病症所需的任何药物。[0900]表4-1.事件计划(访视1至11)[0901][0902][0903][0904][0905]表4-2.事件计划(访视12至25)[0906][0907][0908][0909][0910]eot＝tx分析结束[0911]eos＝研究结束[0912]et-早期[0913]cgis＝临床严重程度总体印象[0914]cgic＝临床变化总体印象[0915]pt＝凝血酶原时间[0916]aptt＝活化部分凝血活酶时间[0917]bitss＝brussels婴儿及幼儿粪便量表[0918]bsfs＝bristol粪便形式量表[0919]mbsfs-c＝改良的bristol儿童粪便形式量表[0920]ada＝-抗药物抗体[0921]pedsql＝儿科生活品质量表[0922]1.治疗期是从第0周的第一个剂量至第103周的最后一个剂量。事件计划表中的所有访视是强制性的门诊访视，并且不反映每周的给药计划。每次访视中的研究程序可在不同的天，在规定的访视窗口内进行。[0923]2.包括cd55基因突变分析和(如果有必要的话)cd55蛋白分析的历史，其分别通过流式细胞术或western印迹确定。如果该数据是不可用的，则可根据需要收集血液样品用于分析。[0924]3.包括自出生以来的白蛋白输注和既往血栓栓塞事件的历史[0925]4.包括依库珠单抗施用史。[0926]5.白蛋白、总蛋白质、总免疫球蛋白数据，其包括患者出生后的所有数据。[0927]6.根据当地的可用性和实践指南，在研究之前或筛选期间所有患者均需要进行脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌(h.infiuenzae)疫苗接种。[0928]7.应告知患者关于淋病奈瑟菌的预防，并对处于风险中的患者建议进行定期测试(如果适用的话)。风险因素评估应基于当地实践或国家指南。研究者应自行评估风险(并且如果需要的话，与其他健康护理提供者进行协商)以确定患者是否处于风险中，这进一步引起淋病奈瑟菌的预防、测试和治疗上的管理。应根据当地实践/国家指南进行测试和治疗。一般预防措施包括禁戒和使用避孕套。应根据当地实践或国家指南考虑另外的预防措施。[0929]8.通过结核菌素皮肤测试或t细胞干扰素-γ释放测定的筛选可根据当地实践或指南在研究者的决定下进行。[0930]9.作为临床结局评价的一部分，患者(和照料者，视情况而定)将在筛选时接受概念启发访谈并在主要终点的时间点接受退出访谈。[0931]10.需要脑膜炎球菌疫苗接种，并且建议每日经口抗生素预防。[0932]11.iv负荷剂量。[0933]12.每周在研究地点或在接近患者的当地社区健康护理场所或在家中进行待施用的皮下给药。在该soe表中未将每周给药记录为访视。最后一个剂量的研究药物在第103周施用。[0934]13.仅用于8至20岁的患者。[0935]14.在基线访视之前至少7天，患者开始完成记录排便和稠度的电子日记。[0936]15.在存在面部或外周水肿或腹水的情况下，应伴随有可用的临床摄影进行评估。[0937]16.包括所有可用的从出生开始的历史身高和体重数据。[0938]17.收集与自出生起的先前住院日期有关的所有可用信息。[0939]18.包括新的血栓形成和现有血栓形成的扩展。[0940]19.总蛋白和白蛋白在该组中进行测试。测试将使用手册或试剂盒(kit)说明中指定的成人或小体积儿科试剂盒。如果患者接受iv白蛋白输注，则应在输注之前或在输注之后2周抽取该组。[0941]20.用于实验室测试的样品将根据事件计划表在访视时收集。[0942]血液学、化学(除了总c5、ch50sc5b-9和c5a之外)、尿分析和妊娠测试样品可由当地/中心实验室分析。其他测试将由如样品管理计划中概述的中心或特定实验室进行。血液样品收集的详细说明在提供给研究地点的样品管理计划中。[0943]血液化学[0944][0945]如果可能的话，应在基线访视以及第12和24周访视时获取空腹脂质和葡萄糖[0946]脂质组(空腹)[0947]总胆固醇(ldl和hdl)[0948]甘油三酯[0949]血液免疫球蛋白组[0950]总ig、igg、igm、iga[0951]微量营养素组[0952]维生素b12、叶酸、铁、铁结合能力、铁蛋白[0953]血液学组[0954][0955][0956]凝血组[0957]pt/aptt(pt/aptt凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间)[0958]尿分析[0959]葡萄糖[0960]蛋白质-注意：如果蛋白质为++或更多，则反映尿蛋白肌酐比[0961]血液-注意：如果血液为++或更多，则反射显微镜学[0962]其他实验室测试[0963]其他实验室测试可包括：[0964]补体溶血测定(ch50)[0965]α-1抗胰蛋白酶[0966]妊娠测试：血清人绒毛膜促性腺激素妊娠测试、尿妊娠测试[0967]针对药物浓度、ada和探索性生物标志物分别描述样品收集[0968]21.参见血液免疫球蛋白组。[0969]22.根据研究国家中的当地实践，妊娠测试(尿人绒毛膜促性腺激素)对所有来自性成熟年龄的女性、或对于已婚女性、以及根据研究者的决定对于来自性成熟年龄的未婚女性均是强制性的。[0970]23.如果有必要的话，将降低这些分析物的采血强度，以符合当地体重特定的抽血量限制。soe表中的抽血计划是为体重等于或大于20kg的患者设计的。预期体重低于20kg的患者将需要降低抽血强度。样品处理手册中将为体重为10kg至20kg的患者提供单独的抽血计划。对于体重小于10kg的患者，样品处理手册或试剂盒说明中将提供抽血优先顺序，并应按此顺序抽取样品，直至达到量限制。化学组将具有最高优先级，随后是全血计数和药物浓度。[0971]24.可包含d-二聚体，f(1+2)。[0972]25.样品应在基线访视时收集，但可在任何时间收集。[0973]26.试剂盒可在当地提供，使得化学组可针对患者在当地进行而无需现场访视。[0974]27.在研究药物施用之前收集药物浓度和ada样品。在有与研究药物相关且需要治疗的过敏反应或全身性变应性反应的任何sae或任何aesi，或者持续超过24小时的严重注射部位反应的事件时，则将在该事件发作时或接近该事件发作时收集药物浓度和ada样品以用于任何另外的分析。[0975]28.在第12周或分析的第一个时间点在帕泽利单抗ada测定中患者样品为阳性的情况下，第4周的pk样品可在ada测定中分析，前提是有足够的体积。[0976]29.对于情有可原的患者，筛选期可延长至约10周。[0977]covid-19[0978]鉴于与covid-19相关的突发公共卫生事件，临床研究实施和监督的连续性可需要实施暂时或替代机制。这样的机制的一些实例可包括但不限于以下任何一种：电话联系、虚拟访视、远程医疗访视、在线会议、非侵入性远程监测装置、使用当地门诊或实验室位置，以及由技术人员进行的家庭访视。另外，不会授予因covid-19而偏离方案招募标准的豁免。所有响应于covid-19而使用的暂时机制以及与计划的研究程序的偏差均记录为与covid-19相关并且仅在突发公共卫生事件期间保持有效。[0979]结果[0980]接受帕泽利单抗给药方案的患者实现了在白蛋白、总蛋白质、维生素b12、血小板、粪便a1at、面部水肿、四肢水肿方面的改善，在腹痛评分和排便频率方面的改善的一些建议，以及住院天数降低和类固醇使用降低的早期迹象。[0981]白蛋白和总蛋白质。chaple的特征在于血清蛋白(例如白蛋白)丢失进入胃肠道导致低蛋白血症，其可并发水肿、腹水、胸膜和心包积液以及营养不良。在健康个体中，通过肠上皮丢失的蛋白质在总蛋白质代谢中仅具有极小的作用。chaple中的胃肠(gi)蛋白丢失可涉及总白蛋白合并物的高至60％。接受帕泽利单抗方案的患者表现出更正常的血清白蛋白和总蛋白质水平，这表明gi蛋白丢失的减少。在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点白蛋白水平改善(提高至正常下限(lln)处或高于正常下限(lln))并保持在lln处或保持高于lln(图28(a))。在治疗之前对每个患者的白蛋白水平的监测显示白蛋白水平在历史上低于正常(图28(b)至(e))。此外，在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点总蛋白质水平改善(提高至正常下限(lln)与正常上限(uln)之间)并保持在该正常范围内(图29)。[0982]维生素b12。在蛋白丢失性肠病中观察到维生素(例如b12)吸收不良和缺乏。接受帕泽利单抗方案的患者中的维生素b12水平随时间改善。这可能是由于chaple患者中的gi吸收不良的缓解。这些患者未接受维生素b12补充剂。在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点维生素b12水平改善并维持升高的水平(图30)。[0983]血小板。过度的补体激活可导致凝血级联的诱导。gpi锚定的补体抑制蛋白(例如cd55)的丢失可导致末端补体介导的溶血并伴有继发性血栓形成风险。实际上，chaple患者具有提高的血栓形成风险。接受帕泽利单抗方案的患者受益于血小板计数的降低。在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点血小板计数降低并保持在较低水平(图31)。[0984]粪便α-1-抗胰蛋白酶。α-1-抗胰蛋白酶(alpha-1-antitrypsin，a1a)对通过消化酶的降解具有抗性，并且因此被用作肠道中血液蛋白质存在的内源性标志物。接受帕泽利单抗方案的患者表现出a1a的降低。在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点每个患者中粪便α-1-抗胰蛋白酶浓度降低并保持在较低水平(图32)。[0985]面部和外周水肿。chaple的特征在于血清蛋白过度丢失到胃肠道中。这导致血清蛋白水平降低，如果严重的话，导致来自血管内空间的流体丢失和水肿。有证据表明接受帕泽利单抗方案的患者中的水肿得到缓解。在开始治疗之后不久，在所有测量的时间点患者中面部和外周水肿的严重程度(等级)普遍降低并且保持在较低水平(图33和图34)。[0986]排便频率。患有chaple疾病的患者通常患有腹泻和过高的排便频率。这些因素对患者的生活品质具有显著影响，并可导致继发性医学病症，例如维生素或电解质失衡。有证据表明接受帕泽利单抗方案的患者实现了排便频率的改善。在开始治疗之后不久，存在患者中排便频率降低的早期迹象(图35)。[0987]因此，本发明提供了用于在患有c5相关疾病(例如chaple疾病)的患者中实现以下的方法：[0988]·提高血清白蛋白水平，或降低其通过胃肠道的丢失；[0989]·提高总血清蛋白水平，或降低其通过胃肠道的丢失；[0990]·提高血清维生素(例如维生素b12)(例如在不存在这样的维生素补充剂的情况下)，或其gi吸收；[0991]·降低血小板计数或降低凝血级联激活或降低血栓形成事件(例如心脏病发作、卒中)的发生；[0992]·降低α-1-抗胰蛋白酶通过胃肠道的丢失；[0993]·治疗或预防水肿(例如，面部或外周)；[0994]·降低排便频率或者治疗或预防腹泻；[0995]·治疗或预防腹痛；[0996]·降低类固醇(例如皮质类固醇例如可的松、氢化可的松或泼尼松)的使用；[0997]·降低住院的发生；[0998]所述方法通过向患者施用以下来进行：[0999](i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如帕泽利单抗)；然后[1000](ii)皮下(sc)施用一个或更多个约800mg剂量(例如每周剂量)的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白；[1001]或者[1002](i)静脉内(iv)施用一个或更多个约30mg/kg剂量的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白(例如帕泽利单抗)；然后[1003](ii)皮下(sc)施用一个或更多个根据以下的剂量(例如，每周剂量)的与c5特异性结合的拮抗剂抗原结合蛋白：[1004]-对于体重(bw)＜10kg：125mg；[1005]-对于bw≥10kg且＜20kg：200mg；[1006]-对于bw≥20kg且＜40kg：350mg；[1007]-对于bw≥40kg且＜60kg：500mg；以及[1008]-对于bw≥60kg：800mg。[1009]**************[1010]本文中引用的所有参考文献均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物、数据库条目(例如，genbank序列或geneid条目)、专利申请或专利被具体且单独地指示通过引用并入。申请人旨在通过引用并入的声明与每个单独的出版物、数据库条目(例如，genbank序列或geneid条目)、专利申请或专利相关，即使这样的引用并非紧邻通过引用并入的专门声明，也可清楚地鉴定其中的每一个。如果有的话，在说明书中包含的通过引用并入的专门声明不以任何方式削弱这个通过引用并入的一般声明。本文中引用参考文献并不旨在承认该参考文献是相关现有技术，也不构成对这些出版物或文件的内容或日期的任何承认。当前第1页12当前第1页12