一种阿哌沙班的制备方法与流程

本发明涉及制药化工领域，尤其是涉及一种阿哌沙班的制备方法。

背景技术：

阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺，cas：503612-47-3，结构：

阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司合作申报的一种抗凝血药，在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症有着重要的预防作用，另外还可以用于预防心房颤动患者的中风风险。阿哌沙班分别于2011年和2012年在欧盟和美国上市。

目前，文献报道的阿哌沙班的制备方法及类似的方法包括：wo2007001385a2，wo03026652a1，wo0039131a1，其路线总结如下：

在该路线中，阿哌沙班酸常作为杂质存在于阿哌沙班粗品中，由于其与阿哌沙班结构的相似性，很难将其完全除去。阿哌沙班在单一溶剂中的溶解性不好，一般精制操作需要加热溶解析晶的方法，即使进行多次精制，也容易造成阿哌沙班酸的残留超标，不仅操作繁琐，而且浪费能源，不利于工业化生产。

技术实现要素：

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种阿哌沙班的制备方法，该方法操作简便，纯度高、适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：

步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；

步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；

步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；

步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品；

其中所述步骤a中的反应釜包括机体、固定设于机体上的反应桶、套设于反应桶上且固定设于机体上的套桶、设于反应桶内的搅拌装置、设于反应桶上端处的过滤装置、可移动设于反应桶内的底板、固定设于机体上用于驱动底板移动的两个第一液压缸、设于反应桶侧壁上的第一排液孔及第二排液孔、固定设于机体上的水泵、一端插入反应桶内且另一端设于水泵上的吸液管、一端插入套桶内且另一端设于水泵上的排液管；所述搅拌装置包括搅拌轴、固定设于机体上用于驱动搅拌轴转动的电机、设于搅拌轴上的第一空心管、套设于第一空心管外侧且固定设于搅拌轴上的第二空心管、固定套设于第二空心管上的多组搅拌叶、设于相邻搅拌叶之间且固定设于反应桶内壁上的锥形板、固定设于第二空心管上的旋涡状分流板、设于第二空心管侧壁上的第一通孔、转动套设于第二空心管上的空心转环、设于空心转环上的第二通孔；首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，带动多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶。本发明首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，使二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，使多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，加料过程中均匀，提高搅拌的效率，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，使第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，对甲醇加料均匀，能够快速的布满反应桶，再通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，提高搅拌的效率，同时能够过滤不容物，提高了阿哌沙班的制备纯度，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，再次提高了搅拌混合的效果，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，再次提高的搅拌混合的效果，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，当底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶，综上所述该方法操作简便，制备阿哌沙班纯度高，生产效率高且效果好，适合工业化生产。

所述阿哌沙班粗品：二氯甲烷：甲醇：乙烷质量比为1:10:10:20。

所述搅拌叶包括固定套设于第二空心管上的空心固定环、等距环形分布且固定设于空心固定环内的多个隔板、等距环形分布且两端分别插入空心固定环和第一空心管内的多个第三空心管、设于相邻两个第三空心管中间且两端分别插入空心固定环内和第二空心管内的多个第四空心管、等距环形分布设于空心固定环上的多个分流板组、与多个分流板组一一对应设于空心固定环上的多个聚流板组；所述分流板组包括第一板、设于第一板两侧的两第二板及两个第三板、设于第一板上的第一斜面及第二斜面、设于第二板上的第三斜面及第四斜面、设于第三板上的第五斜面及第六斜面、设于第一斜面上的多个第一斜孔、设于第二斜面上的多个第二斜孔、设于第三斜面上的多个第三斜孔、设于第四斜面上的多个第四斜孔、设于第五斜面上的多个第五斜孔、设于第六斜面上的多个第六斜孔；通过搅拌轴转动过程中带动第二空心管和第一空心管转动，从而带动空心固定环转动，最终带动多个分流板组和多个聚流板组同向转动，第一空心管内的二氯甲烷通过第三空心管进入空心固定环内，通过多个隔板把空心固定环隔成多个腔，空心固定环内的二氯甲烷进入分流板组内，从分流板组上的第一斜孔至第六斜孔排出，通过第一斜面至第六斜面对反应桶内的混合液进行分流搅拌，通过聚流板对分流后的混合液进行聚流；第二空心管内的甲醇通过第四空心管进入空心固定环内，空心固定环内的甲醇进入聚流板组内，最终聚流板组内的甲醇从其上排出。

所述聚流板组包括第四板、设于第四板两侧的两第五板及两个第六板、设于第四板上的第七斜面及第八斜面、设于第五板上的第九斜面及第十斜面、设于第六板上的第十一斜面及第十二斜面、设于第七斜面上的多个第七斜孔、设于第八斜面上的多个第八斜孔、设于第九斜面上的多个第九斜孔、设于第十斜面上的多个第十斜孔、设于第十一斜面上的多个第十一斜孔、设于第十二斜面上的多个第十二斜孔；通过第七斜面至第十二斜面对分流的混合液进行聚流，甲醇通过第七斜孔至第十二斜孔排出，对反应桶内的混合液进行混合。

所述旋涡状分流板包括板体、等距设于板体上的多个第三通孔、等距设于板体上的多个第一斜板、与多个第一斜板一一对应设于板体上的多个第二斜板、设于第一斜板上的第四通孔、设于第二斜板上的第五通孔；第二空心管转动过程中带动板体转动，通过转动的板体把混合液均匀的分布，通过板体上设有的多个第三通孔，使混合液能够流经多个第三通孔，板体转动过程中带动第一斜板和第二斜板转动，混合液能够流经第四通孔和第五通孔，经过第一斜板和第二斜板能够对混合液再次分流。

所述过滤装置包括固定设于反应桶上端处的过滤槽、可移动设于过滤槽内的移动环、可移动贯穿设于移动环上且等距环形分布固定设于过滤槽内的多个固定杆、等距环形分布设于过滤槽上的多个第六通孔及多个第七通孔、固定设于反应桶上用于驱动移动环移动的多个气缸、可移动套设于过滤槽上的密封板、固定套设于反应桶上的基座、等距环形分布且两端分别固定设于密封板和基座上的多个弹簧；阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇混合液初步混合时移动环的上端面与固定杆上端面齐平，三者混合液能够经过，三者混合液混合一段时间后，通过多个气缸驱动移动环下降，三者混合液经过过滤槽时，通过多个固定杆把不容物留在过滤槽内。

所述过滤装置还包括位于过滤槽上方且可移动设于套桶内的升降座、设于升降座上的电动导轨、等距环形分布设于电动导轨上的多个刮板、固定设于升降座上的收集槽、固定设于机体上用于驱动升降座上的两个第二液压缸；三者混合液完成反应完成后，需对过滤槽内的不容物清理时，启动两个第二液压缸，驱动升降座下降，升降座能够套在过滤槽上，过滤槽上的收集槽推动密封板下降，使第六通孔开启，三者混合液能够通过第六通孔和第七通孔进入反应桶内，即不经过移动环上方，多个气缸驱动移动环上升，移动环上端面与固定杆上端面再次齐平，通过启动电动导轨，带动多个刮板以搅拌轴为轴心转动，把位于移动环上端面的不容物刮入收集槽内，完成移动环和固定环的清理，清理完成后通过两个第二液压缸对升降座进行复位，通过多个弹簧对密封板进行复位。

本发明具有以下优点：首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，使二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，使多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，加料过程中均匀，提高搅拌的效率，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，使第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，对甲醇加料均匀，能够快速的布满反应桶，再通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，提高搅拌的效率，同时能够过滤不容物，提高了阿哌沙班的制备纯度，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，再次提高了搅拌混合的效果，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，再次提高的搅拌混合的效果，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，当底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶，综上所述该方法操作简便，制备阿哌沙班纯度高，生产效率高且效果好，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明的正面示意图。

图2为图1中的a-a线的剖视图。

图3为图2中的b-b线的剖视图。

图4为图3中的a处放大图。

图5为图3中的c处放大图。

图6为图3中的d处放大图。

图7为图3中的c-c线的部分剖视图。

图8为图3中的d-d线的部分剖视图。

图9为图3中的f-f线的部分剖视图。

图10为图3中的e-e线的部分剖视图。

图11为图10中的b处放大图。

图12为密封板的结构示意图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

如图1-12所示，一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：

步骤a：将阿哌沙班粗品投放入反应釜中，向反应釜中依次加入二氯甲烷、甲醇进行搅拌，并去除不容物，得到阿哌沙班溶液；

步骤b：把得到的阿哌沙班溶液与氢氧化钠溶液混合搅拌洗涤，静置分液，分出有机层；

步骤c：把有机层与乙烷混合均匀，自然条件下放置以析出固体，过滤；

步骤d：把固体在60℃鼓风干燥8h，得成品阿哌沙班精品；

其中所述步骤a中的反应釜包括机体1、固定设于机体上的反应桶2、套设于反应桶上且固定设于机体上的套桶3、设于反应桶内的搅拌装置4、设于反应桶上端处的过滤装置5、可移动设于反应桶内的底板6、固定设于机体上用于驱动底板移动的两个第一液压缸7、设于反应桶侧壁上的第一排液孔8及第二排液孔12、固定设于机体上的水泵9、一端插入反应桶内且另一端设于水泵上的吸液管10、一端插入套桶内且另一端设于水泵上的排液管11；所述搅拌装置4包括搅拌轴41、固定设于机体上用于驱动搅拌轴转动的电机42、设于搅拌轴上的第一空心管43、套设于第一空心管外侧且固定设于搅拌轴上的第二空心管44、固定套设于第二空心管上的多组搅拌叶45、设于相邻搅拌叶之间且固定设于反应桶内壁上的锥形板46、固定设于第二空心管上的旋涡状分流板47、设于第二空心管侧壁上的第一通孔48、转动套设于第二空心管上的空心转环49、设于空心转环上的第二通孔410；首先把阿哌沙班粗品投放入反应桶内，通过第一空心管向多组搅拌叶内注入二氯甲烷，使二氯甲烷从多组搅拌叶上排出，通过电机驱动驱动搅拌轴转动，使多组搅拌叶转动，从而对反应桶内的阿哌沙班粗品和二氯甲烷进行搅拌，通过上述设置能够边搅拌边加料，加料过程中均匀，提高搅拌的效率，通过第二通孔向空心转环内注入甲醇，空心转环内的甲醇通过第一通孔进入第二空心管内，使第二空心管内的甲醇进入多组搅拌叶内，甲醇从多组搅拌叶上排出进入反应桶内，同理，对反应桶内的阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇进行搅拌，启动水泵，对甲醇加料均匀，能够快速的布满反应桶，再通过吸液管和排液管把反应桶内的三者混合液排出套桶内，位于套桶内的三者混合液从套桶上端重新进入反应桶内，重新进入反应桶内前通过过滤装置去除三者混合液中的不容物，实现三者混合液的上下循环翻转，提高搅拌的效率，同时能够过滤不容物，提高了阿哌沙班的制备纯度，通过搅拌装置整体再对上下循环翻转的三者混合液进一步的搅拌，再次提高了搅拌混合的效果，通过锥形板设置把三者混合液聚拢，再通过旋涡状分流板把聚拢三者混合液再次均匀的分散，便于下一个搅拌叶对三者再次进行搅拌，再次提高的搅拌混合的效果，对三者混合完成后通过两个第一液压缸驱动底板下降，使第二排液孔先开启，使套桶内的三者混合液能够通过第二排液孔进入反应桶内，当底板下降至第一排液孔下方时，第一排液孔开启，使反应桶内的三者混合液通过第一排液孔排出反应桶，综上所述该方法操作简便，制备阿哌沙班纯度高，生产效率高且效果好，适合工业化生产。

所述阿哌沙班粗品：二氯甲烷：甲醇：乙烷质量比为1:10:10:20。

如图8、11所示，所述搅拌叶45包括固定套设于第二空心管上的空心固定环451、等距环形分布且固定设于空心固定环内的多个隔板452、等距环形分布且两端分别插入空心固定环和第一空心管内的多个第三空心管453、设于相邻两个第三空心管中间且两端分别插入空心固定环内和第二空心管内的多个第四空心管454、等距环形分布设于空心固定环上的多个分流板组455、与多个分流板组一一对应设于空心固定环上的多个聚流板组456；所述分流板组455包括第一板4551、设于第一板两侧的两第二板4552及两个第三板4553、设于第一板上的第一斜面4554及第二斜面4555、设于第二板上的第三斜面4556及第四斜面4557、设于第三板上的第五斜面4558及第六斜面4559、设于第一斜面上的多个第一斜孔4560、设于第二斜面上的多个第二斜孔4561、设于第三斜面上的多个第三斜孔4562、设于第四斜面上的多个第四斜孔4563、设于第五斜面上的多个第五斜孔4564、设于第六斜面上的多个第六斜孔4565；通过搅拌轴转动过程中带动第二空心管和第一空心管转动，从而使空心固定环转动，最终使多个分流板组和多个聚流板组同向转动，第一空心管内的二氯甲烷通过第三空心管进入空心固定环内，通过多个隔板把空心固定环隔成多个腔，空心固定环内的二氯甲烷进入分流板组内，从分流板组上的第一斜孔至第六斜孔排出，通过第一斜面至第六斜面对反应桶内的混合液进行分流搅拌，通过聚流板对分流后的混合液进行聚流，第二空心管内的甲醇通过第四空心管进入空心固定环内，空心固定环内的甲醇进入聚流板组内，最终聚流板组内的甲醇从其上排出，通过上述设置能够使二氯甲烷快速的与阿哌沙班粗品快速的混合，使甲醇与阿哌沙班粗品快速的混合，最终使三者快速的混合，通过第一板至第三板设置能够块的对三者进行分流混合，对分流后的三者混合液再进行聚拢，提高整体的混合效果，通过该处过程中能够提高其流速，和混合液的碰撞，加料的过程中快速的完成混合，同时使二氯甲烷和甲烷快速的布满整个反应桶，通过上述加料能够减少搅拌叶整体受到的阻力。

如图11所示，所述聚流板组456包括第四板4566、设于第四板两侧的两第五板4567及两个第六板4568、设于第四板上的第七斜面4569及第八斜面4570、设于第五板上的第九斜面4571及第十斜面4572、设于第六板上的第十一斜面4573及第十二斜面4574、设于第七斜面上的多个第七斜孔4575、设于第八斜面上的多个第八斜孔4576、设于第九斜面上的多个第九斜孔4577、设于第十斜面上的多个第十斜孔4578、设于第十一斜面上的多个第十一斜孔4579、设于第十二斜面上的多个第十二斜孔4580；通过第七斜面至第十二斜面对分流的混合液进行聚流，甲醇通过第七斜孔至第十二斜孔排出，对反应桶内的混合液进行混合，通过上述设置能够保证流经该处混合液的速度，起到很合的快速混合效果，便于下一个聚流板组和分流板组对混合液的混合。

如图5、9所示，所述旋涡状分流板47包括板体471、等距设于板体上的多个第三通孔472、等距设于板体上的多个第一斜板473、与多个第一斜板一一对应设于板体上的多个第二斜板474、设于第一斜板上的第四通孔475、设于第二斜板上的第五通孔476；第二空心管转动过程中带动板体转动，通过转动的板体把混合液均匀的分布，通过板体上设有的多个第三通孔，使混合液能够流经多个第三通孔，减少板体转动过程中受到了阻力，同时能够把混合液分散开来，分散开来的同时能够再次对其进行混合，同时板体转动过程中带动第一斜板和第二斜板转动，挺高混合液分散的效果，并形成涡流，提高其混合的效果，混合液能够流经第四通孔和第五通孔，同理提高了混合的效果，即提高了该处的混合液相互的冲击力，同理能够减少第一斜板和第二斜板受到的阻力。

如图6、7、12所示，所述过滤装置5包括固定设于反应桶上端处的过滤槽51、可移动设于过滤槽内的移动环52、可移动贯穿设于移动环上且等距环形分布固定设于过滤槽内的多个固定杆53、等距环形分布设于过滤槽上的多个第六通孔54及多个第七通孔55、固定设于反应桶上用于驱动移动环移动的多个气缸56、可移动套设于过滤槽上的密封板57、固定套设于反应桶上的基座58、等距环形分布且两端分别固定设于密封板和基座上的多个弹簧59；阿哌沙班粗品、二氯甲烷、甲醇混合液初步混合时移动环的上端面与固定杆上端面齐平，使三者混合液能够经过该处进入反应桶内，三者混合液混合一段时间后，完成混合后，通过多个气缸驱动移动环下降，使三者混合液流经该处时，能够经过过滤槽，再通过过滤槽内的多个固定杆把不容物留在过滤槽内，起到很好的过滤效果。

如图6所示，所述过滤装置5还包括位于过滤槽上方且可移动设于套桶内的升降座510、设于升降座上的电动导轨511、等距环形分布设于电动导轨上的多个刮板512、固定设于升降座上的收集槽513、固定设于机体上用于驱动升降座上的两个第二液压缸514；三者混合液完成反应完成后，需对过滤槽内的不容物清理时，启动两个第二液压缸，驱动升降座下降，升降座能够套在过滤槽上，过滤槽上的收集槽推动密封板下降，使第六通孔开启，三者混合液能够通过第六通孔和第七通孔进入反应桶内，即不经过移动环上方，多个气缸驱动移动环上升，移动环上端面与固定杆上端面再次齐平，使过滤槽内的不容物能够位于移动环和多个固定杆上端面，通过启动电动导轨，带动多个刮板以搅拌轴为轴心转动，即沿着移动环进行移动，把位于移动环上端面的不容物刮入收集槽内，完成移动环和固定环的清理，清理完成后通过两个第二液压缸对升降座进行复位，通过多个弹簧对密封板进行复位，实现了加工过程中自动清理，可持续加工。

上述电机为市场上购买得到的。