本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双硫双丁酚及类似物的合成方法。
背景技术：
化学名为4,4'-(亚甲基双硫)双(2,6-二-叔丁基苯酚)的双硫双丁酚是一种抗氧化剂，可诱导超氧化歧化酶活性，抑制过氧化，但是目前，尚未有该化合物及其类似物被制成药物的报道，也未见其合成方法的报道。
技术实现要素：
本发明提供一种式i所示的化合物的合成方法，
其中，所述r1和r2相同，选自h，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c1-c6烷氧基，c2-c6烯基氧基；所述r3和r4相同，选自h，oh，或者-o-c1-c6烷基，-o(c＝o)c1-c6烷基，-o-c2-c6烯基，-o(c＝o)c2-c6烯基；
所述合成方法包括以下步骤：
步骤(1)：使式i-1所示的化合物与硫氰酸盐如硫氰酸钾或硫氰酸钠反应得到式i-2所示的化合物；
步骤(2)：使式i-2所示的化合物在三丁基膦的作用下得到式i-m所示的化合物；
步骤(3)：使式i-m所示的化合物与二碘甲烷或二溴甲烷反应得到式i所示的化合物，
在式i-1、i-2和i-m所示的化合物中，r1、r2、r3和r4具有式i中所示的定义。
本发明还提供式ii所示的化合物的合成方法，
在式ii所示的化合物中，r1和r2具有式i中所述的定义；
所述合成方法包括以下步骤：
步骤(1)：使式ii-1所示的化合物与硫氰酸盐如硫氰酸钾或硫氰酸钠反应得到式ii-2所示的化合物；
步骤(2)：使式ii-2所示的化合物在三丁基膦的作用下得到式ii-m所示的化合物；
步骤(3)：使式ii-m所示的化合物与二碘甲烷或二溴甲烷反应得到式ii所示的化合物，
在式ii-1、ii-2和ii-m所示的化合物中，r1和r2具有式i中所述的定义。
根据本发明的合成方法，步骤(1)可在无水甲醇中进行，还可加入n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)，可在-20～5℃的温度、优选-10～0℃的温度、更优选-5～0℃的温度下进行。
根据本发明的合成方法，步骤(1)中式ii-1所示的化合物与硫氰酸盐的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(2～4)。
根据本发明的合成方法，步骤(1)中式ii-1所示的化合物与nbs的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～5)、1:(1～3)。
根据本发明的合成方法，步骤(2)可在丙酮和水混合液中进行。对丙酮和水的体积比没有特殊要求，可以为100:1～1:100，例如50:1～1:50、20:1～1:20。步骤(2)的反应可在-10～10℃的温度、优选0～5℃的温度下且在氮气保护下进行。
根据本发明的合成方法，步骤(2)中式ii-2所示的化合物与三丁基膦的摩尔比可以为1:(0.5～10)，例如1:(1～5)。
根据本发明的合成方法，步骤(3)可在dmf中在碳酸钾的存在下进行。步骤(3)的反应可在15～40℃的温度、优选20～35℃的温度、30～35℃的温度或室温下进行。
根据本发明的合成方法，步骤(3)中式ii-m所示的化合物与二碘甲烷或二溴甲烷的摩尔比可以为1:(0.5～2)，例如1:(0.5～1.5)。
根据本发明的合成方法，步骤(3)中式ii-m所示的化合物与碳酸钾的摩尔比可以为1:(0.1～5)，例如1:(0.5～3)。
具体地，本发明提供了一种式iii所示的双硫双丁酚的合成方法，其包括以下步骤：
步骤s1：2,6-二叔丁基苯酚与硫氰酸盐如硫氰酸钾或硫氰酸钠反应得到中间体01，即2,6-二叔丁基-4-氰基甲硫基苯酚；
步骤s2：中间体01在三丁基膦的作用下得到中间体02，即2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚；
步骤s3：中间体02与二碘甲烷或二溴甲烷反应得到式iii所示的双硫双丁酚；
根据本发明的合成方法，步骤s1可在无水甲醇中进行，还可加入n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)。
根据本发明的合成方法，步骤s1的反应可在-20～5℃的温度、优选-10～0℃的温度、更优选-5～0℃的温度下进行。
根据本发明的合成方法，步骤s1中2,6-二叔丁基苯酚与硫氰酸盐如硫氰酸钾或硫氰酸钠的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(2～4)。
根据本发明的合成方法，步骤s1中2,6-二叔丁基苯酚与nbs的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～5)、1:(1～3)。
根据本发明的合成方法，步骤s2可在丙酮和水混合液中进行。对丙酮和水的体积比没有特殊要求，可以为100:1～1:100，例如50:1～1:50、20:1～1:20。
根据本发明的合成方法，步骤s2的反应可在-10～10℃的温度、优选0～5℃的温度下且在氮气保护下进行。
根据本发明的合成方法，步骤s2中中间体01与三丁基膦的摩尔比可以为1:(0.5～10)，例如1:(1～5)。
根据本发明的合成方法，步骤s3可在dmf中在碳酸钾的存在下进行。
根据本发明的合成方法，步骤s3的反应可在15～40℃的温度、优选20～35℃的温度、更优选30～35℃的温度或室温下进行。
根据本发明的合成方法，步骤s3中中间体02与二碘甲烷或二溴甲烷的摩尔比可以为1:(0.5～2)，例如1:(0.5～1.5)。
根据本发明的合成方法，步骤s3中还包括对所得粗产物进行重结晶的步骤，所述重结晶可以采用乙醇-水混合液进行，优选可以在加热的条件下进行，例如在60～90℃的温度、优选在70～80℃的温度下进行。
本发明的双硫双丁酚及其类似物的制备方法步骤少、收率高、所得产品纯度高。本发明制备得到的双硫双丁酚及其类似物可以用于制备预防和/或治疗冠状病毒肺炎的药物。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的交联聚合物胶束和载药交联聚合物胶束做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例：双硫双丁酚的合成
步骤1：在-5～0℃下，向200g(0.97mol)2,6-二叔丁基苯酚于1l无水甲醇的溶液中加入硫氰酸钾(226g，2.33mol)，边加入边搅拌。然后，在-5～0℃下，分批加入nbs(310g，1.74mol)，边加入边搅拌。原料反应完全后，向体系中加入饱和食盐水4l(20倍)，乙酸乙酯4l(20倍)，分液，水相用乙酸乙酯2l×2萃取(即萃取2次)，合并有机相，用饱和食盐水4l洗涤，无水硫酸钠500g干燥，浓缩干得325g油状物，过硅胶柱纯化，洗脱剂为pe至pe/ea＝50/1，得黄色固体217.9g，即中间体01，收率为85.3％。
步骤2：在0～5℃下，在氮气保护下，将中间体01(187.9g，1.71mol)加入丙酮-水混合液(其中丙酮1.9l，水25.7ml)中并搅拌。然后仍然在0～5℃和氮气保护下，加入三丁基膦(173.2g，0.86mol)并搅拌。原料反应完全后，浓缩干得油状物386.1g，加入石油醚1.2l，用水600ml×3洗涤(即洗涤3次)，用饱和食盐水600ml洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩干得油状物325g，过硅胶柱纯化，洗脱剂为pe，得产品有臭味的白色固体148g，即为中间体02，收率为87％。
步骤3：在室温下，将中间体02(140g，0.58mol)溶解于4.5ldmf中，然后加入碳酸钾(41.47g，0.30mol)和二碘甲烷(80.35g，0.30mol)，边加入边搅拌。反应完全后，有极少原料剩余，但不再反应，向体系中加入9l水，用乙酸乙酯(1.8l、1.2l、1.2l)萃取3次，合并乙酸乙酯相，用水1l×2洗涤(即洗涤2次)，饱和碳酸氢钠水溶液1l洗涤，饱和氯化钠1l洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得163g，加200ml乙醇/水＝90/10(理论产量1.3倍)，升温至78℃溶清，缓慢降至室温，降至10℃析晶1h，过滤，滤饼用少量90％乙醇淋洗，烘干得100.8g，即标题化合物双硫双丁酚，收率为70％，hplc纯度：99.0％。
熔点为96.1～96.5℃，水份：0.16％。
1hnmr(dmso-d6)和13cnmr(dmso-d6)数据如下表1和表2所示。
表1双硫双丁酚的1hnmr数据(ppm)
表2双硫双丁酚的13cnmr数据(ppm)
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。