N-(吡咯基)-3-吡唑基胺及其制备方法

本发明涉及应用钯催化的buchwald-hartwig偶联胺化反应来制备n-(吡咯基)-3-吡唑基胺，属于有机合成领域。

背景技术：

杂环胺常具有生理活性，是一种重要的精细化学品，特别是吡咯、吡唑基常见于药物结构中，但在文献中未见到n-(吡咯基)-3-吡唑基胺这类化合物。设计5元环杂芳烃的钯催化c-n偶联反应，是一类具有挑战性的反应。2017年buchwald等人报道了几种卤代芳烃与3-氨基吡唑偶联反应（esbenp.k，angew.chem.int.ed.,2017,56,10569-10572），但催化剂用量高达6mol%。本发明提供一种新的双5元杂环二级芳香胺及其制备方法。

技术实现要素：

本发明提供n-(吡咯基)-3-吡唑基胺，其中

r¹和r⁵各自独立地选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r⁸基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n或f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s或n和co2r⁹基中的r⁹为h或c1-10烷基；

r²、r³、r⁴、r⁶和r⁷选选自h、f、cl、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r⁹基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n或f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s和n和co2r⁹基中的r⁹为h或c1-10烷基。

本发明提供应用钯催化剂在碱的促进下实现3-卤-吡咯与3-氨基吡唑之间偶联反应来制备n-(3-吡咯基)-3-吡唑基胺的方法，其反应方程式如下。

其中，x¹为cl、br、i原子、oso2r¹⁰或o2ccf3，这里r¹⁰为甲基、苯基或对甲苯基；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷的定义同权利要求1；

钯催化剂由支持配体和钯源组成，比例为5:1到1:1，对于已经带有支持配体的钯络合物的钯源来说，可以额外添加也可以不额外添加支持配体；

碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、或dbu；

溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁甲醚、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、水或它们的混合物；

反应温度为50到130摄氏度。

本发明中的钯催化剂的支持配体具有通式iia和iib的三联芳单膦配体或它们的混合物：

其中，ar选自(c6-c20)芳基,其可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基、-n(c1-c6)2二烷基氨基或(c6-c10)芳基的取代基，所述芳基可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基;

r¹¹选自h、(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷基氨基;

r¹²和r¹³各自独立地选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基或-ch2(c6-c10)芳亚甲基,这里的(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基和-ch2(c6-c10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基或-o(c1-c6)烷氧基-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基,这里的杂环烷基和杂芳基中的杂原子选自o、n和s原子。

本发明所使用的钯催化剂的钯源包括醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、二苯基亚甲基丙酮钯、四(三苯基膦)钯、二乙腈氯化钯、二苯腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、巴豆基氯化钯二聚物、苯丙烯基氯化钯二聚物、2-氨基联苯-2-氯化钯、1,5-环辛二烯氯化钯或1,5-环辛二烯双（三甲硅甲基）钯；或者具有通式iii、iv和v结构的钯化合物，其中r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷各自独立地选自氢、甲基和苯基，x²选自氯、溴、碘、甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根；甚至是已经由支持配体配位的钯络合物vi、vii、viii、ix、x、xi和xii，这里的l的定义同权利要求3，r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷和x²的定义同上，x³选自氯、溴和碘。

本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦：

本发明中的2，3-卤-吡咯与3-氨基吡唑之间的比例为1.2:1到1:1.2；钯的用量为0.05mol%到5mol%（基于用量最少的底物）；碱的用量基于用量最少的底物的1到2当量；反应时间在0.5-48小时范围内。

本发明可以由下面的实施例进一步详细说明，但并不意味着本发明受限于这些实施例。

实施例1.n-[4-(1-甲基-2-甲氧基甲酰基吡咯基)]-[3-(1-甲基-吡唑基)]胺

在手套箱中，将1-甲基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯（0.2180g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碳酸氢钾（0.1302g,1.3mmol)、[(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦]-烯丙基-氯化钯(ⅱ)（8.6mg,0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得白色固体131.2mg,产率56%。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.12(t,j=2.9hz,1h),6.87(d,j=2.1hz,1h),6.67(d,j=2.1hz,1h),5.66(d,j=2.3hz,1h),3.86(s,3h),3.77(s,3h),3.73(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:161.6,154.0,130.9,127.7,120.0,119.3,108.5,91.8,51.0,38.6,36.6.

实施例2.（1-甲基-2-甲酸甲酰基-吡咯-4-基）-（1,5-二甲基吡唑-3-基）胺

在手套箱中，将1-甲基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯（0.2180g,1.0mmol)、3-氨基-1,5-二甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得白色固体,产率见下表。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(d,j=2.2hz,1h),6.64(d,j=2.1hz,1h),5.48(s,2h),3.84(s,3h),3.77(s,3h),3.60(s,3h),2.16(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.6,152.6,139.4,127.8,119.9,119.2,108.4,91.8,51.0,36.6,35.4,11.3.

实施例3.（1-甲基-2-甲酸甲酯-吡咯-4-基）-（1,3-二甲基吡唑-5-基）胺

在手套箱中，将1-甲基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯（0.2180g,1.0mmol)、3-氨基-1,5-二甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得白色固体，产率见下表。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.61(d,j=2.1hz,1h),6.51(d,j=2.1hz,1h),5.54(s,1h),5.04(s,1h),3.85(s,3h),3.78(s,3h),3.60(s,3h),2.17(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.4,147.3,145.1,128.0,120.6,119.2,109.0,92.2,51.1,36.7,34.3,14.0..