一种氮丙啶-2基-（芳基）甲酮衍生物及其制备方法

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物及其制备方法。

背景技术：

氮丙啶-2-基-(芳基)甲酮是一类重要的有机中间体，可以转化为四氢吡咯等含氮化合物(organicletters,22(6)，2470-2475，2020；angewandtechemie,internationaledition55(28),8081-8085,2016；chemistryletters33(11),1472-1473,2004；bull.chem.soc.jpn.,78,1309–1333,2005)。

zhenhualiu等人报道了一种由2-叠氮基烯丙醇合成氨氮丙啶的两步反应(scheme1，bull.chem.soc.jpn.,78,1309–1333,2005)，该合成方法中的叠氮化合物，极不稳定，在实验中不易操作，这限制了其应用范围。

takuyahashimoto以β氯代苯丙酮为起始原料，通过两步转化合成氮丙啶-2-基-(苯基)甲酮(angew.chem.int.ed.2016,55,8081–8085,scheme2)，该路线有两步反应，并且需要较昂贵的4-甲基-n-(甲苯磺酰氧基)苯磺酰胺。

由上可知，现有已报道的氮丙啶-2-基-(芳基)甲酮制备方法，要么反应原料不易获得、制备成本高，要么合成的化合物不稳定，不易操作。

技术实现要素：

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种操作简便、反应高效的氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物及其制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物，该氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物具有如下式所示结构：

其中：ar为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基；

r为磺酰基或酰基。

优选地，ar为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基。

优选地，r为苯磺酰基、4-硝基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、4-氟-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、4-甲基-苯磺酰基、甲磺酰基。

一种氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将3芳基取代的丙炔醇、酸催化剂和n保护的胺在溶剂中加热回流，芳基取代的炔丙醇完全消失后得到含化合物1的反应液；

(2)然后向反应液中加入n-卤代丁二酰亚胺，得含化合物2的反应液；

(3)接着将反应液冷却至室温，并向反应液中加入适量的碱，得含酰基氮丙啶衍生物3的反应液；

(4)将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸发、浓缩，柱分离后即可得到纯度大于98％的氮丙啶-2基-(芳基)甲酮衍生物；

所述的芳基取代的炔丙醇具有如下所示结构：

所述的n保护的胺具有如下所示结构：rnh2；

卤代丁二酰亚胺的结构式为：

所述的化合物1具有如下所示结构：

所述的化合物2具有如下所示结构：

r1即r。

制备方法化学反应式如下：

优选地，步骤(1)中，步骤(1)所述的加热回流反应温度为105～110℃，时间为1～8h，过程施加搅拌，搅拌转速为330～340rpm；

所述的酸催化剂为路易斯酸，选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪中任一种；通过tlc监测反应进程，当芳基取代的炔丙醇反应原料消失后，进行下一步骤。

优选地，步骤(1)中，所述的溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇中任一种；

步骤(2)所述的反应温度为105～110℃，时间为2～9h，过程施加搅拌，搅拌转速为330～350rpm，通过tlc监测反应进程，当反应液中化合物1消失后进行下一步骤。

优选地，步骤(2)中，所述的n-卤代丁二酰亚胺为nbs、ncs、nis。

优选地，步骤(3)中，所述的碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙或碳酸镁中任一种；

步骤(3)所述的反应温度为室温，时间为4～24h，通过tlc监测反应进程，当反应液中化合物2消失后进行下一步骤。

优选地，所述的3芳基取代的丙炔醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸催化剂和碱的摩尔比为1：(1.00～3.00)：(1.00～2.00)：(0.05～1.00)：(0.50～2.00)；

所述的3芳基取代的丙炔醇摩尔数和溶剂体积数的比例为1：5～10mol/l。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明通过串联的meyer-schuster重排反应/分子间加成/α-卤代反应/环化反应得到目标产物酰基氮丙啶。该方法原料易得，操作简单、反应条件温和、产率高等优点。将文献中的这个反应路线和我们的反应路线对比可以看出，我们的反应所使用的原料更加简单易得，实验操作更加方便易行。本发明为酰基氮丙啶的合成提供了一种全新的一锅法合成方法。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物的¹hnmr谱；

图2为实施例1制备的化合物的¹³cnmr谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例中所用到的各原料均为市售产品，因此不需要提供其他内容。

本发明各实施例中所用的催化剂、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠等均为国药试剂。

本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：

搅拌器为：上海梅颖浦mypii-2恒温磁力搅拌器；

循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵shb-iiia；

旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪w.s206b；

油泵为：上海豫康2xz-2型旋片式真空泵；

制备型hplc为：岛津lc-20a。

芳基取代的炔丙醇的制备方法为：

取一个适当大小的圆底烧瓶，向瓶内加入芳基碘(纯度为99.8％，25g每瓶)，pdcl2(pph3)2、cui；然后将反应瓶抽真空并用氮气保护，接着将反应瓶置于冰水浴中，缓慢的向瓶中滴加过量的丙炔醇(纯度为99.9％，规格为500g每瓶)，滴加的速度大约5秒每滴，所需滴加时间约为五分钟；待滴加完后将反应瓶置于室温下，待其温度恢复至室温后再将其置于油浴锅内，在55-60℃进行反应。

用tlc监测反应，待芳基碘反应完全后，停止反应；用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸发、浓缩，柱分离后即可得到纯度达到98％以上的芳基取代的炔丙醇化合物。

实施例中，通用的酰基氮丙啶的制备方法，具体包括如下步骤：在一个10ml封管中依次加入芳基取代的丙炔醇(0.10mmol)，溶剂(0.50～1.00ml)，酸催化剂(0.005～0.1mmol)和n保护的胺(0.10～0.30mmol)，n-卤代丁二酰亚胺(0.1～0.2mmol)，回流反应，然后冷却至室温加碱(0.05～0.20mmol)反应，tlc监测反应，反应持续时间5～33h。

最后，向反应液中加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得氮丙啶-2-基-(芳基)甲酮。

实施例1

苯基(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、酸催化剂、溶剂、碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.005mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钾(0.20mmol)。

lightyellowliquid；¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ8.05(m,2h),7.87(d,j＝10.5hz,2h),7.62(t,j＝9.0hz,1h),7.49(t,j＝10.0hz,2h),7.34(d,j＝10.0hz,2h),4.17(dd,j＝8.5,5.5hz,1h),2.87(d,j＝8.5hz,1h),2.74(d,j＝5.5hz,1h),2.44(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ191.34,145.25,135.58,134.25,134.21,129.89,128.81,128.19,37.81,32.79,21.69.ir(kbr,cm^-1):3473,3287,3069,2798,1664,1489,1445,1400,1320,1231,1163,1095,1020,954,895,808,728,682,565.yield：82％.hrmscalculatedforc16h16no3s([m+h]⁺):302.0851；found:302.0850.

实施例2

(2-氟苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：2-氟苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：81％.hrmscalculatedforc16h15fno3s([m+h]⁺):320.0757；found:320.0758.

实施例3

(3-氟苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：3-氟苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铁(0.02mmol),二氯乙烷(1.0ml)，和碳酸钾(0.20mmol)。

yield：80％.hrmscalculatedforc16h15fno3s([m+h]⁺):320.0757；found:320.0758.

实施例4

(4-氟苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-氟苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和氢氧化钠(0.10mmol)。

yield：81％.hrmscalculatedforc16h15fno3s([m+h]⁺):320.0757；found:320.0758.

实施例5

(4-氯苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-氯苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和三乙胺(0.20mmol)。

yield：85％.hrmscalculatedforc16h15clno3s([m+h]⁺):336.0461；found:336.0460.

实施例6

(4-溴苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-溴苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),甲醇(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：89％.hrmscalculatedforc16h15brno3s([m+h]⁺):379.9956；found:379.9955.

实施例7

对甲苯基(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：83％.hrmscalculatedforc17h18no3s([m+h]⁺):316.1007；found:316.1007.

实施例8

[1，,1'-联苯]-4-基(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-苯苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.1mmol)。

yield：89％.hrmscalculatedforc22h20no3s([m+h]⁺):378.1164；found:378.1165.

实施例9

(2-甲氧基苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：2-甲氧基丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：86％.hrmscalculatedforc17h18no4s([m+h]⁺):332.0957；found:332.0956.

实施例10

(3-甲氧基苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：3-甲氧基丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：87％.hrmscalculatedforc17h18no4s([m+h]⁺):320.0757；found:320.0758.

实施例11

(4-甲氧基苯基)(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：4-甲氧基丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：89％.hrmscalculatedforc17h18no4s([m+h]⁺):332.0957；found:332.0958.

实施例12

萘-2-基(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：2-萘丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.1mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：87％.hrmscalculatedforc20h17no3s([m+h]⁺):352.1007；found:352.1007.

实施例13

噻吩-2-基(1-甲苯磺酰基叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：2-噻吩苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：81％.hrmscalculatedforc14h14no3s2([m+h]⁺):308.0415；found:308.0415.

实施例14

苯基(1-(苯基磺酰基)叠氮基-2-基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：88％.hrmscalculatedforc15h14no3s([m+h]⁺):288.0694；found:288.0695.

实施例15

(1-((4-硝基苯基)磺酰基)叠氮基-2-基)(苯基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对硝基苯磺酰胺(0.12mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和碳酸钠(0.20mmol)。

yield：72％.hrmscalculatedforc15h13n2o5s([m+h]⁺):333.0545；found:333.0546.

实施例16

(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)叠氮基-2-基)(苯基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲氧基苯磺酰胺(0.12mmol),n-碘代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铜(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和氢氧化钠(0.20mmol)。

yield：90％.hrmscalculatedforc16h16no4s([m+h]⁺):318.0800；found:318.0801.

实施例17

((1-((4-氯苯基)磺酰基)叠氮基-2-基)(苯基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对氯苯磺酰胺(0.15mmol),n-碘代丁二酰亚胺(0.2mmol),三氟甲磺酸钪(0.02mmol),甲苯(0.50ml)，和碳酸镁(0.20mmol)。

yield：76％.hrmscalculatedforc15h13clno3s([m+h]⁺):322.0305；found:322.0306.

实施例18

(1-((4-氟苯基)磺酰基)叠氮基-2-基)(苯基)甲酮

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对氟苯磺酰胺(0.3mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.1mmol),三氟甲磺酸银(0.06mmol),三氟甲苯(0.50ml)，和碳酸钙(0.20mmol)。

yield：79％.hrmscalculatedforc15h13fno3s([m+h]⁺):306.0600；found:306.0601.

实施例19

氮丙啶-1,2-二基双(苯甲酮)

芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、n-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、催化剂碱种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.1mmol),1,2-二氯乙烷(1.0ml)，和氢氧化钾(0.30mmol)。

yield：70％.hrmscalculatedforc16h14no2([m+h]⁺):252.1025；found:252.1026.

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。