本申请是中国专利申请号为201780013978.3，发明名称为“fgfr4抑制剂、其制备方法和应用”，申请日为2017年5月16日的进入中国的pct专利申请的分案申请。本发明属于药物合成领域，具体涉及一种fgfr4抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术：
：成纤维细胞生长因子受体(fgfr)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4。fgfr调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。fgfr在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。fgfr4是fgfr受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(fgf19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起fgfr4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。fgfr4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低fgfr4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者fgf19/fgfr4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时fgfr4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。fgfr4做为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。目前已有一些fgfr抑制剂做为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对fgfr1、2和3的抑制剂，对fgfr4的活性抑制较弱，且fgfr1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。fgfr4高选择性抑制剂能有效治疗fgfr4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免fgfr1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对fgfr4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。技术实现要素：发明人在研究过程中发现一种具有式(i)结构的fgfr4抑制剂，该系列化合物对fgfr4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代fgfr4抑制剂药物。本发明第一方面提供一种式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，x1为-(cr3r4)m1-；x2为-(cr5r6)m2-；x3为-(cr7r8)m3-；y选自o或s；z选自nx4、o或s；x4选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基或卤取代c1-8烷基；r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；r1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、c1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代；r2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c1-8烷基氧基、c3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代；r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、卤素、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，或者，r3和r4、r5和r6、r7和r8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基；r9选自氢、氘、c1-8烷基、c2-8链烯基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代c1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单c1-8烷基氨基、二c1-8烷基氨基或c1-8烷酰氨基；r10选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基、c5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代c1-8烷基或羟取代c1-8烷基；r11选自氢、氘、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷氧基、卤取代c1-8烷基、卤取代c1-8烷氧基、羟取代c1-8烷基或羟取代c1-8烷氧基；r12、r13各自独立的选自氢、氘、c1-8烷基、c1-8烷氧c1-8烷基、c3-8环烷基c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基或c1-8烷酰基；m1、m2、m3各自独立的选自0、1或2，条件是m1、m2不同时为0；r为0、1或2。做为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(ii)化合物：其中，a1选自键、nx4、o或s；b1选自键、o或环，所述的环选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c3-8环烷基c1-8烷基、c5-10芳基或5-10元杂芳基；；r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；r14选自氢、卤素、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；r15、r16各自独立的选自氢、卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；或者r15、r16与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基；n选自0-4；z、y、x1-x3、r如式(i)化合物所述。做为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r选自氢或氟；r2选自氰基或硫氰基；b1选自环丙基、环丁基、环戊基、噁丁环基、噻丁环基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基；r14选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11或-c0-8-o-c(o)r11；优选的，当-r14和-(cr15r16)n-连接在b1相邻环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(r)-r14、(s)-(cr15r16)n-，(s)-r14、(r)-(cr15r16)n-，(r)-r14、(r)-(cr15r16)n-或(s)-r14、(s)-(cr15r16)n-；优选的，当-r14和-(cr15r16)n-连接在b1同一环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(r)-r14、(s)-(cr15r16)n-或(s)-r14、(r)-(cr15r16)n-；z、y、x1-x3、a1、r1和r15-16如式(i)化合物所述。做为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：做为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：r选自氢或氟；r2选自氰基或硫氰基；b1选自苯基或吡啶基；r14选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；n选自0或1；更优选的，当-r14和-a1-连接在苯环相邻碳原子上时，所述立体异构体包括如下构型：(r)-r14、(s)-a1-，(s)-r14、(r)-a1-，(r)-r14、(r)-a1-或(s)-r14、(s)-a1-；z、y、x1-x3、a1、r1和r15-16如式(i)化合物所述。做为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：做为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(ⅲ)化合物：其中，a2选自键、nx4、o或s；b2选自c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷氧c1-8烷基；r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤代c1-8烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；r17选自氢、c1-8烷基、卤素、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；r18、r19各自独立的选自卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10；或者r18、r19与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基；n选自0-4。做为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r选自氢或氟；r2选自氰基或硫氰基；b2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；r17选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。做为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：做为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r选自氢或氟；r2选自氰基或硫氰基；b2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；r17选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；或r3与r4、r5与r6、r7与r8与直接相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基。做为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：做为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，r选自氢或氟；r1选自氢、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢吡唑基或四氢咪唑基；任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代；r2选自氰基。做为最优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(iv)化合物：其中：z、y、a1、b1、x1-x3、r14-r16或n如式(ii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(v)化合物：其中：环c选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基；且u为0、1、2、3、4或5；z、a1、x1-x3、r14-r16或n如式(ii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(vi)化合物：其中：x1为-(cr3r4)m1-；x2为-(cr5r6)m2-；x3为-(cr7r8)m3-；r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基或卤取代c1-8烷氧基，其中所述的c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基和卤取代c1-8烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、氨基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11和-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代；或者，r3和r4、r5和r6、r7和r8与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基；z、a1、m1-m3、r17-r19或n如式(iii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(vii)化合物：其中：z、a1、b1、x2、x3、r14-r16或n如式(ii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(viii)化合物：其中：z、a1、x2、x3、r17-r19或n如式(iii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(ix)化合物：其中：环d选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基；r选自氢或氟；r2选自氰基；且u为0、1、2、3、4或5；z、y、环c、x1-x3、r14如式(ii)化合物所述。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，r14选自氢、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10。做为本专利的一个优选方案，其中所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，r17选自氢、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基；其中所述的c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基任选进一步被c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基。本发明第二方面提供前述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：其中：x1、x2、x3、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r、z、m1、m2、m3、y如式(i)化合物所定义；pg为羟基保护基，优选c1-8烷基或苄基。本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。本发明第四方面提供前述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物在制备fgfr4抑制剂药物中的应用。本发明第五方面提供前述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。优选的，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防fgfr4抑制剂相关疾病的方法，其中包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或包含其的药物组合物。本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。具体实施方式详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“c1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等，优选甲基、乙基、丙基。“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“c3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选环丙基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、恶唑烷、四氢噻吩、氧氮杂环庚烷、高哌嗪基等，优选氧氮杂环庚烷、吡咯烷基、吗啡基、恶唑烷酮、恶唑烷硫酮、哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“c5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和s(o)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等，优选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，c2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，c2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“c1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，优选甲氧基。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“环烷氧基”指和-o-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“c3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代。“卤取代的c1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。“卤取代的c1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“thf”指四氢呋喃。“etoac”指乙酸乙酯。“meoh乙酸乙酯”指甲醇。“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。“dipea”指二异丙基乙胺。“tfa”指三氟乙酸。“mecn”指乙晴。“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。“et2o”指乙醚。“dce”指1,2二氯乙烷。“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。“pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。“dppf”指1,1'-双二苯基膦二茂铁。“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。“meli”指甲基锂。“n-buli”指正丁基锂。“nabh(oac)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。“x选自a、b或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。液质联用色谱lc-ms的测定用agilent1200infinityseries质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。中间体的制备中间体1：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备第一步：4-氟-5-碘吡啶-2-胺的制备4-氟吡啶-2-胺(9g,80mmol),nis(19.8g,88mmol)，tfa(3.65g,32mmol)混合于mecn(290ml)中，室温反应过夜。用乙酸乙酯(300ml)稀释，饱和na2so3水溶液(150ml×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,83％)。msm/z(esi):238.9[m+h]+.第二步：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,66.4mmol),zn(cn)2(8.2g,69.8mmol),zn(0.87g,13.3mmol)混合于dma(55ml)中，氮气氛围下加入pd2(dba)3(2.4g，2.62mmol)和dppf(7.4g,13.35mmol)，氮气置换3次，氮气氛围下升温至110℃反应3h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，加入饱和nahco3水溶液(200ml)分液，水相用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物6-氨基-4-氟尼古丁腈(7.3g,80％)。msm/z(esi):138.1[m+h]+.中间体2：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-氟尼古丁腈(4.11g,30mmol)，2-甲氧基乙烷-1-胺(4.5g,60mmol)，dipea(1.16g,90mmol)混合于dmf(120ml)中，60℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于二氯甲烷(100ml)，加入饱和nahco3(100ml)水溶液分液，有机相用饱和nacl水溶液(50ml×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(3.84g,67％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.93(s,1h),6.39(s,2h),6.14(t,j＝5.6hz,1h),5.62(s,1h),3.47(t,j＝6.0hz,2h),3.29-3.22(m,5h)；msm/z(esi):193.1[m+h]+.中间体3：6-氨基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):232.1[m+h]+.中间体4：6-氨基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):247.1[m+h]+.中间体5：6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):219.1[m+h]+.中间体6：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备第一步：苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯的制备(反式)-2-氨基环戊烷-1-醇(1g,10mmol),na2co3(3.4g,30mmol)混合于水(20ml)中，0℃，向反应液中滴加cbz-cl(3.4g,20mmol)，自然升至室温反应过夜。用水(30ml)稀释，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯(1.32g,56％)。msm/z(esi):236.2[m+h]+.第二步：苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯的制备苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯(470mg,2mmol)溶于thf(20ml)中，0℃下向反应液中加入nah(96mg,2.4mmol)，反应30min，滴加ch3i(312mg,30mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和nh4cl水溶液(50ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯(300mg,60％)。msm/z(esi):250.1[m+h]+.第三步：(反式)-2-甲氧基环戊烷-1-胺的制备苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯(300mg,1.2mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入10％pd/c(60mg)，h2氛围下，室温反应2h。过滤，浓缩后得标题化合物(反式)-2-甲氧基环戊烷-1-胺(70mg,50％)。msm/z(esi):116.2[m+h]+.第四步：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):233.2[m+h]+.中间体7：6-氨基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备2-甲基四氢呋喃-3-硫醇(142mg,1.2mmol)溶于thf(5ml)中，n2氛围下加入khmds(1.2ml,1.2mmol)，室温搅拌30min，滴加6-氨基-4-氟尼古丁腈(82.2mg,0.6mmol)的thf(1ml)溶液，室温反应过夜。加入饱和nh4cl水溶液(50ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-氨基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈(80mg,57％)。msm/z(esi):236.1[m+h]+.中间体8：6-氨基-4-((2-甲氧苯基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-甲氧苯基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):241.1[m+h]+.中间体9：6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备第一步：二苯甲基甘氨酸酸乙酯的制备二苄胺(10.0g,51mmol),溴乙酸乙酯(6.77g,41mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后加热到70℃反应12小时。浓缩反应液，残余液用ch2cl2溶解后，依次用饱和nh4cl水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物二苯甲基甘氨酸酸乙酯(6.5g,57％)。msm/z(esi):284.2[m+h]+.第二步：1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇的制备室温下，向二苯甲基甘氨酸酸乙酯(3.0g,11mmol)的乙醚溶液(100ml)中加入四异丙氧基钛(622mg,2.33mmol)，然后缓慢滴加乙基溴化镁(3.0met2o溶液,10.6ml,31.8mmol)，室温搅拌12小时，反应冷却至0℃，缓慢加入2m盐酸(10ml),然后缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和nahco3水溶液(60ml)，搅拌10分钟后，用ch2cl2萃取两次，浓缩后柱层析得标题化合物1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇(1.7g,60％)。msm/z(esi):268.2[m+h]+.第三步：n,n-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺的制备冰浴下，向1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇(1.0g,3.7mmol)的dmf溶液(100ml)中，分批加入nah(60％inoil,179mg,4.5mmol)，并继续在该温度下搅拌60分钟。然后加入碘甲烷(584mg,4.1mmol)，反应缓慢升至室温，再搅拌2小时。加入饱和nh4cl水溶液(10ml),然后浓缩反应液，残余液用ch2cl2溶解后，依次用饱和nh4cl水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物n,n-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺(350mg,33％)。msm/z(esi):282.2[m+h]+.第四步：(1-甲氧基环丙基)甲胺的制备氮气保护下，向n,n-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺(300mg,1.07mmol)的meoh溶液(10ml)中加入醋酸(2ml)，pd(oh)2(60mg)。然后将反应置于氢气氛围下(50psi)，室温搅拌12小时，然后浓缩反应液，过滤得标题化合物(1-甲氧基环丙基)甲胺，直接用于下一步反应。msm/z(esi):102.1[m+h]+.第五步：6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):219.1[m+h]+.中间体10：6-氨基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):219.1[m+h]+.中间体11：6-氨基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):233.1[m+h]+.中间体12：6-氨基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):219.1[m+h]+.中间体13：6-氨基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):233.1[m+h]+.中间体14：n4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的制备n4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):225.1[m+h]+.中间体15：6-氨基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备6-氨基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。msm/z(esi):211.1[m+h]+.中间体16：6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):222.1[m+h]+.中间体17：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):210.1[m+h]+.中间体18：6-氨基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)尼古丁腈的制备6-氨基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):220.2[m+h]+.中间体19：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)尼古丁腈的制备6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):234.1[m+h]+.中间体20：(r)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备(r)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。msm/z(esi):208.1[m+h]+.中间体21：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备第一步：2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘的制备2-氨基尼古丁醛(25.0g,205mmol),1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(31.4g,266mmol)混合溶于乙醇(500ml)和水(50ml)的混合溶剂中，再滴加入naoh水溶液(3m,88.7ml,266mmol)，然后在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，残余液用etoac溶解后，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g)，直接用于下一步反应。第二步：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备往2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g,205mmol)的乙醇溶液(600ml)中加入pto2(1.25g)，常温常压在氢气氛下反应36小时后，用硅藻土滤除催化剂。滤液浓缩，得标题化合物7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g)，直接用于下一步反应。第三步：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备室温下，向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g,205mmol)的mecn溶液(1l)中，分批加入nbs(38.3g,215mmol)，然后继续搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用ch2cl2溶解后，依次用1mnaoh水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(47.5g,三步总收率81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(s,1h),5.55(s,1h),5.39(brs,1h),3.45(s,6h),3.38(m,2h),2.70(t,j＝6.0hz,2h),1.88(m,2h)；msm/z(esi):287.0[m+h]+.第四步：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备-78℃下，向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(114mg,0.397mmol)的thf溶液(3ml)中滴加入meli(1.6mthf溶液，0.30ml,0.48mmol)。反应在该温度下搅拌5分钟后，滴加入n-buli(1.6mthf溶液，0.50ml,0.80mmol)，并继续在该温度下搅拌15分钟。缓慢滴加入干燥的dmf(0.12ml,1.6mmol)。反应缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和nh4cl水溶液，搅拌5分钟后，用ch2cl2萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析，得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(73mg,78％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.32(s,1h),7.75(s,1h),5.93(brs,1h),5.44(s,1h),3.49(m,8h),2.76(t,j＝6.0hz,2h),1.91(m,2h)；msm/z(esi):237.1[m+h]+.中间体22：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备第一步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮的制备2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(8.1g,34.4mmol)，乙基2-(2-氨基乙氧基)乙酸酯盐酸(7.54g,41.2mmol)，tea(6.5ml,48mmol)，nabh(oac)3(11.6g,54.9mmol)混合于dce(150ml)中，n2氛围下室温反应过夜，然后升温至85℃继续反应5h。用二氯甲烷(300ml)稀释，饱和nahco3水溶液(300ml×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮(9.5g,86％)。msm/z(esi):322.1[m+h]+.第二步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮(642mg,2mmol),碳酸二苯酯(643mg,3mmol)混合于thf(15ml)中，n2氛围下,冷却至-78℃，滴加lihmds的thf(4ml,4mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和nh4cl水溶液(100ml)，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯(400mg,45％)。msm/z(esi):442.1[m+h]+.中间体23：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备第一步：乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯的制备2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(118mg,0.5mmol),乙基2-(3-氨基丙氧基)乙酸酯盐酸(118.2mg,0.6mmol)，tea(0.15ml,0.7mmol)，nabh(oac)3(169.6mg,0.8mmol)混合于dce(3ml)中，n2氛围下室温反应过夜。用二氯甲烷(30ml)稀释，饱和nahco3水溶液(30ml×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯(177mg,93％)。msm/z(esi):382.1[m+h]+.第二步：2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸的制备乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯(176.6mg,0.46mmol),lioh(42mg,1mmol)混合于甲醇/thf/水(体积比：2/1/1,2ml)中，室温反应过夜。浓缩反应液，得标题化合物2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸粗品(200mg)。msm/z(esi):354.1[m+h]+.第三步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚环-3-酮的制备2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸(200mg,0.46mmol),hatu(380mg,1mmol)，dipea(0.26ml,1.5mmol)混合于dmf(5ml)中，室温反应2h。加入饱和nahco3水溶液(50ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚环-3-酮(100mg,60％)。msm/z(esi):336.1[m+h]+.第四步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。msm/z(esi):456.1[m+h]+.中间体24：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体23。msm/z(esi):469.1[m+h]+.中间体25：苯基(s)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基(s)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。msm/z(esi):442.2[m+h]+.中间体26：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。msm/z(esi):468.2[m+h]+.中间体27：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。msm/z(esi):468.2[m+h]+.中间体28：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。msm/z(esi):468.2[m+h]+.中间体29：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备第一步：4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇的制备室温下，将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g,4.2mmol)，4-氨基丁烷-1-醇(0.45g,5.1mmol)溶于dce(15ml)，搅拌2小时，然后加入nabh(oac)3(1.35g,6.4mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用ch2cl2(100ml)稀释，有机相依次用水(10ml)和饱和食盐水(15ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.9g,69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,1h),5.17(s,1h),4.84(s,1h),3.73(s,2h),3.66-3.49(m,2h),3.42(s,6h),3.40-3.36(m,2h),2.71(t,j＝6.3hz,2h),2.68-2.56(m,2h),1.95-1.81(m,2h),1.74-1.55(m,4h)；msm/z(esi):310.2[m+h]+.第二步：3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮的制备冰水浴下，将4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.6g,1.94mmol)溶于dce(15ml)，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.22g,0.76mmol)，缓慢滴加三乙胺(0.78g,7.76mmol)，然后在室温下搅拌3小时。将反应温度升至80℃，在80℃下反应6小时，反应冷却至室温后，用ch2cl2(100ml)稀释，有机相依次用水(10ml)和饱和食盐水(15ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(0.37g,57％)。msm/z(esi):336.2[m+h]+.第三步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯的制备方法参照中间体23第四步。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),7.38(m,2h),7.21(m,3h),5.22(s,1h),4.77(s,2h),4.16(m,2h),3.95(m,2h),3.39(s,6h),3.25(m,2h),2.84(t,j＝6.5hz,2h),1.87(m,2h),1.64(m,4h)；msm/z(esi):456.2[m+h]+.中间体30：(r)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈的制备室温下，将6-氨基-4-氟尼古丁腈(1.5g,10.9mmol)，(r)-1-甲氧基丙烷-2-胺(1.2g,13mmol)溶于dma(10ml)中，加入dipea(4.2g,33mmol)，升温至130℃。反应液在此温度下搅拌12小时，浓缩后柱层析得到化合物(r)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(2g,89％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.94(s,1h),6.41(s,2h),5.75(d,j＝8.2hz,1h),5.66(s,1h),3.70-3.60(m,1h),3.45-3.40(m,1h),3.35-3.32(m,1h),3.28(s,3h),1.14(d,j＝6.5hz,3h)；msm/z(esi):207.1[m+h]+.中间体31：(3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇的制备3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol)溶于0.2nh2so4的meoh溶液(46ml)中，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中和后浓缩除去大部分甲醇，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物(3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-醇混合物(260mg,比率约为3:7，收率：39％)。中间体32：(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-胺的制备第一步：(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2h-吡喃-4-醇的制备3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol),nan3(1.6g,25.0mmol)，氯化铵(535mg,10.0mmol)混合于meoh的水溶液(50ml,v/v＝1:8)中，氮气氛围下80℃搅拌4小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中和后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2h-吡喃-4-醇(280mg,39％)。第二步：(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2h-吡喃的制备(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2h-吡喃-4-醇(280mg,2.0mmol),溶于干燥thf(5ml)中，反应瓶置于氮气氛围下冰水浴中，分批加入nah(120mg，3.0mmol)。反应温度缓慢升至室温然后反应30min，再将反应液冰水浴冷却，滴加ch3i(0.4ml,6.0mmol)，升至室温搅拌40min。反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，加入饱和nahco3水溶液(15ml)分液，水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2h-吡喃(230mg,75％)。第三步：(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-胺的制备(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2h-吡喃(230mg,1.5mmol)，溶于meoh(6ml)中，加入10％pd/c(23mg)。氢气氛下室温反应4h。反应液过滤，滤渣用meoh(3ml)洗涤3次，合并滤液，浓缩后得到标题化合物(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-胺(178mg,93％)。msm/z(esi):132.2[m+h]+.具体实施例化合物的制备实施例1n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺第一步：n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈(20mg,0.09mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯(38mg,0.09mmol)混合于thf(5ml)中，n2氛围下，冷却至-78℃，滴加lihmds的thf(0.2ml,0.2mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和nh4cl水溶液(50ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(23mg,46％)。msm/z(esi):580.2[m+h]+.第二步：n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(23mg,0.04mmol)溶于thf/水(体积比：11/4，1.5ml)中，加入浓hcl(0.15ml,1.8mmol)，室温反应2h。加入饱和nahco3水溶液(50ml)，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(15mg,70％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.23(s,1h),8.17(s,1h),7.73(s,1h),7.66(s,1h),5.11(s,2h),4.87(m,1h),4.26(s,2h),4.09(m,2h),3.93-3.85(m,3h),3.69(m,1h),3.42-3.39(m,4h),2.93(m,2h),2.33(m,1h),2.07-2.01(m,2h),1.95–1.50(m,6h)；msm/z(esi):534.1[m+h]+.实施例2n-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.23(s,1h),8.17(s,1h),7.67(s,1h),7.53(s,1h),5.83(s,1h),5.11(s,2h),4.26(s,2h),4.11-4.05(m,2h),3.91-3.86(m,2h),3.47-3.38(m,4h),2.94(m,2h),2.87(m,2h),2.68(m,4h),2.08-2.01(m,2h),1.86(m,4h)；msm/z(esi):533.2[m+h]+.实施例3n-(5-氰基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.83(s,1h),10.16(s,1h),8.30(s,1h),8.25(s,1h),7.62(s,1h),5.04(s,2h),4.34(m,1h),4.19(s,2h),4.06-3.99(m,4h),3.80(m,3h),3.39-3.32(m,2h),2.88(m,2h),2.60(m,1h),2.09-1.95(m,3h),1.29(d,j＝6.4hz,3h)；msm/z(esi):537.1[m+h]+.实施例4n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.50(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.66(s,1h),7.48(s,1h),5.11(s,2h),4.25(s,2h),4.08(m,3h),3.91-3.87(m,2h),3.80(m,4h),3.43-3.39(m,2h),3.37(s,3h),2.93(m,2h),2.26-2.19(m,1h),2.08-2.01(m,3h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例5n-(5-氰基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.23(s,1h),8.17(s,1h),7.66(s,1h),7.55(s,1h),5.35(m,1h),5.11(s,2h),4.26(s,2h),4.11-4.06(m,2h),3.95(m,1h),3.91-3.86(m,2h),3.64(m,2h),3.48-3.39(m,4h),2.94(m,2h),2.04(m,2h),1.71(m,6h),1.56(m,2h)；msm/z(esi):548.2[m+h]+.实施例6n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.53(s,1h),10.16(s,1h),8.11(s,1h),7.57(s,1h),7.50(s,1h),5.01(s,2h),4.25(s,2h),4.04–3.98(m,2h),3.78(m,2h),3.57(m,2h),3.49-3.45(m,2h),3.42(m,2h),3.34(s,3h),3.20(s,1h),2.86(m,2h),1.96(m,2h),1.84(m,2h)；msm/z(esi):508.1[m+h]+.实施例7n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.55(s,1h),10.16(s,1h),8.11(s,1h),7.60(s,1h),7.50(s,1h),4.98(s,2h),4.00(m,2h),3.57(m,2h),3.45-3.36(m,6h),3.34(s,3h),3.20(s,1h),2.85(m,2h),2.81-2.75(m,2h),2.37(s,3h),1.98-1.93(m,2h),1.69-1.65(m,2h)；msm/z(esi):521.2[m+h]+.实施例8n-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.62(s,1h),10.23(s,1h),8.30(s,1h),8.06(s,1h),7.65(s,1h),7.50(m,1h),7.17(m,1h),7.07(m,1h),6.98(m,1h),6.90(s,1h),5.10(s,2h),4.25(s,2h),4.08-4.00(m,2h),3.88(m,5h),3.44-3.37(m,2h),2.91(m,2h),2.04-1.96(m,2h)；msm/z(esi):542.0[m+h]+.实施例9n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.58(s,1h),10.27(s,1h),8.20(s,1h),7.68(s,1h),7.58(s,1h),5.45(s,1h),5.12(s,2h),4.25(s,2h),4.17-4.03(m,2h),4.00-3.80(m,2h),3.42(t,j＝5.0hz,4h),3.31(s,3h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.15-1.99(m,2h),0.97(m,2h),0.64(m,2h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例10n-(5-氰基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例11n-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.53(s,1h),10.18(s,1h),8.12(s,1h),7.84(s,1h),7.60(s,1h),5.59(s,1h),5.04(s,2h),4.19(s,2h),4.03(m,2h),3.82(m,2h),3.41(d,j＝6.7hz,2h),3.35(m,2h),3.28(s,3h),2.87(t,j＝6.1hz,2h),1.98(m,2h),0.98(m,2h),0.91(m,2h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例12n-(5-氰基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例13n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.87(s,1h),10.23(s,1h),8.35(s,1h),8.27(s,1h),7.69(s,1h),5.11(s,2h),4.26(s,2h),4.11-4.08(m,2h),3.91-3.88(m,2h),3.77-3.74(m,2h),3.46-3.39(m,5h),3.36-3.32(m,2h),2.93(t,j＝6.2hz,2h),2.10-2.02(m,2h)；msm/z(esi):511.1[m+h]+.实施例14n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.23(s,1h),8.37(s,1h),8.28(s,1h),7.69(s,1h),5.11(s,2h),4.40-4.32(m,1h),4.26(s,2h),4.13-4.06(m,3h),4.02-3.96(m,2h),3.94-3.86(m,2h),3.84-3.76(m,1h),3.45-3.40(m,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.64-2.55(m,1h),2.10-2.02(m,3h)；msm/z(esi):523.1[m+h]+.实施例15n-(5-氰基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.53(s,1h),10.24(s,1h),8.16(s,1h),7.67(s,1h),7.56(s,1h),5.87(s,1h),5.11(s,2h),4.25(s,2h),4.08(m,2h),3.88(m,3h),3.86-3.79(m,1h),3.45(m,2h),3.38(s,3h),2.93(t,j＝6.2hz,2h),2.30-2.18(m,1h),2.10-2.00(m,2h),1.94-1.77(m,3h),1.65(m,2h)；msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例16n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.81(s,1h),10.24(s,1h),8.35(s,1h),8.05(s,1h),7.68(s,1h),5.11(s,2h),4.89-4.81(m,1h),4.26(s,2h),4.10(m,2h),4.01-3.94(m,1h),3.93-3.85(m,2h),3.47-3.38(m,5h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.30-2.20(m,1h),2.05(m,3h),1.83(m,3h),1.77-1.70(m,1h)；msm/z(esi):535.2[m+h]+.实施例17n-(5-氰基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):521.2[m+h]+.实施例18n-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):512.2[m+h]+.实施例197-甲酰基-n-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺7-甲酰基-n-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):526.1[m+h]+.实施例20n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例21n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.53(s,1h),10.22(s,1h),8.17(s,1h),7.56(s,1h),7.42(s,1h),4.86(s,2h),4.47(s,2h),4.10-4.07(m,2h),3.75(s,2h),3.65-3.62(m,2h),3.51-3.47(m,2h),3.41(s,3h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.08-2.02(m,2h),0.93-0.90(m,2h),0.73-0.70(m,2h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例22n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例23n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺第一步：n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的合成n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备同实施例1第一步。msm/z(esi):554.2[m+h]+.第二步：n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的合成n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备同实施例1第二步。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.60(s,1h),10.25(s,1h),8.18(s,1h),7.71(s,1h),7.59(s,1h),5.37(s,1h),4.95(s,2h),4.16-4.14(m,2h),4.09-4.06(m,2h),3.66-3.63(m,2h),3.52-3.48(m,2h),3.42(s,3h),3.32-3.29(m,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h),2.10-1.96(m,2h),1.95-1.83(m,2h),1.77-1.69(m,2h)；msm/z(esi):508.2[m+h]+.实施例24(s)-n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例25n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例26n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例27n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):548.2[m+h]+.实施例28(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。msm/z(esi):523.2[m+h]+.实施例29(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺第一步：(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的合成(r)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(30mg,0.14mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-羧酸酯(60mg,0.13mmol)溶于thf(5ml)中，n2氛围下冷却至-78℃，滴加lihmds的thf(0.3ml,0.3mmol)溶液于反应液中，自然升至室温反应过夜。加入饱和nh4cl水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(65mg,86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.70(s,1h),8.18(s,1h),7.60(s,2h),5.41(s,1h),5.12(d,j＝7.8hz,1h),4.73(s,2h),4.20-4.11(m,2h),4.06-3.99(m,2h),3.93(s,1h),3.52-3.48(m,7h),3.46-3.42(m,1h),3.39(s,3h),3.26-3.21(m,2h),2.83(t,j＝6.2hz,2h),2.03-1.95(m,2h),1.91-1.83(m,2h),1.67-1.62(m,2h),1.31(d,j＝6.6hz,3h)；msm/z(esi):568.3[m+h]+.第二步：(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的合成(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(65mg,0.12mmol)溶于thf/水(体积比：11/4，4.5ml)中，加入浓hcl(0.45ml,5.4mmol)，室温反应2h。加入饱和nahco3水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(30mg,51％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.57(s,1h),10.26(s,1h),8.17(s,1h),7.71(s,1h),7.63(s,1h),5.27(s,1h),4.95(s,2h),4.19-4.12(m,2h),4.11-4.04(m,2h),3.94(s,1h),3.52(m,1h),3.48-3.37(m,4h),3.33-3.28(m,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.04(m,2h),1.93-1.85(m,2h),1.73(m,2h),1.39-1.28(m,3h)；msm/z(esi):522.2[m+h]+.实施例30(s)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.57(s,1h),10.26(s,1h),8.17(s,1h),7.71(s,1h),7.63(s,1h),5.27(s,1h),4.95(s,2h),4.19-4.12(m,2h),4.11-4.04(m,2h),3.94(s,1h),3.52(m,1h),3.48-3.37(m,4h),3.33-3.28(m,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.04(m,2h),1.93-1.85(m,2h),1.73(m,2h),1.39-1.28(m,3h)；msm/z(esi):522.2[m+h]+.实施例31(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.52(s,1h),10.29(s,1h),8.21(s,1h),7.71(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),4.95(s,2h),4.17-4.04(m,5h),3.90-3.78(m,4h),3.37(s,3h),3.34-3.27(m,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.25(m,1h),2.09-2.00(m,3h),1.88(m,2h),1.77-1.68(m,2h)；msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例32(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.52(s,1h),10.29(s,1h),8.21(s,1h),7.71(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),4.95(s,2h),4.17-4.04(m,5h),3.90-3.78(m,4h),3.37(s,3h),3.34-3.27(m,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.25(m,1h),2.09-2.00(m,3h),1.88(m,2h),1.77-1.68(m,2h)；msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例33(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.66(s,1h),10.26(s,1h),8.20(s,1h),7.72(s,1h),7.64(s,1h),5.13(s,1h),4.95(s,2h),4.35-4.27(m,1h),4.19-4.13(m,2h),4.12-4.06(m,2h),4.07-3.98(m,2h),3.89(m,1h),3.81(m,1h),3.35-3.28(m,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h),2.44(m,1h),2.05(m,2h),2.00-1.94(m,1h),1.89(m,2h),1.77-1.69(m,2h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例34(r)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.66(s,1h),10.26(s,1h),8.20(s,1h),7.72(s,1h),7.64(s,1h),5.13(s,1h),4.95(s,2h),4.35-4.27(m,1h),4.19-4.13(m,2h),4.12-4.06(m,2h),4.07-3.98(m,2h),3.89(m,1h),3.81(m,1h),3.35-3.28(m,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h),2.44(m,1h),2.05(m,2h),2.00-1.94(m,1h),1.89(m,2h),1.77-1.69(m,2h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例35(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.86(s,1h),10.27(s,1h),8.36(s,1h),8.06(s,1h),7.73(s,1h),4.95(s,2h),4.92-4.86(m,1h),4.18-4.13(m,2h),4.11-4.05(m,2h),3.67(m,1h),3.58(m,1h),3.43(s,3h),3.35-3.29(m,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h),2.09-2.02(m,2h),1.93-1.86(m,2h),1.74(m,2h),1.42(d,j＝6.3hz,3h)；msm/z(esi):523.2[m+h]+.实施例36(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.95(s,1h),10.25(s,1h),8.38(s,1h),8.32(s,1h),7.73(s,1h),4.95(s,2h),4.38(m,1h),4.19-4.06(m,5h),4.04-3.93(m,2h),3.81(m,1h),3.35-3.28(m,2h),2.95(t,j＝6.1hz,2h),2.60(m,1h),2.09-2.03(m,3h),1.92-1.88(m,2h),1.74(m,2h)；msm/z(esi):537.2[m+h]+.实施例37n-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.66(s,1h),10.23(s,1h),8.21(s,1h),7.78(s,1h),7.71(s,1h),5.02-4.92(m,3h),4.17-4.07(m,7h),3.92-3.89(m,1h),3.86-3.79(m,2h),3.54(s,3h),3.34-3.28(m,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h),2.05-2.02(m,2h),1.93-1.85(m,2h),1.76-1.70(m,2h)；msm/z(esi):550.2[m+h]+.实施例38n-(5-氰基-4-((r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.49(s,1h),10.24(s,1h),8.21(s,1h),7.76(s,1h),7.48(s,1h),5.05(d,j＝16.2hz,1h),4.79(d,j＝16.2hz,1h),4.42(t,j＝8.3hz,1h),4.09(m,3h),3.91(m,1h),3.88-3.77(m,5h),3.37(s,3h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.23(m,1h),2.07-2.00(m,3h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例39n-(5-氰基-4-((s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.48(s,1h),10.25(s,1h),8.21(s,1h),7.77(s,1h),7.50(s,1h),5.06(d,j＝16.2hz,1h),4.79(d,j＝16.2hz,1h),4.41(t,j＝8.2hz,1h),4.11-4.04(m,3h),3.88(m,6h),3.37(s,3h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.24(m,1h),2.09-2.00(m,3h),1.29(d,j＝6.0hz,3h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例40(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.55(s,1h),10.21(s,1h),8.18(s,1h),7.74(s,1h),7.46(s,1h),4.87(s,2h),4.35-4.31(m,2h),4.09-4.06(m,3h),3.73-3.54(m,4h),3.59(t,j＝7.9hz,2h),3.37(s,3h),2.94(t,j＝6.0hz,2h),2.31-2.12(m,1h),2.12-1.86(m,3h)；msm/z(esi):506.2[m+h]+.实施例41(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.55(s,1h),10.21(s,1h),8.18(s,1h),7.74(s,1h),7.46(s,1h),4.87(s,2h),4.35-4.31(m,2h),4.09-4.06(m,3h),3.73-3.54(m,4h),3.59(t,j＝7.9hz,2h),3.37(s,3h),2.94(t,j＝6.0hz,2h),2.31-2.12(m,1h),2.12-1.86(m,3h)；msm/z(esi):506.2[m+h]+.实施例42(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.76(s,1h),10.21(s,1h),8.34(s,1h),8.01(s,1h),7.70(s,1h),4.89-4.85(m,1h),4.70(s,2h),4.39(s,2h),4.11-4.08(m,2h),3.69-3.64(m,1h),3.60-3.56(m,1h),3.43(s,3h),2.97(t,j＝6.2hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.42-1.41(m,3h),0.97-0.94(m,2h),0.66-0.62(m,2h)；msm/z(esi):521.2[m+h]+.实施例43n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.46(s,1h),10.14(s,1h),8.10(s,1h),7.62(s,1h),7.50(s,1h),4.63(s,2h),4.32(s,2h),4.01(m,2h),3.57-3.34(m,8h),2.88(m,2h),1.98(m,2h),0.88(m,2h),0.56(m,2h)；msm/z(esi):506.2[m+h]+.实施例44n-(5-氰基-4-(((r)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((r)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.23(s,1h),8.37(s,1h),8.28(s,1h),7.79(s,1h),5.05(d,j＝16.4hz,1h),4.80(d,j＝16.4hz,1h),4.35(m,2h),4.09(m,3h),3.85(m,5h),2.95(m,2h),2.59(m,1h),2.06(m,3h),1.28(m,3h)；msm/z(esi):523.1[m+h]+.实施例45n-(5-氰基-4-(((s)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((s)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.23(s,1h),8.37(s,1h),8.28(s,1h),7.79(s,1h),5.05(d,j＝16.4hz,1h),4.80(d,j＝16.4hz,1h),4.35(m,2h),4.09(m,3h),3.85(m,5h),2.95(m,2h),2.59(m,1h),2.06(m,3h),1.28(m,3h)；msm/z(esi):523.1[m+h]+.实施例46n-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.64(s,1h),10.24(s,1h),8.21(s,1h),7.78(d,j＝4.1hz,2h),5.01(m,1h),4.79(m,1h),4.51(m,1h),4.43(m,1h),4.14(m,2h),4.09(m,2h),4.02(m,1h),3.96(m,1h),3.91(m,2h),3.84(m,2h),3.54(s,3h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.03(m,2h),1.31(d,j＝6.1hz,3h)；msm/z(esi):536.2[m+h]+.实施例47n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((s)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.25(s,1h),8.38(s,1h),8.03(s,1h),7.79(s,1h),5.05(m,2h),4.81(m,1h),4.43(m,1h),4.27(m,1h),4.12(m,4h),3.93(m,4h),3.48(s,3h),2.95(m,2h),2.07(m,2h),1.30(m,3h)；msm/z(esi):537.2[m+h]+.实施例48(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-硫代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-硫代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.77(s,1h),10.23(s,1h),8.34(s,1h),8.01(s,1h),7.98(s,1h),5.35(s,2h),4.89-4.85(m,1h),4.61-4.47(m,2h),4.15-4.05(m,2h),3.80(t,j＝8.8hz,2h),3.69-3.65(m,1h),3.60-3.56(m,1h),3.43(s,3h),2.97(t,j＝6.2hz,2h),2.09-2.05(m,2h),1.42(d,j＝6.3hz,3h)；msm/z(esi):511.2[m+h]+.实施例49(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.52(s,1h),10.23(s,1h),8.21(s,1h),7.77(s,1h),7.48(s,1h),5.02(s,2h),4.34-4.28(m,2h),4.12-4.05(m,3h),3.86-3.77(m,4h),3.39-3.32(m,5h),2.93(t,j＝6.1hz,2h),2.09-1.98(m,6h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例50(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.52(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.76(s,1h),7.47(s,1h),5.02(s,2h),4.34-4.28(m,2h),4.10-4.05(m,3h),3.83-3.76(m,4h),3.38-3.34(m,5h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.11-1.96(m,6h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例51(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.50(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.66(s,1h),7.48(s,1h),5.11(s,2h),4.25(s,2h),4.08(m,3h),3.91-3.87(m,2h),3.80(m,4h),3.43-3.39(m,2h),3.37(s,3h),2.93(m,2h),2.26-2.19(m,1h),2.08-2.01(m,3h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例52(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.50(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.66(s,1h),7.48(s,1h),5.11(s,2h),4.25(s,2h),4.08(m,3h),3.91-3.87(m,2h),3.80(m,4h),3.43-3.39(m,2h),3.37(s,3h),2.93(m,2h),2.26-2.19(m,1h),2.08-2.01(m,3h)；msm/z(esi):520.2[m+h]+.实施例53n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.46(s,1h),10.34(s,1h),8.15(s,1h),7.71(s,1h),7.31(s,1h),5.13(s,2h),4.60(m,2h),4.38(m,2h),4.29(m,2h),4.24(s,1h),3.89(m,2h),4.04(m,2h),3.42(m,2h),3.36(s,3h),2.92(m,2h),2.05(m,2h)；msm/z(esi):506.2[m+h]+.实施例54n-(5-氰基-4-(甲氧基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(甲氧基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.06(s,1h),10.66(s,1h),10.13(s,1h),8.40(s,1h),7.76(s,1h),7.64(s,1h),4.93(s,2h),4.16(s,2h),3.96(m,2h),3.89(m,2h),3.68(m,3h),3.36(m,2h),2.91(m,2h),1.97(m,2h)；msm/z(esi):466.1[m+h]+.实施例55(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.23(s,1h),8.37(s,1h),8.28(s,1h),7.69(s,1h),5.11(s,2h),4.40-4.32(m,1h),4.26(s,2h),4.13-4.06(m,3h),4.02-3.96(m,2h),3.94-3.86(m,2h),3.84-3.76(m,1h),3.45-3.40(m,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.64-2.55(m,1h),2.10-2.02(m,3h)；msm/z(esi):523.1[m+h]+.实施例56(r)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.90(s,1h),10.23(s,1h),8.37(s,1h),8.28(s,1h),7.69(s,1h),5.11(s,2h),4.40-4.32(m,1h),4.26(s,2h),4.13-4.06(m,3h),4.02-3.96(m,2h),3.94-3.86(m,2h),3.84-3.76(m,1h),3.45-3.40(m,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.64-2.55(m,1h),2.10-2.02(m,3h)；msm/z(esi):523.1[m+h]+.实施例57n-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.56(s,1h),10.22(s,1h),8.18(s,1h),8.13(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),7.68(s,1h),7.66(s,1h),7.61(dd,j＝6.0,1.6hz,1h),6.89(m,1h),5.58(m,1h),5.11(s,2h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),4.25(s,2h),4.10(m,2h),4.04(s,3h),3.89(m,2h),3.41(t,j＝5.2hz,2h),2.93(t,j＝6.0hz,2h),2.05(m,2h)；msm/z(esi):557.2[m+h]+.实施例58n-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.64(s,1h),10.23(s,1h),8.65(s,1h),8.42(d,j＝5.6hz,1h),8.33(s,1h),7.92(s,1h),7.65(s,1h),6.95(d,j＝5.6hz,1h),6.61(s,1h),5.10(s,2h),4.25(s,2h),4.02-4.01(m,2h),3.96(s,3h),3.91-3.84(m,2h),3.44-3.34(m,2h),2.91(t,j＝6.2hz,2h),2.02-1.99(m,2h)；msm/z(esi):543.2[m+h]+.实施例59n-(5-氰基-4-(((1s,2s)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((1s,2s)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.23(s,1h),8.17(s,1h),7.73(s,1h),7.66(s,1h),5.11(s,2h),4.87(m,1h),4.26(s,2h),4.09(m,2h),3.93-3.85(m,3h),3.69(m,1h),3.42-3.39(m,4h),2.93(m,2h),2.33(m,1h),2.07-2.01(m,2h),1.95–1.50(m,6h)；msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例60n-(5-氰基-4-(((1r,2r)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((1r,2r)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.23(s,1h),8.17(s,1h),7.73(s,1h),7.66(s,1h),5.11(s,2h),4.87(m,1h),4.26(s,2h),4.09(m,2h),3.93-3.85(m,3h),3.69(m,1h),3.42-3.39(m,4h),2.93(m,2h),2.33(m,1h),2.07-2.01(m,2h),1.95–1.50(m,6h)；msm/z(esi):534.2[m+h]+.实施例61n-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.83(s,1h),10.23(s,1h),8.36(s,1h),8.00(s,1h),7.68(s,1h),5.11(s,2h),4.68(m,1h),4.26(s,2h),4.15-4.03(m,3h),3.95-3.84(m,2h),3.45-3.35(m,5h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.43(m,1h),2.29-2.20(m,1h),2.05(m,2h),1.72-1.63(m,2h)；msm/z(esi):521.2[m+h]+.实施例62n-(5-氰基-4-顺式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-顺式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.83(s,1h),10.25(s,1h),8.37(s,1h),7.89(s,1h),7.69(s,1h),5.12(s,2h),4.95(m,1h),4.30-4.20(m,3h),4.09(m,2h),3.92-3.84(m,2h),3.45-3.38(m,5h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.40(m,2h),2.15(m,2h),2.05(m,2h)；msm/z(esi):521.2[m+h]+.实施例63(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(s)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.51(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.67(s,1h),7.48(s,1h),5.09(s,2h),4.07(m,3h),3.81(m,4h),3.37(m,5h),3.24(m,2h),2.93(m,2h),2.71(m,2h),2.39(m,3h),2.21(m,1h),2.02(m,3h)；msm/z(esi):533.2[m+h]+.实施例64(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺(r)-n-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.51(s,1h),10.23(s,1h),8.20(s,1h),7.67(s,1h),7.48(s,1h),5.09(s,2h),4.07(m,3h),3.81(m,4h),3.37(m,5h),3.24(m,2h),2.93(m,2h),2.71(m,2h),2.39(m,3h),2.21(m,1h),2.02(m,3h)；msm/z(esi):533.2[m+h]+.实施例65n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-环丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-环丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ13.60(s,1h),10.22(s,1h),8.18(s,1h),7.63(s,1h),7.56(s,1h),5.30(m,1h),5.06(s,2h),4.07(m,2h),3.64(m,2h),3.49(m,2h),3.41(s,3h),3.39(s,2h),3.30(t,j＝5.6hz,2h),2.92(t,j＝6.4hz,2h),2.86(t,j＝5.6hz,2h),2.03(m,2h),1.70(m,1h),0.51(m,2h),0.44(m,2h)；msm/z(esi):533.2[m+h]+.实施例66n-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.65(s,1h),10.23(s,1h),8.21(s,1h),7.77(s,1h),7.67(s,1h),5.11(s,2h),4.99(d,j＝6.2hz,1h),4.26(s,2h),4.16-4.06(m,5h),3.93-3.87(m,3h),3.86-3.80(m,2h),3.54(s,3h),3.44-3.39(m,2h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.09-2.01(m,2h)；msm/z(esi):536.2[m+h]+.实施例67n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.91(s,1h),10.24(s,1h),8.38(s,1h),8.00(s,1h),7.69(s,1h),5.11(d,j＝2.0hz,2h),5.00(d,j＝4.4hz,1h),4.27(m,3h),4.11(m,4h),3.89(m,4h),3.50(s,3h),3.43(m,2h),2.93(m,2h),2.04(m,2h)；msm/z(esi):537.2[m+h]+.实施例68n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.83(s,1h),10.25(s,1h),8.37(s,1h),8.10(s,1h),7.69(s,1h),5.11(s,2h),4.54(m,1h),4.25(s,2h),4.13-4.05(m,3h),3.99-3.85(m,3h),3.60(m,1h),3.56-3.48(m,2h),3.46(s,3h),3.44-3.39(m,2h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.26-2.17(m,1h),2.09-2.02(m,2h),1.73(m,1h)；msm/z(esi):551.2[m+h]+.实施例69n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.87(s,1h),10.26(s,1h),8.38(s,1h),8.08(s,1h),7.70(s,1h),5.12(s,2h),4.67(t,j＝9.8hz,1h),4.25(s,2h),4.08(m,3h),3.93(m,3h),3.58(m,1h),3.51(s,3h),3.49-3.39(m,4h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.32-2.24(m,1h),2.10-2.02(m,2h),1.93-1.83(m,1h)；msm/z(esi):551.2[m+h]+.实施例70n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺n-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2h)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.59(s,1h),10.25(s,1h),8.19(s,1h),7.74(s,1h),7.67(s,1h),5.11(s,2h),4.98(s,1h),4.25(s,2h),4.16(m,1h),4.11-4.06(m,2h),3.98-3.92(m,1h),3.90-3.86(m,2h),3.75-3.66(m,1h),3.55(m,1h),3.44-3.39(m,5h),3.33-3.20(m,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.21(m,1h),2.06-2.02(m,2h),1.67(m,1h)；msm/z(esi):550.2[m+h]+.生物学测试评价1.fgfr4酶学实验本实验采用荧光共振能量转移(tr-fret)的方法测试化合物对fgfr4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对fgfr4激酶活性的半数抑制浓度ic50。1)在384孔板中加入1～5ulfgfr4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nm。2)加入1～5ul梯度稀释好的化合物溶液。3)加入1～5ul底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nm和atp终浓度10～200um。4)室温孵育0.5～3小时。5)加入10uledta和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。7)通过荧光信号值计算抑制率。8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的ic50，具体实施例酶学活性见表1。2.fgfr1酶学实验本实验采用荧光共振能量转移(tr-fret)的方法测试化合物对fgfr1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对fgfr1激酶活性的半数抑制浓度ic50。1)在384孔板中加入1～5ulfgfr1酶溶液，酶终浓度为0.1～5nm。2)加入1～5ul梯度稀释好的化合物溶液。3)加入1～5ul底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nm和atp终浓度10～200um。4)室温孵育0.5～3小时。5)加入10uledta和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。7)通过荧光信号值计算抑制率。8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的ic50，具体实施例酶学活性见表1。表1从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对fgfr4激酶活性具有很强的抑制作用，而对fgfr1激酶活性几乎没有抑制作用。因此，本发明系列化合物对fgfr4激酶活性具有非常高的选择性。3.hep3b细胞增殖抑制实验本实验采用celltiter-glo的方法测试化合物对hep3b细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度ic50。1)在96孔细胞培养板中接种50～100ul的hep3b细胞悬液，密度为1～5×104细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％co2)。2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％co2)。3)每孔加入50～100ulcelltiter-glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。5)通过化学发光信号值计算抑制率。6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的ic50，具体实施例细胞活性见表2。4.huh-7细胞增殖抑制实验本实验采用celltiter-glo的方法测试化合物对huh-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度ic50。1)在96孔细胞培养板中接种50～100ul的huh-7细胞悬液，密度为1～5×104细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％co2)。2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％co2)。3)每孔加入50～100ulcelltiter-glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。5)通过化学发光信号值计算抑制率。6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的ic50，具体实施例细胞活性见表2。5.sk-hep-1细胞增殖抑制实验本实验采用celltiter-glo的方法测试化合物对sk-hep-1细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度ic50。1)在96孔细胞培养板中接种50～100ul的sk-hep-1细胞悬液，密度为1～5×104细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％co2)。2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％co2)。3)每孔加入50～100ulcelltiter-glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。5)通过化学发光信号值计算抑制率。6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的ic50，具体实施例细胞活性见表2。表2从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对fgf19和fgfr4高表达的hep3b和huh-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用，而对fgf19和fgfr4低表达的sk-hep-1细胞增殖无抑制作用，表现出很好细胞活性和选择性。6.大鼠的pk分析本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用sd大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。■给药方式：单次灌胃给药。■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。■制剂处方：0.5％cmc和1％tween80，超声溶解。■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。■样品处理：1)静脉采血0.2ml，置于k2edta试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。2)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀,混合后500～2000×g离心5～20分钟。3)取处理后上清溶液100ul进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度，lc/ms/ms分析仪器：absciexapi4000。■液相分析：●液相条件：shimadzulc-20ad泵●色谱柱：phenomenexgemiu5umc1850×4.6mm●移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈●流速：0.8ml/min●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：时间/分钟a液b液0.0180％20％0.580％20％1.210％90％2.610％90％2.780％20％3.880％20％■药代动力学：主要参数用winnonlin6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3：表3从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量auc和最大血药浓度cmax都表现良好。7.体内药效试验步骤及结果7.1实验目的通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。7.2实验主要仪器和试剂7.2.1仪器:1、超净工作台(bsc-1300iia2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)2、co2培养箱(thermo)3、离心机(centrifuge5720r，eppendorf)4、全自动细胞计数仪(countessii，life)5、移液器(10-20ul，eppendorf)6、显微镜(ts100，尼康)6、游标卡尺(500-196，日本三丰)7、细胞培养瓶(t25/t75/t225，corning)7.2.2试剂1、mem培养基(11095-080，gibico)2、胎牛血清(fbs)(10099-141，gibico)3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibico)4、青链霉素双抗(sv30010，ge)5、磷酸盐缓冲液(pbs)(10010-023，gibico)7.3实验步骤7.3.1细胞培养及细胞悬液制备a,从细胞库中取出一株hep3b细胞，用mem培养基(mem+10％fbs+1％glu+1％sp)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于co2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，co2浓度为5％)。b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于co2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用pbs重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/ml)，置于冰盒中待用。7.3.2细胞接种、量瘤：a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，并用75％医用酒精消毒接种部位皮肤。b,接种时混匀细胞悬液，用1ml注射器抽取0.1～1ml细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。c,依次给试验裸鼠接种(接种部位位于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种0.1ml细胞悬液)。7.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2b,根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药，给药剂量：30mg/kg，给药体积：10ml/kg，给药频率：2次/天，给药周期：14天，溶媒：0.5％cmc/1％吐温80)。d,开始给予测试药物后每周二次量瘤、称重。e,实验结束后安乐死动物。7.4试验数据：7.5实验结果从上述结果中可以看出，本专利的上述实施例有较好的抑瘤率。当前第1页12