FGFR4抑制剂、其制备方法和应用与流程

文档序号:25856098发布日期:2021-07-13 16:09阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:

其中:

x1为-(cr3r4)m1-;x2为-(cr5r6)m2-;x3为-(cr7r8)m3-;

y选自o或s;

z选自nx4、o或s;

x4选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基或卤取代c1-8烷基;

r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

r1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10,

任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、c1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代;

r2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c1-8烷基氧基、c3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基,

任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代;

r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、卤素、c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷氧基、c3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基,

或者,r3和r4、r5和r6、r7和r8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基;

r9选自氢、氘、c1-8烷基、c2-8链烯基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代c1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单c1-8烷基氨基、二c1-8烷基氨基或c1-8烷酰氨基;

r10选自氢、氘、c1-8烷基、c3-8环烷基、c5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代c1-8烷基或羟取代c1-8烷基;

r11选自氢、氘、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷氧基、卤取代c1-8烷基、卤取代c1-8烷氧基、羟取代c1-8烷基或羟取代c1-8烷氧基;

r12、r13各自独立的选自氢、氘、c1-8烷基、c1-8烷氧c1-8烷基、c3-8环烷基c1-8烷基、c2-8链烯基、c2-8链炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基、5-10元杂芳基或c1-8烷酰基;

m1、m2、m3各自独立的选自0、1或2,条件是m1、m2不同时为0;

r为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(ⅱ)化合物:

其中:

a1选自键、nx4、o或s;

b1选自键、o或环,所述的环选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c3-8环烷基c1-8烷基,c5-10芳基或5-10元杂芳基;

r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基;

r14选自氢、卤素、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

r15、r16各自独立的选自氢、卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

或者r15、r16与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基,其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基;

n选自0-4;

z、y、x1-x3、r如权利要求1所述。

3.根据权利要求2所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于:

r选自氢或氟;

r2选自氰基或硫氰基;

b1选自环丙基、环丁基、环戊基、噁丁环基、噻丁环基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基;

r14选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11或-c0-8-o-c(o)r11;

优选的,当-r14和-(cr15r16)n-连接在b1相邻环原子上时,所述立体异构体包括如下构型(r)-r14、(s)-(cr15r16)n-,(s)-r14、(r)-(cr15r16)n-,(r)-r14、(r)-(cr15r16)n-或(s)-r14、(s)-(cr15r16)n-;

优选的,当-r14和-(cr15r16)n-连接在b1同一环原子上时,所述立体异构体包括如下构型(r)-r14、(s)-(cr15r16)n-或(s)-r14、(r)-(cr15r16)n-;

z、y、x1-x3、a1、r1和r15-16如权利要求2所述。

4.根据权利要求3所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

5.根据权利要求2所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于:

r选自氢或氟;

r2选自氰基或硫氰基;

b1选自苯基或吡啶基;

r14选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

n选自0或1;

优选的,当-r14和-a1-连接在苯环相邻碳原子上时,所述立体异构体包括如下构型:(r)-r14、(s)-a1-,(s)-r14、(r)-a1-,(r)-r14、(r)-a1-或(s)-r14、(s)-a1-;

z、y、x1-x3、a1、r1和r15-16如权利要求2所述。

6.根据权利要求5所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

7.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(ⅲ)化合物:

其中:

a2选自键、nx4、o或s;

b2选自c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷氧c1-8烷基;

r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、卤代c1-8烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基;

r17选自氢、c1-8烷基、卤素、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

r18、r19各自独立的选自卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10;

或者r18、r19与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基,其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基;

n选自0-4。

8.根据权利要求7所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于:

r选自氢或氟;

r2选自氰基或硫氰基;

b2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基;

r17选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基;

r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。

9.根据权利要求8所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

10.根据权利要求7所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于:

r选自氢或氟;

r2选自氰基或硫氰基;

b2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基;

r17选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基;

或r3与r4、r5与r6、r7与r8与直接相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基。

11.根据权利要求8所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

12.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,

r选自氢或氟;

r1选自氢、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢吡唑基或四氢咪唑基;

任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代;

r2选自氰基。

13.根据权利要求12所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

14.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(iv)化合物:

其中:

z、y、a1、b1、x1-x3、r14-r16或n如权利要求2所述。

15.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(v)化合物:

其中:

环c选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基;且

u为0、1、2、3、4或5;

z、a1、x1-x3、r14-r16或n如权利要求2所述。

16.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(vi)化合物:

其中:

x1为-(cr3r4)m1-;x2为-(cr5r6)m2-;x3为-(cr7r8)m3-;

r3、r4、r5、r6、r7、r8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基或卤取代c1-8烷氧基,其中所述的c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基和卤取代c1-8烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、氨基、c1-8烷基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11和-n(r12)-c(o)or10的取代基所取代;

或者,r3和r4、r5和r6、r7和r8与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基,其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、卤素、羟基、c1-8烷氧基和c1-8羟烷基;

z、a1、m1-m3、r17-r19或n如权利要求2所述。

17.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(vii)化合物:

其中:

z、a1、b1、x2、x3、r14-r16或n如权利要求2所述。

18.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(viii)化合物:

其中:

z、a1、x2、x3、r17-r19或n如权利要求1所述。

19.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下式(ix)化合物:

其中:

环d选自c3-8环烷基、3-8元杂环基、c5-10芳基或5-10元杂芳基;

r选自氢或氟;

r2选自氰基;且

u为0、1、2、3、4或5;

z、y、环c、x1-x3、r14如权利要求4所述。

20.根据权利要求2所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r14选自氢、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-c0-8-s(o)rr9、-c0-8-o-r10、-c0-8-c(o)or10、-c0-8-c(o)r11、-c0-8-o-c(o)r11、-c0-8-nr12r13、-c0-8-c(o)nr12r13、-n(r12)-c(o)r11或-n(r12)-c(o)or10。

21.根据权利要求7所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r17选自氢、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基;其中所述的c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基任选进一步被c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基。

22.根据权利要求1-21任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法,包括如下步骤:

其中:

x1、x2、x3、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r、z、m1、m2、m3、y如权利要求1所定义;pg为羟基保护基,优选c1-8烷基或苄基。

23.一种药物组合物,其包括治疗有效剂量的权利要求1-21任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。

24.根据权利要求1-21任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,或权利要求23所述的药物组合物在制备fgfr4抑制剂药物中的应用。

25.根据权利要求1-21任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,根据权利要求23所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。

26.根据权利要求25所述的应用,其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。


技术总结
本发明涉及一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。本发明所开发的式(I)系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用,并具有非常高的选择性,可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物,有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。

技术研发人员:高鹏;修文华;王少宝;刘磊;包如迪
受保护的技术使用者:江苏豪森药业集团有限公司;上海翰森生物医药科技有限公司
技术研发日:2017.05.16
技术公布日:2021.07.13
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