本发明属于不对称催化领域，尤其涉及一种手性吡啶双噁唑啉配体及其制备方法和应用。
背景技术：
饱和立体中心普遍存在于天然产物、药物、功能材料及相关领域中，因此，发展更多类型和更直接的构建饱和立体中心的方法是化学界长时间以来研究的热点[1]。其中，大量生物活性分子中包含α-手性中心的酰胺结构，高对映选择性地合成该类结构具有非常迫切的需求[2]。在最初的研究中，使用手性辅基可以控制化合物的立体选择性，但是要用到当量的手性辅基并且需要进行辅基的引入和脱除[3]。最近的报道集中在使用金属催化的方法构建饱和立体中心，包括镍催化的烷基亲电试剂和烷基亲核试剂的交叉偶联反应[4]。镍催化的二级烷基亲电试剂和一级烷基金属试剂的交叉偶联反应是近十年来发展较迅速的构建饱和立体中心的方法。为避免提前制备当量高活性的有机金属试剂，烯烃的对映选择性氢烷基化也是构建饱和立体中心的一种有效方法。2019年，fu课题组报道了ni-h催化的单取代烯烃和α-溴代酰胺或酯的对映选择性交叉偶联反应。在最近的报道中，同样的策略也可以应用到α-溴代磷酸酯和醚类化合物[5]。
镍催化还原偶联反应使用还原剂实现催化剂的循环，是两个不同亲电试剂交叉偶联的重要方法，可以对映选择性构建饱和立体中心。还原偶联反应避免使用有机金属试剂，条件温和，具有较好的官能团耐受性并且可以避免新生成的手性中心消旋化。直接不对称还原偶联反应构建csp2-csp3键已有较丰富的研究[6]，但是直接不对称还原偶联反应构建csp3-csp3键还未有人报道。因此，直接不对称还原偶联反应构建csp3-csp3键具有重要意义。
参考文献：
[1]f.lovering；j.bikker；c.humbletj.med.chem.2009，52，6752-6756.
[2]d.fiorito；y.liu；c.besnard；c.mazetj.am.chem.soc.2020，142，623-632.
[3]m.p.sibi；g.petrovic；j.zimmermanj.am.chem.soc.2005，127，2390-2391.
[4]a.h.cherney；n.t.kadunce；s.e.reismanchem.rev.2015，115，9587-9652.
[5]z.wang；h.yin；g.c.funature2018，563，379-383.
[6]k.wang；z.ding；z.zhou；w.kongj.am.chem.soc.2018，140，12364-12368.
技术实现要素：
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种手性吡啶双噁唑啉配体及其制备方法和应用，本发明提供的手性吡啶双噁唑啉配体可以直接不对称还原偶联构建csp3-csp3键，且反应条件温和，立体选择性好。
与现有技术相比，本发明提供了一种手性吡啶双噁唑啉配体及其制备方法和应用，本发明提供的手性吡啶双噁唑啉配体在空气中稳定，易于工业生产；且应用于不对称还原偶联构建csp3-csp3键，不仅催化活性高，立体选择性高，反应条件温和，且具有适用性广，环保等特点。
具体实施方式
本发明提供了一种手性吡啶双噁唑啉配体，具有式(i)所示结构：
其中，r1为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基或c3～c8的环烷基；
r为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基、c6～c25的芳基或c7～c30的芳基烷基。
按照本发明，所述r1优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。
按照本发明，所述r优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、苯基、苄基、苯基乙基或苯基丙基。
更具体的，所述手性吡啶双噁唑啉配体为：
本发明还提供了一种手性吡啶双噁唑啉配体的制备方法，包括：
将式(1)结构的化合物转化为式(i)结构的化合物，
其中，r1为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基或c3～c8的环烷基；
r为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基、c6～c25的芳基或c7～c30的芳基烷基。
按照本发明，本发明将式(1)结构的化合物转化为式(i)结构的化合物，其中，转化反应的溶剂为二氯甲烷，转化反应的反应助剂为甲磺酸；所述甲磺酸与式(1)化合物的摩尔比为(5～6)：1。
本发明中，所述式(1)结构的化合物由式(2)结构的化合物和吡啶-2，6-二甲酰氯混合反应得到，其中，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷，所述反应的碱优选为三乙胺。
其中，r1为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基或c3～c8的环烷基；
r为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基、c6～c25的芳基或c7～c30的芳基烷基。
本发明中，所述式(2)结构的化合物由式(3)结构的化合物和r1-mgbr得到，所述反应的溶剂为乙醚或四氢呋喃；所述式(3)结构的化合物和r1-mgbr的摩尔比为1∶(4～8)，优选为1∶(5～6)。
其中，r1为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基或c3～c8的环烷基；
r为c1～c6的直链烷基、c1～c6的支链烷基、c6～c25的芳基或c7～c30的芳基烷基。
更具体的，所述性吡啶双噁唑啉配体的制备流程如下：
该制备方法由廉价易得的氨基酸酯盐酸盐出发，经格氏试剂加成得到手性氨基醇，然后与吡啶-2，6-二甲酰氯缩合得到酰胺中间体，最后在甲磺酸存在下缩合得到相应的手性吡啶双噁唑啉配体。相较于已知的手性吡啶双噁唑啉配体，本发明所制备的配体能够更好的控制配体的空间结构，通过改变噁唑啉环上的取代基，可以得到更加多样的配体，从而在反应体系中得到更广泛的应用。本发明中所阐述的手性吡啶双噁唑啉配体的制备方法，无需进行羟基的氯代，不仅避免了腐蚀性较强的氯化亚砜的使用，也缩短了步骤，节约了时间成本，最后也无需强碱条件下关环，反应条件更加的温和，绿色环保。
本发明提供了一种不对称偶联反应，包括：
将式(ii)结构的化合物和式(iii)结构的化合物进行反应，得到式(iv)结构的化合物，
其中，所述反应的手性催化剂包括ni(ii)金属盐和手性配体，或者所述反应的手性催化剂为由所述ni(ii)金属盐和所述手性配体形成的ni(ii)-手性配体络合物，其中，所述手性配体为本发明所述的手性吡啶双噁唑啉配体；
其中，所述x0、x1独立的选自溴、碘或氯；
所述r2-1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、卤素取代的c1～c6的烷基、非取代的c1～c6的支链烷基、非取代的c1～c6的直链烷基、c1～c6的烷基氨基、c1～c12的烷基氧羰基或苄氧羰基；
所述r2-2为c1～c6的直链烷基或c1～c6的支链烷基；
所述ar为c6～c30的芳基。
按照本发明，本发明将式(ii)结构的化合物和式(iii)结构的化合物进行反应，得到式(iv)结构的化合物，其中，原料化合物中，所述r2-1优选为氢、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、三氟甲基、二氯甲基、1，2-二氯乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、二甲基氨基、二乙基氨基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。所述r2-2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基；所述ar优选为苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基；所述式(ii)结构的化合物与所述手性吡啶双噁唑啉配体的摩尔比为100：(6～10)，更优选为100：(8～9)；所述反应的温度为20～40℃，更优选为25～30℃。
本发明中，所述ni(ii)金属盐优选的为nicl2(dme)。
本发明中，所述反应的添加剂还包括锌粉、碘化铯、氯化亚铁和15冠醚5；本发明对反应助剂的用量没有特殊要求，本领域技术人员可以根据本领域公知常识选择合适的用量；其中，所述式(ii)结构的化合物与锌粉的摩尔比为1∶(2～3)；所述式(ii)结构的化合物与碘化铯的摩尔比为1∶(2～4)，更优选为1∶(2.5～3)；所述式(ii)结构的化合物与nicl2的摩尔比为100∶(8～12)，更优选为100∶(10～11)；所述式(ii)结构的化合物与fecl2的摩尔比为100∶(20～30)，更优选为100∶(25～38)；所述式(ii)结构的化合物与15冠醚5的摩尔比为100∶(8～12)，更优选为100∶(10～11).
本发明中，所述反应的溶剂优选为n，n-二甲基乙酰胺和二乙二醇二甲醚；所述n，n-二甲基乙酰胺和二乙二醇二甲醚的体积比为1∶(2～4)，更优选为1∶3。本发明对混合溶剂的用量没有特殊要求，本领域技术人员可以根据实际条件选择合适的用量。
本发明还提供了一种本发明所述的手性吡啶双噁唑啉配体作为手性催化剂在不对称偶联反应中的应用。
本发明提供了一种手性吡啶双噁唑啉配体及其制备方法和应用，其中，本发明提供的手性吡啶双噁唑啉配体在空气中稳定，易于工业生产；且应用于不对称还原偶联构建csp3-csp3键，不仅催化活性高，立体选择性高，反应条件温和，且具有适用性广，环保等特点。具有很好的工业应用前景。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
配体l12的合成：
向干燥的1000ml三口烧瓶中加入镁屑(810mmol，19.4g)，乙醚(200ml)和两粒碘。将烧瓶放入冰浴中，滴加1-溴丙烷(540mmol，66.4g，49ml)，保持溶液微沸。滴加完毕后再搅拌两小时即可得到丙基溴化镁溶液。冰浴下，向溶液中分批加入1(90mmol，15.0g)，回流过夜。冰浴下，向体系中滴加饱和氯化铵直至不再有沉淀析出，过滤，收集滤液，无水硫酸钠干燥，浓缩。减压蒸馏(105℃-110℃)得到3.4g无色油状物，收率20％。
将手性氨基醇3(1.9g，2.0eq.，10mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(3.5ml，5.0eq.，25mmol)，降温至0℃，滴加吡啶-2，6-二甲酰氯(1.0g，1.0eq.，5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应体系升至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体0.8g，收率32％。
将中间体5(0.8g，1.5mmol，1.0eq.)溶于50ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下滴加甲磺酸(0.9g，9mmol)。升至室温并搅拌36小时。向反应体系中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体0.2g，收率29％。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.98(d，j＝7.8hz，2h)，7.87-7.78(m，1h)，3.73(s，2h)，1.97(dq，j＝13.3，6.6hz，2h)，1.88-1.74(m，4h)，1.69-1.36(m，13h)，1.15(d，j＝6.5hz，6h)，1.06(d，j＝6.6hz，6h)，0.96-0.89(m，12h).
实施例2：
配体l14的合成：
向干燥的1000ml三口烧瓶中加入镁屑(850mmol，20.4g)，乙醚(300ml)和两粒碘，冰浴下滴加1，4-二溴丁烷(400mmol，85.6g，56ml)，保持反应体系微沸。滴加完毕后，室温搅拌过夜。然后在冰浴下分批加入6(100mmol，16.8g)，升至室温，搅拌12小时。冰浴下，向体系中滴加饱和氯化铵直至不再有沉淀析出，过滤，收集滤液，无水硫酸钠干燥，浓缩。减压蒸馏(80℃-85℃)得到4.3g黄色油状物，收率27％。
将手性氨基醇8(0.8g，2.0eq.，5mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(1.8ml，5.0eq.，13mmol)，降温至0℃，滴加吡啶-2，6-二甲酰氯(0.5g，1.0eq.，2.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应体系升至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体0.7g，收率61％。
将中间体11(668mg，1.5mmol，1.0eq.)溶于50ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下滴加甲磺酸(0.9g，9mmol)。升至室温并搅拌36小时。向反应体系中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体0.13g，收率20％。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.99(d，j＝7.8hz，2h)，7.82(t，j＝7.8hz，1h)，3.85(d，j＝6.4hz，2h)，2.16(p，j＝8.8，7.7hz，2h)，1.99-1.82(m，11h)，1.81-1.67(m，6h)，1.07(dd，j＝6.6，1.6hz，12h).
实施例3：
配体l3的合成：
将l-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0eq.，200mmol，28.0g)和三乙胺(3.0eq.，600mmol，83ml)溶于150ml二氯甲烷中，氮气保护下，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯(1.1eq.，220mmol，50ml)，滴加完毕后升至室温，搅拌12小时。饱和柠檬酸洗涤(50ml×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物42.4g，收率104％。直接进行下一步，无需进一步纯化。
向干燥的1000ml三口烧瓶中加入镁屑(450mmol，10.8g)，四氢呋喃(200ml)和两粒碘。将烧瓶放入冰浴中，滴加1-溴丙烷(300mmol，36.9g，27.3ml)，保持溶液微沸。滴加完毕后再搅拌两小时即可得到丙基溴化镁溶液。冰浴下，向溶液中滴加14(50mmol，10.2g)，室温搅拌过夜。冰浴下，向体系中滴加饱和氯化铵直至不再有沉淀析出，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的油状物溶于1，4-二氧六环(100ml)中，通入氯化氢气体鼓泡4小时，然后室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入20ml乙酸乙酯析出白色固体，过滤并用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体6.2g，产率78％。直接进行下一步，无需进一步纯化。
将手性氨基醇17(3.9g，2.0eq.，20mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺(13.6ml，10.0eq.，100mmol)，降温至0℃，滴加吡啶-2，6-二甲酰氯(2.0g，1.0eq.，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。反应体系升至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入150ml饱和氯化铵溶液，并用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体3.5g，收率78％。
将中间体19(2.9g，6.5mmol，1.0eq.)溶于70ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下滴加甲磺酸(3.1g，32.5mmol)。升至室温并搅拌36小时。向反应体系中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得白色固体1.9g，收率71％。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ8.01(d，j＝7.8hz，2h)，7.85-7.74(m，1h)，4.10(q，j＝7.0hz，2h)，1.84-1.60(m，6h)，1.59-1.32(m，9h)，1.27(d，j＝7.1hz，6h)，0.93(dt，j＝10.5，7.2hz，12h).
实施例4：
手性吡啶双噁唑啉配体在不对称还原偶联反应中的应用。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体(0.016mmol，8mol％)和n，n-二甲基乙酰胺(1ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(39mg，0.6mmol，300mol％)，20a(54mg，0.2mmol)，21a(119mg，0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(1ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。加入正十二烷作为内标，取样用气相色谱测定产物的产率，用高效液相色谱检测产物的ee值。
a溶剂为n，n-二甲基乙酰胺：二乙二醇二甲醚(1：3)，锌粉为2.0eq.，加入15冠醚5(10mol％)。
从表中可以看出，当r基团为位阻较大的异丙基和异丁基时，对映选择性相对较差(entries7，8，12-15)，r基团为苄基时对映选择性有所提高(entries9-11)，r基团为位阻较小的甲基或乙基时具有相对较好的对映选择性(entries1-6)。改变氧邻位的取代基可以进一步的提高对映选择性，当氧邻位有两个丙基取代时，具有更好的结果(entry3)。经过条件优化，配体l3能以85％气相收率和94％ee值得到目标产物(entry16)。
实施例5
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22b。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-苯基丁酰胺(48mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得37mg白色固体，产率67％，94％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.44(d，j＝8.0hz，2h)，7.26-7.16(m，4h)，7.12-7.06(m，3h)，7.02(t，j＝7.4hz，1h)，2.55(dqd，j＝15.7，8.0，7.3，4.2hz，2h)，2.01(tt，j＝9.4，5.1hz，1h)，1.73-1.58(m，4h)，1.47(ddd，j＝12.9，6.3，4.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.4hz，3h)；
实施例6：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22c。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对甲苯基)丁酰胺(51mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得36mg白色固体，产率61％，93％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.32(d，j＝7.6hz，2h)，7.19(t，j＝7.2hz，2h)，7.14-7.02(m，5h)，7.00(s，1h)，2.55(ddd，j＝17.1，13.8，6.8hz，2h)，2.23(s，3h)，1.99(dt，j＝9.4，4.3hz，1h)，1.65(ddd，j＝29.0，14.1，8.6hz，4h)，1.51-1.40(m，2h)，0.86(t，j＝7.3hz，3h)；
实施例7：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22d。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对氟苯基)丁酰胺(52mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得32mg白色固体，产率53％，93％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.46-7.33(m，2h)，7.21-7.16(m，2h)，7.15-7.04(m，4h)，6.96-6.85(m，2h)，2.62-2.46(m，2h)，2.00(tt，j＝9.0，5.1hz，1h)，1.72-1.56(m，4h)，1.47(dddd，j＝15.6，7.5，6.2，2.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.4hz，3h).
实施例8：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22e。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对氯苯基)丁酰胺(55mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得39mg白色固体，产率62％，94％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.42-7.33(m，2h)，7.24(s，1h)，7.21-7.14(m，4h)，7.13-7.02(m，3h)，2.62-2.45(m，2h)，2.09-1.93(m，1h)，1.69-1.54(m，4h)，1.46(dddd，j＝13.8，7.3，4.8，2.7hz，2h)，0.84(t，j＝7.4hz，3h).
实施例9：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22f。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对溴苯基)丁酰胺(64mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得53mg白色固体，产率73％，94％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.35-7.28(m，4h)，7.18(t，j＝7.5hz，2h)，7.13-6.97(m，3h)，2.59-2.44(m，2h)，2.02(tt，j＝9.3，5.1hz，1h)，1.70-1.52(m，4h)，1.50-1.37(m，2h)，0.83(t，j＝7.4hz，3h).
实施例10：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22g。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对叔丁基苯基)丁酰胺(59mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得39mg白色固体，产率59％，92％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.37(d，j＝8.7hz，2h)，7.26(d，j＝8.7hz，2h)，7.22-7.16(m，2h)，7.14-7.05(m，3h)，7.02(s，1h)，2.55(dt，j＝8.3，6.0hz，2h)，1.99(dq，j＝9.3，4.7hz，1h)，1.76-1.56(m，4h)，1.48(dt，j＝11.4，4.8hz，2h)，1.23(s，9h)，0.86(t，j＝7.4hz，3h)；
实施例11：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22h。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对二甲氨基苯基)丁酰胺(57mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得40mg白色固体，产率62％，88％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.32-7.23(m，2h)，7.21-7.12(m，3h)，7.12-7.02(m，3h)，6.63-6.53(m，2h)，2.81(s，6h)，2.52(pd，j＝13.9，6.4hz，2h)，1.98(tt，j＝9.4，5.0hz，1h)，1.72-1.52(m，4h)，1.43(ddt，j＝14.6，7.4，4.9hz，2h)，0.84(t，j＝7.4hz，3h).
实施例12：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22i。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对三氟甲基苯基)丁酰胺(62mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得36mg白色固体，产率51％，93％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.57(d，j＝8.3hz，2h)，7.47(d，j＝8.3hz，2h)，7.28(s，1h)，7.19(t，j＝7.5hz，2h)，7.09(dd，j＝22.1，7.4hz，3h)，2.54(hept，j＝7.1hz，2h)，2.05(tt，j＝9.3，5.1hz，1h)，1.65(ddd，j＝30.2，14.4，9.0hz，4h)，1.49(dd，j＝13.0，6.2hz，2h)，0.86(t，j＝7.4hz，3h).
实施例13：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22j。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对苯甲酰基苯基)丁酰胺(69mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得46mg白色固体，产率60％，93％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.73(s，2h)，7.68(s，2h)，7.58(d，j＝7.5hz，2h)，7.50(t，j＝7.3hz，1h)，7.40(t，j＝7.5hz，2h)，7.20-7.17(m，2h)，7.09(dd，j＝18.4，7.2hz，3h)，2.54(dd，j＝15.2，6.9hz，2h)，2.15-2.00(m，1h)，1.73-1.55(m，4h)，1.55-1.48(m，2h)，0.87(t，j＝7.3hz，3h).
实施例14：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22k。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(对羟基苯基)丁酰胺(51mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得30mg白色固体，产率51％，91％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.21-7.14(m，4h)，7.14-7.01(m，4h)，6.66(d，j＝8.8hz，2h)，2.62-2.47(m，j＝6.9hz，2h)，2.00(tt，j＝9.1，5.0hz，1h)，1.71-1.56(m，4h)，1.51-1.41(m，2h)，0.86(t，j＝7.4hz，3h).
实施例15：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22l。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-正己基丁酰胺(50mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得28mg白色固体，产率48％，87％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.24-7.14(m，2h)，7.14-7.01(m，3h)，5.35(t，j＝5.8hz，1h)，3.17(ddt，j＝16.0，13.3，6.1hz，2h)，2.60-2.44(m，2h)，1.81(tt，j＝9.4，5.0hz，1h)，1.65-1.45(m，4h)，1.45-1.31(m，4h)，1.25-1.18(m，6h)，0.80(td，j＝7.2，2.1hz，6h).
实施例16：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22m。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴丁酰胺(33mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得20mg白色固体，产率49％，87％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.25-7.17(m，2h)，7.16-7.02(m，3h)，5.40(d，j＝58.5hz，2h)，2.62-2.45(m，2h)，1.97(tt，j＝8.8，5.1hz，1h)，1.65-1.36(m，6h)，0.85(t，j＝7.4hz，3h).
实施例17：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22n。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(67mg，0.2mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得50mg白色固体，产率67％，91％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.21-7.15(m，4h)，7.14-7.08(m，6h)，6.77-6.65(m，2h)，6.60(s，1h)，3.68(s，3h)，2.93-2.66(m，2h)，2.56(dp，j＝15.5，6.9hz，2h)，2.28(tt，j＝9.4，5.0hz，1h)，1.88-1.75(m，1h)，1.68(ddt，j＝14.8，10.7，5.3hz，1h)，1.57-1.48(m，2h).
实施例18：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22o。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(54mg，0.2mmol)，1-溴丁烷(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得33mg白色固体，产率66％，88％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.44-7.26(m，2h)，7.10(s，1h)，6.87-6.65(m，2h)，3.71(s，3h)，1.99(tt，j＝9.1，5.1hz，1h)，1.63(dq，j＝13.9，7.0，6.6hz，2h)，1.45(dq，j＝21.0，8.2，7.6hz，2h)，1.20(s，4h)，0.88(t，j＝7.4hz，3h)，0.81(t，j＝6.7hz，3h).
实施例19：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22p。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(54mg，0.2mmol)，5-溴戊腈(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得38mg白色固体，产率69％，93％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.41-7.32(m，2h)，7.16(s，1h)，6.84-6.73(m，2h)，3.72(s，3h)，2.35-2.17(m，2h)，2.02(tt，j＝9.4，4.8hz，1h)，1.64(ddt，j＝28.8，14.3，7.9hz，5h)，1.53-1.38(m，4h)，0.89(t，j＝7.4hz，3h).
实施例20：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22q。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(54mg，0.2mmol)，7-溴-1-庚烯(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得25mg白色固体，产率43％，90％ee值。1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.41-7.29(m，2h)，7.15(s，1h)，6.81-6.73(m，2h)，5.71(ddt，j＝16.9，10.2，6.7hz，1h)，4.95-4.81(m，2h)，3.71(s，3h)，2.05-1.90(m，3h)，1.66-1.60(m，2h)，1.52-1.37(m，2h)，1.34-1.22(m，6h)，0.88(t，j＝7.4hz，3h).
实施例21：
手性吡啶双噁唑啉配体l3在不对称还原偶联反应中的应用，合成产物22r。
在氮气保护下，向10mlschlenk管中加入乙二醇二甲醚二氯化镍(4.4mg，0.02mmol，10mol％)，手性吡啶双噁唑啉配体l3(0.016mmol，8mol％)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)，室温搅拌1小时。然后在氮气保护下将氯化亚铁(6.4mg，0.05mmol，25mol％)，15冠醚5(10mol％)，碘化铯(156mg，0.6mmol，300mol％)，锌粉(24mg，0.4mmol，200mol％)，2-溴-n-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(54mg，0.2mmol)，2-(3-溴丙基)呋喃(0.6mmol，300mol％)，n，n-二甲基乙酰胺(0.5ml)和二乙二醇二甲醚(0.5ml)加入到反应体系中，然后室温搅拌24小时。乙酸乙酯萃取，柱层析得37mg白色固体，产率62％，93％ee值。1hnmr(600mhz，chloroform-d)δ7.42(d，j＝8.9hz，2h)，7.28(d，j＝1.8hz，1h)，7.22(s，1h)，6.84(d，j＝8.9hz，2h)，6.26(t，j＝2.4hz，1h)，5.97(d，j＝3.1hz，1h)，3.78(s，3h)，2.62(hept，j＝7.5hz，2h)，2.07(dt，j＝9.1，4.3hz，1h)，1.73(ddtd，j＝34.1，15.4，8.8，7.7，5.0hz，5h)，1.53(ddt，j＝14.9，7.3，5.2hz，2h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h).
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。