本申请为2018年01月26日提交中国专利局、申请号为201810076240.8、发明名称为“一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法”的中国专利申请的分案申请，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼，化学名称为：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3s-基]-2，3，3as，4，5，6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。在2003年7月25日，瑞士helsinn公司研发的盐酸帕洛诺司琼获美国批准，2个月后在美国首次上市。是一种新型高选择性、高亲和性5-ht3受体拮抗剂，临床上用于由中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用药剂量小等特点而备受关注。其结构式如下：
就目前公开发表的文献来讲，盐酸帕洛诺司琼主要有四种合成路线。
路线一：
此路线通过1-萘甲酸为起始原料通过钯碳和氢气还原苯环上的双键，然后产物在甲苯作溶剂中用氯化亚砜形成酰氯和1-氮杂-3(s)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成酰胺，产物在正丁基理和dmf关环，产物被钯碳和氢气还原形成帕洛诺司琼。
此条路线采用多次还原，诱导加氢形成手性碳原子。文献显示，该反应的选择性不高，光学异构体副产物相对较多，纯化困难，总收率28％，反应控制和产品质量控制都较困难。同时在成环这一步需要零下70℃的条件和用到正丁基理，不适合工业上大规模的生产也存在完全隐患。故不选择路线一。
路线二：
以1,8-萘二甲酸酐为起始原料，在三氟乙酸的存在下与1-氮杂-3(s)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成1,8-萘二甲亚胺的三氟乙酸盐，然后经钯碳还原、硼氢化钠选择性还原、酸脱水、成盐，最后催化氢化得目标化合物。本条路线同样也存在诱导加氢形成手性碳，也存在上述所说的问题，同时存在需要用柱层析纯化化合物，不利于大规模生产，最后一步形成的手性碳的产率只能达到0.5％，不适合进行大规模试验。
路线三：
本条路线通过用奎宁选择性分离1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸手性碳，用(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，第一步首先是亲核试剂氯化亚矾进攻(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸基，发生羧基亲核取代反应生成酰氯，再和1-氮杂-3(s)-双环[2,2,2]辛基胺反应生成酰胺。合成反应第二步硼氢化钠和三氟化硼乙醚生成硼烷将甲酰胺上的3号羰基还原，生成中间体。合成反应第三步首先氯甲酸三氯甲脂作为亲核试剂将氨基的氢原子取代，生成酰氯，然后该酰氯发生分子内的傅克酰基化反应，再酸化成盐，最后生成目标产物。三步反应的总收率达76％。
本合成工艺有如下优点①反应简单易控，各步产物较为单一，有利于得到合格的最终产品；②原料及试剂廉价易得、避免使用路线1和2用到的正丁基锂、钯碳等危险品；③用异丙醇纯化能够有效去除光学异构体副产物，可以得到很纯的目标产物(hplc:99.5％)；④反应条件温和，更适合大规模生产。
路线四：
此条路线采用3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐与3-奎宁环酮盐酸盐缩合形成中间体1，用钯碳和氢还原苯环上的双键，再用氯甲酸三氯甲酯和中间体2的氨基上的氢原子取代，再发生付克酰基化成环，酸化成盐，形成目标产物。总产率达到12％。本路线也存在光学异构体副产物、难纯化的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，本发明通过优化制备工艺，解决了盐酸帕洛诺司琼在工业生产中纯度低、收率少和工艺不稳定的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成
将15.6g1,2,3,4-四氢萘甲酸和29.8g奎宁加入158ml体积浓度为50％的乙醇溶液中，于50℃搅拌30min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入90ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入55ml的1mol/l盐酸和100ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将15.6g(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于45ml乙酸乙酯中，搅拌加入8ml草酰氯，室温搅拌30min，加入2ml二甲基甲酰胺，室温搅拌1.0h，tlc检测反应完全，得到黄色液体；
在所述黄色液体中加入25ml乙酸乙酯，得到a液；
将21.06g(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于250ml乙醇中，在搅拌的条件下加入18.88g氢氧化钾，升温至50℃，搅拌3h，冷却至室温过滤，浓缩，加入60ml乙酸乙酯，得到b液；
将所述a液滴加至b液中，温度控制不超50℃，滴加完毕后，升温至50℃搅拌2h，冷却至室温，浓缩，加入120ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值至10～12，降至0℃析晶，抽滤，得到类白色的固体；
将23g所述类白色的够固体溶于110ml甲苯中，加热至回流30min，冷却至室温，析晶5h，抽滤、60℃干燥5h，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将26.8g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于四氢呋喃中，降温至15℃以下，缓慢加入13.5g硼氢化钠，滴加60ml三氟化硼乙醚30min，室温搅拌30min、升温至65℃回流2h，冷却至室温，降温至15℃加入150ml4n盐酸；常压蒸馏，降温，加入4ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将75.22g(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺溶于600ml甲苯中，降温至20℃以下后，滴加40.1g质量浓度为40％的三光气溶甲苯溶液30min，升温回流反应，反应完毕后加入108.1ml三氟化硼乙醚，再升温至回流反应4h，反应完毕后加入460ml2n盐酸和460ml水，回流2h，冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将所述黄色液体溶于300ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶12小时，抽滤，将抽滤得到的白色固体溶于380ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤，得到盐酸帕诺洛司琼。
本发明提供了一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成
将15.6g1,2,3,4-四氢萘甲酸和29.8g奎宁加入158ml体积浓度为50％的乙醇溶液中，于50℃搅拌30min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入90ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入55ml的1mol/l盐酸和100ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将15.6g(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于45ml乙酸乙酯中，搅拌加入8ml草酰氯，室温搅拌30min，加入2ml二甲基甲酰胺，室温搅拌1.0h，tlc检测反应完全，得到黄色液体；
在所述黄色液体中加入25ml乙酸乙酯，得到a液；
将21.06g(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于250ml乙醇中，在搅拌的条件下加入18.88g氢氧化钾，升温至50℃，搅拌3h，冷却至室温过滤，浓缩，加入60ml乙酸乙酯，得到b液；
将所述a液滴加至b液中，温度控制不超50℃，滴加完毕后，升温至50℃搅拌2h，冷却至室温，浓缩，加入120ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值至10～12，降至0℃析晶，抽滤，得到类白色的固体；
将23g所述类白色的够固体溶于110ml甲苯中，加热至回流30min，冷却至室温，析晶5h，抽滤、60℃干燥5h，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成将26.8g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于四氢呋喃中，降温至15℃以下，缓慢加入13.5g硼氢化钠，滴加60ml三氟化硼乙醚30min，室温搅拌30min、升温至65℃回流2h，冷却至室温，降温至15℃加入150ml4n盐酸；常压蒸馏，降温，加入4ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将75.22g(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺溶于600ml甲苯中，降温至20℃以下后，滴加40.1g质量浓度为40％的三光气溶甲苯溶液30min，升温回流反应，反应完毕后加入108.1ml三氟化硼乙醚，再升温至回流反应4h，反应完毕后加入460ml2n盐酸和460ml水，回流2h，冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将所述黄色液体溶于300ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶12小时，抽滤，将抽滤得到的白色固体溶于380ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤，得到盐酸帕诺洛司琼。
本发明不仅解决了盐酸帕洛诺司琼长期存在的产率低、工艺不稳定的问题而且在每一步合成中都采用三类溶剂乙酸乙酯进行萃取，既利于环保，又便于溶剂回收节约成本，更适宜工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入50％乙醇中，于30～60℃搅拌使溶液溶清，tlc检测反应完全，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入盐酸和乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将化合物(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌，加入dmf再室温搅拌，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入乙酸乙酯，得到a液；
将化合物(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30～60℃，搅拌后冷却至室温过滤，浓缩后加入乙酸乙酯，得到b液；
将a液滴加至b液中，温度控制不超40～60℃，滴加完毕后，升温至20～60℃搅拌，然后冷却至室温，浓缩，加入水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶，抽滤；将抽滤得到的固体溶于甲苯中，加热至回流，然后冷却至室温，析晶，抽滤，干燥，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将所述(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌、升温至回流，再冷却至室温，加入盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温，加入乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺溶于甲苯中，降温后滴加三光气甲苯溶液，滴加完毕后升温回流反应，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流，反应完毕后加入盐酸和水，回流；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温后加入乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于异丙醇中，降温后用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼。
在本发明中，所述高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，优选包括如下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入50％乙醇中，于30～60℃搅拌20～40分钟使溶液溶清，tlc检测反应完全，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100毫升乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入盐酸和乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将化合物(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌20～40分钟，加入dmf再室温搅拌0.5～1.5小时，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入乙酸乙酯，得到a液；
将化合物(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30～60℃，搅拌2～4小时，冷却至室温过滤，浓缩后加入乙酸乙酯，得到b液；
将a液滴加至b液中，温度控制不超40～60℃，滴加完毕后，升温至20～60℃搅拌1～3小时，然后冷却至室温，浓缩，加入水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶3～6小时，抽滤；将抽滤得到的固体溶于甲苯中，加热至回流20～40分钟，然后冷却至室温，析晶3～6小时，抽滤、60℃干燥3～6小时，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，20～40分钟滴加完毕，室温搅拌20～40分钟、升温至50～70℃回流1～3小时，再冷却至室温，降温至15℃加入盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺溶于甲苯中，降温至20℃以下后滴加三光气甲苯溶液，20～40分钟滴加完毕后升温回流反应2～4小时，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流反应3-5小时，反应完毕后加入盐酸和水，回流1～3小时；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶10～20小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼。
在本发明中，所述高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，更优选包括如下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入100～200毫升50v/v％乙醇中，于30～60℃搅拌20～40分钟使溶液溶清，tlc检测反应完全，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100毫升乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入40～70ml的1mol/l盐酸和100～150ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；其中，1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁的摩尔比值为0.8～1.8；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将化合物(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于30～70ml乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌20～40min，加入1～3mldmf再室温搅拌0.5～1.5h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入20～40ml乙酸乙酯，得到a液，其中，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸和草酰氯摩尔比值为1.0～1.8；
将化合物(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于200～280ml乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30～60℃，搅拌2～4小时，冷却至室温过滤，浓缩后加入40～70毫升乙酸乙酯，得到b液，其中：(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐和氢氧化钾摩尔比值为0.25～1.5；
将a液滴加至b液中，温度控制不超40～60℃，滴加完毕后，升温至20～60℃搅拌1～3小时，然后冷却至室温，浓缩，加入50～120毫升水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶3～6小时，抽滤；将抽滤得到的10～30g固体溶于50～150ml甲苯中，加热至回流20～40分钟，然后冷却至室温，析晶3～6小时，抽滤，60℃干燥3～6小时，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，20～40min滴加完毕，室温搅拌20～40分钟、升温至50～70℃回流1～3小时，再冷却至室温，降温至15℃加入120～180ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入2～5ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；其中：(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比值为1～6，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为2～10；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺溶于甲苯中，降温至20℃以下后滴加质量浓度为20～60％的三光气溶甲苯溶液，20～40分钟滴加完毕后升温回流反应2～4h，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流反应3～5h，反应完毕后加入400～500ml2n盐酸和400～500ml水，回流1～3h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入600～1000ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于200～400ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶10～15小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于300～400毫升95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼，其中，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三光气溶甲苯溶液的摩尔比值为0.5-1.2，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为2-5。
在本发明中，所述高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，进一步优选包括如下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入100～200ml50v/v％乙醇中，于30～60℃搅拌20～40min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入40～70ml的1mol/l盐酸和100～150ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸，其中，1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁的摩尔比值为1.0～1.3；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将化合物(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于30～70ml乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌20～40min，加入1～3mldmf再室温搅拌0.5～1.5h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入20～40ml乙酸乙酯，得到a液，其中，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸和草酰氯摩尔比值为1.2～1.5；
将化合物(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于200～260ml乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30～60℃，搅拌2～4h，冷却至室温过滤，浓缩后加入40～70ml乙酸乙酯，得到b液，其中，(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐和氢氧化钾摩尔比值为0.3～0.4；
将a液滴加至b液中，温度控制不超40～60℃，滴加完毕后，升温至30～60℃搅拌1～3h，然后冷却至室温，浓缩，加入50～120ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶3～6小时，抽滤；将抽滤得到的10～30g固体溶于60～120ml甲苯中，加热至回流20～40min，然后冷却至室温，析晶3～6h，抽滤，60℃干燥3～6h，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，20～40min滴加完毕，室温搅拌20～40min、升温至50～70℃回流1～3h，再冷却至室温，降温至15℃加入140～180ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入2～5ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；其中：(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比值为3～6，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为5～10；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于甲苯中，降温至20℃以下后滴加质量浓度为20～60％的三光气溶甲苯溶液，20～40min滴加完毕后升温回流反应2～4h，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流反应3～5h，反应完毕后加入400～500ml2n盐酸和400～500ml水，回流1～3h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入700～900ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于200～400ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶10～13h，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于300～400ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼，其中(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三光气溶甲苯溶液的摩尔比值为0.9～1.2，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为3～5。
在本发明中，所述高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，更进一步优选包括如下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入140-160ml50v/v％乙醇中，于40～60℃搅拌25～35min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入55～70ml的1mol/l盐酸和100～120ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸，其中，1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁的摩尔比值为1.0～1.3；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将化合物(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于40～55ml乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌25～35min，加入1～3mldmf再室温搅拌0.5～1.0h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入25～35ml乙酸乙酯，得到a液，其中，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸和草酰氯摩尔比值为1.2～1.5；
将化合物(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于220～260ml乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至40～50℃，搅拌2～3h，冷却至室温过滤，浓缩后加入50-70ml乙酸乙酯，得到b液，其中，(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐和氢氧化钾摩尔比值为0.3～0.4；
将a液滴加至b液中，温度控制不超40～50℃，滴加完毕后，升温至40～60℃搅拌1～3h，然后冷却至室温，浓缩，加入60～100ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶4～6h，抽滤；将抽滤得到的15～25g固体溶于100～120ml甲苯中，加热至回流25～35min，然后冷却至室温，析晶4-6h，抽滤、60℃干燥4～6h，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，25-35min滴加完毕，室温搅拌20～30min、升温至55～70℃回流1～3h，再冷却至室温，降温至15℃加入140～180ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入2～5ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；其中：(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与硼氢化钠的摩尔比值为3～6，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为5～10；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于甲苯中，降温至20℃以下后滴加质量浓度为30～50％的三光气溶甲苯溶液，25～35min滴加完毕后升温回流反应3～4h，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流反应3～5h，反应完毕后加入440～500ml2n盐酸和440～500ml水，回流1～3h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800～900ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于250～350ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶10～13小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于300～350ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼，其中(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三光气溶甲苯溶液的摩尔比值为0.9～1.2，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺与三氟化硼乙醚的摩尔比值为3～5。
在本发明中，所述高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，最优选包括如下步骤：
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：
将17.6g的1,2,3,4-四氢萘甲酸和32.4g的奎宁加入170ml50v/v％乙醇中，于50℃搅拌30min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入60ml的1mol/l盐酸和120ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将17.6g(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于50ml乙酸乙酯中，搅拌下加入10ml草酰氯，室温搅拌30min，加入2mldmf再室温搅拌1.0h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入30ml乙酸乙酯，得到a液；
将23.88g(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于240ml乙醇中，搅拌下加入20.16g氢氧化钾，升温至50℃，搅拌3h，冷却至室温过滤，浓缩后加入60ml乙酸乙酯，得到b液；
将a液滴加至b液中，温度控制不超50℃，滴加完毕后，升温至50℃搅拌2h，然后冷却至室温，浓缩，加入100ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶5h，抽滤；将抽滤得到的20g固体溶于100ml甲苯中，加热至回流30min，然后冷却至室温，析晶5h，抽滤、60℃干燥5h，得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；
步骤3)、(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将28.4g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入15.1g硼氢化钠，然后滴加66ml三氟化硼乙醚，30min滴加完毕，室温搅拌30min、升温至65℃回流2h，再冷却至室温，降温至15℃加入160ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入4ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将80.15g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于600ml甲苯中，降温至20℃以下后滴加41.5g质量浓度为30～50％的三光气溶甲苯溶液，30min滴加完毕后升温回流反应3h，反应完毕后加入110.3ml三氟化硼乙醚，再升温至回流反应4h，反应完毕后加入460ml2n盐酸和460ml水，回流2h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于300ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶12小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于375ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼。
下面结合实施例对本发明提供的一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成
将17.6g的1,2,3,4-四氢萘甲酸和32.4g的奎宁加入170ml50v/v％乙醇中，于50℃搅拌30min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入100ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入60ml的1mol/l盐酸和120ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到白色固体7.50g，收率为42.6％，hplc显示纯度为99.81％，[α]d＝-61.2°(c＝1.0325，甲苯)。
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将17.6g(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于50ml乙酸乙酯中，搅拌下加入10ml草酰氯，室温搅拌30min，加入2mldmf再室温搅拌1.0h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入30ml乙酸乙酯，得到a液；
将23.88g(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于240ml乙醇中，搅拌下加入20.16g氢氧化钾，升温至50℃，搅拌3h，冷却至室温过滤，浓缩后加入60ml乙酸乙酯，得到b液；
将a液滴加至b液中，温度控制不超50℃，滴加完毕后，升温至50℃搅拌2h，然后冷却至室温，浓缩，加入100ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶5h，抽滤得到26.94g类白色的固体，收率为95％。
将20g所述类白色的固体溶于100ml甲苯中，加热至回流30min，然后冷却至室温，析晶5h，抽滤、60℃干燥5h，最终的到18.82g白色固体，收率为94.1％，hplc显示纯度为：99.92％。
步骤3)(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将28.4g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入15.1g硼氢化钠，然后滴加66ml三氟化硼乙醚，30min滴加完毕，室温搅拌30min、升温至65℃回流2h，再冷却至室温，降温至15℃加入160ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入4ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到26.94g棕黄色液体，收率为99.8％，hplc显示纯度为：99.61％。
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将80.15g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于600ml甲苯中，降温至20℃以下后滴加41.5g质量浓度为30～50％的三光气溶甲苯溶液，30min滴加完毕后升温回流反应3h，反应完毕后加入110.3ml三氟化硼乙醚，再升温至回流反应4h，反应完毕后加入460ml2n盐酸和460ml水，回流2h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于300ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶12小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于375ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤，得到白色固体52.9g，产率约70.5％，hplc显示纯度为99.92％。
实施例2
步骤1)，(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成
将15.6g的1,2,3,4-四氢萘甲酸和29.8g的奎宁加入158ml50v/v％乙醇中，于50℃搅拌30min使溶液溶清，tlc检测反应完全，pe:ea＝1:2，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入90ml乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入55ml的1mol/l盐酸和100ml乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸白色固体7.21g，收率为43.6％，hplc显示纯度为99.82％，[α]d＝-61.0°(c＝1.0333，甲苯)。
步骤2)，(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成
将15.6g(s)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于50ml乙酸乙酯中，搅拌下加入8ml草酰氯，室温搅拌30min，加入2mldmf再室温搅拌1.0h，tlc监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入25ml乙酸乙酯，得到a液；
将21.06g(s)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于250ml乙醇中，搅拌下加入18.88g氢氧化钾，升温至50℃，搅拌3h，冷却至室温过滤，浓缩后加入60ml乙酸乙酯，得到b液；
将a液滴加至b液中，温度控制不超50℃，滴加完毕后，升温至50℃搅拌2h，然后冷却至室温，浓缩，加入120ml水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节ph值＝10～12，降至0℃析晶5h，抽滤得到(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺粗品。
将23g所述(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺粗品溶于110ml甲苯中，加热至回流30min，然后冷却至室温，析晶5h，抽滤、60℃干燥5h，最终的到19.81g白色固体((r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺)，收率为95.0％，hplc显示纯度为：99.82％。
步骤3)，(r)-n-(1-((s)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成
将26.8g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于thf中，降温至15℃以下，缓慢加入13.5g硼氢化钠，然后滴加60ml三氟化硼乙醚，30min滴加完毕，室温搅拌30min、升温至65℃回流2h，再冷却至室温，降温至15℃加入150ml4n盐酸；常压蒸走大部分thf，之后降温至室温，加入4ml乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节ph值＝10～12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到25.95g棕黄色液体，收率为99.6％，hplc显示纯度为：99.51％。
步骤4)，盐酸帕诺洛司琼的合成
将75.22g(r)-n-((s)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺溶于600ml甲苯中，降温至20℃以下后滴加40.1g质量浓度为40％的三光气溶甲苯溶液，30min滴加完毕后升温回流反应3h，反应完毕后加入108.1ml三氟化硼乙醚，再升温至回流反应4h，反应完毕后加入460ml2n盐酸和460ml水，回流2h；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用200ml稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温至10℃以下后加入800ml乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节ph值＝10～12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将所述黄色液体溶于300ml异丙醇中，降温5℃，用浓盐酸调节ph值＝2～3，搅拌下析晶12小时，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于380ml95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤，得到白色固体51.0g，产率约71.2％，hplc显示纯度为99.93％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。