本发明涉及医药化工
技术领域：
，具体而言，涉及一种乳腺癌药物哌柏西利中杂质的控制方法。
背景技术：
：哌柏西利是一种靶向性cdk4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮,化学结构式：分子式：c24h29n7o2分子量：447.53哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cdk4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(er+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(hr+)、her2-晚期或转移性乳腺癌患者。现有技术中，对于哌柏西利的合成方法有多种，但工艺中对杂质的控制较差，造成产品纯度低等问题。技术实现要素：本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种哌柏西利中杂质的控制方法。本发明的技术解决方案如下：一种哌柏西利中杂质的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：通过控制得到的中间体i的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体i中含有的化合物i含量不得超过1.0％，化合物ii含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。本发明的一种具体实施方式中，控制中间体i纯度的方法包括：反应釜中负压抽入水，搅拌，将中间体i粗品转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min，降温至5-10℃，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体i。本发明的一种具体实施方式中，还包括通过控制得到的中间体ii的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体ii中含有的中间体i含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。本发明的一种具体实施方式中，控制中间体ii纯度的方法包括：中间体ii粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体ii。本发明的一种具体实施方式中，在哌柏西利的合成过程中，化合物i与会与杂质i生成杂质j，杂质j能够继续生成杂质l；因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质l含量不得超过0.5％。本发明的一种具体实施方式中，控制杂质l残留量的方法包括：在中间体ii制备过程中，控制催化剂的用量为3-8％w/w。本发明的一种具体实施方式中，中间体ii中残留的中间体i也能够发生脱保护基反应，生成杂质k；因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质k含量不得超过0.5％。本发明的一种具体实施方式中，控制杂质k残留量的方法包括：在中间体ii制备过程中，控制浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。本发明的一种具体实施方式中，在哌柏西利的合成过程中，中间体ii也会发生副反应生成杂质m；因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质m含量不得超过0.5％。控制杂质m残留量的方法包括：将哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，48-52℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h，降温析晶,，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。本发明的一种具体实施方式中，在哌柏西利的合成过程中，生成杂质n；因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质n含量不得超过0.5％。本发明的一种具体实施方式中，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。本发明至少具有以下有益效果之一：本发明经过研究，发明了一种哌柏西利中杂质的控制方法，其以化合物i和化合物ii作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利，通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。本发明的控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。具体实施方式下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。本发明中的哌柏西利的合成方法如下：在哌柏西利合成过程中，原料中含有的杂质也会参与反应，从而使得生成的哌柏西利中含有杂质，影响哌柏西利的药效，本发明通过以下控制方法来控制哌柏西利中杂质的含量，包括：(一)控制得到的中间体i的纯度化合物ii中的含有的杂质i也会与化合物i参与反应，生成杂质j，在后续反应中继续衍生为杂质l，反应式如下：根据实验结果分析，中间体i中主要的杂质有化合物i、化合物ii。化合物i在反应后处理打浆能有效地清除。化合物ii通过控制反应程度和反应后处理打浆能有效地清除。杂质j能够在后续的反应中继续生成杂质l，杂质l能够直接影响哌柏西利产品质量。在第二步反应中还会有新的杂质j生成，所以在中间体i中对杂质j不做单独的控制。因此，通过控制得到的中间体i的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量不得超过1.0％，化合物ii含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。控制中间体i纯度的方法为：反应釜中负压抽入水，搅拌，中间体i粗品(通过人孔)转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min(有回流)，降温至5-10℃(降温时间:3-4h)，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体i。(二)控制中间体ii的纯度中间体i在pd[dppf]cl2.dcm的作用下，二价钯插入到碳卤键中，在一定的条件下，直接生成杂质j，反应式如下：根据实验结果分析，中间体ii中主要的杂质有中间体i、杂质j。中间体i能够在后续的反应中生成影响哌柏西利产品质量的杂质k。杂质j在后续的反应中生成杂质l，直接影响哌柏西利的产品质量。在对中间体ii的纯化方法选择中发现，杂质j去除难度大，但其衍生物在酸盐的纯化中可有效去除，所以在中间体ii中不对杂质j做单独控制。因此，通过控制得到的中间体ii的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。控制中间体ii纯度的方法为：中间体ii粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体ii。(三)控制哌柏西利酸盐的的纯度。杂质j在浓盐酸的作用下脱保护基生成杂质l，反应式如下：中间体ii有副反应会生产杂质n，杂质n经过脱保护基生成哌佰西利酸盐粗品，反应式如下：另外，中间体ii有副反应会生产杂质m，反应式如下：中间体ii中残留的中间体i也能够发生脱保护基反应，生成杂质k，反应式如下：根据实验结果分析，哌柏西利酸盐粗品中主要的杂质有杂质k、杂质l、杂质m、杂质n。杂质k是由中间体i反应不完全而引入的，通过控制中间体ii制备过程中反应液中控就能有效地控制中间体i的残留。其中，浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。杂质l是由杂质j衍生，在中间体ii制备过程中控制催化剂的用量(3％-8％w/w)能有效控制其残留。杂质m通过精制能有效控制其残留，精制方法为：哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，降温析晶(50±2℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h)，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。杂质n通过反应时间控制该步的反应进度，减少杂质n在哌柏西利酸盐中的含量，就能控制其不会对成品的质量造成影响，所以通过反应中控对其进行控制，哌柏西利酸盐中不再对其单独控制。因此，通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量不得超过0.5％，杂质k含量不得超过0.5％。杂质m含量不得超过0.5％，杂质n含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。综上所述，本发明提供了一种哌柏西利杂质的控制方法，其以化合物i和化合物ii作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利。通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。其控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。实施例1本实施例中，控制各中间体的纯度如下：中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量0.4％，化合物ii含量1.5％，最大单一未知杂质含量1.2％，总杂质含量3.4％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.1％，最大单一未知杂质含量1.0％，总杂质含量2.3％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.1％，杂质k含量不得超过0.1％，杂质m含量0.2％，杂质n含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.1％，总杂质含量0.8％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。实施例2本实施例中，控制各中间体的纯度如下：中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量0.3％，化合物ii含量1.1％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量2.7％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.1％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量1.8％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.1％，杂质k含量0.1％，杂质m含量0.1％，杂质n含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.1％，总杂质含量0.7％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。实施例3本实施例中，控制各中间体的纯度如下：中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量0.3％，化合物ii含量1.4％，最大单一未知杂质含量1.1％，总杂质含量3.5％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量3.0％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.1％，杂质k含量0.1％。杂质m含量0.1％，杂质n含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.2％，总杂质含量0.9％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。对比例1中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量1.2％，化合物ii含量3.1％，最大单一未知杂质含量1.3％，总杂质含量11.2％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.6％，最大单一未知杂质含量0.7％，总杂质含量8.3％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.3％，杂质k含量0.5％，杂质m含量0.5％，杂质n含量0.9％，最大单一未知杂质含量0.4％，总杂质含量2.5％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。对比例2中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量1.5％，化合物ii含量6.3％，最大单一未知杂质含量2.0％，总杂质含量13.1％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.7％，最大单一未知杂质含量1.4％，总杂质含量10.8％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.3％，杂质k含量0.8％，杂质m含量0.6％，杂质n含量0.9％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量3.7％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。对比例3中间体i的纯度如下：含有的化合物i含量1.4％，化合物ii含量1.4％，最大单一未知杂质含量2.2％，总杂质含量12.6％。中间体ii的纯度如下：含有的中间体i含量0.9％，最大单一未知杂质含量1.3％，总杂质含量10.3％。哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质l含量0.5％，杂质k含量0.6％，杂质m含量0.3％，杂质n含量0.7％，最大单一未知杂质含量0.8％，总杂质含量3.4％。检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。表1哌柏西利及总杂质含量哌柏西利含量总杂质含量实施例199.23％0.77％实施例299.19％0.81％实施例399.27％0.73％对比例196.71％3.29％对比例295.38％4.62％对比例395.30％4.70％由表1可以看出，实施例1-3中生成的哌柏西利含量为99.23％、99.19％、99.27％，总杂质含量为0.77％、0.81％、0.73％，对比例1-3中生成的哌柏西利含量为96.71％、95.38％、95.30％，总杂质含量为3.29％、4.62％、4.70％，通过将实施例1-3与对比例1-3比较可以看出，实施例1-3中生成的哌柏西利的纯度明显高于对比例1-3，由此说明本发明通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质，其控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。以上仅是本发明的特征实施范例，对本发明保护范围不构成任何限制。凡采用同等交换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。当前第1页12