一种2-硝基糖烯及其高效合成方法

本发明属于糖的合成领域，具体涉及一种2-硝基糖烯及其高效合成方法。

背景技术：

2-硝基糖是糖化学中的重要中间体。这是因为存在共轭的硝基烯烃和烯醇醚部分，这为合成操作提供了许多可能性。例如，这种组合使这些底物可用于迈克尔加成反应，狄尔斯-阿尔德反应，(2+3)环加成反应等。此外，硝基可转化为许多其他有用的官能团，例如羰基和氨基。2-硝基糖已被用作糖蛋白合成中的优秀糖基供体，合成糖蛋白，糖基氨基酸和糖蛋白。它们还用于合成双杂环化分子，例如稠合杂环，碳苷，两碳支链糖等。

针对目标分子变形杆菌糖抗原中4，6位硅叉保护，3位苄基保护的硝基糖烯砌块的合成，发明人初步采用的是-40℃hno3-ac2o生成的乙酰硝酸盐与糖烯反应，再在三乙胺的条件下0℃消除生成2-硝基糖烯；vankar基于乙酰氯和硝酸银作为硝鎓离子源的组合以及改进后的tban-三氟乙酸酐(tfaa)-et3n体系，令人遗憾的是均未获得理想的硝基糖烯的产物。分析其失败的原因，猜想是由于硅基保护基的原因，其位阻较大，供电子能力强，无法顺利消除成正常的产物。

受到vankar教授的研究启发，其发展的tban-三氟乙酸酐(tfaa)-et3n体系，通过硝酸四丁铵与三氟乙酸酐之间的反应在0℃原位生成三氟乙酸硝鎓物质。然后，所得的酰基硝鎓离子与糖烯反应形成相应的2-硝基-1-(三氟乙酰基)吡喃糖。添加et3n室温下可以消除三氟乙酸酯部分，从而生成2-硝基糖烯。本申请想要提供一种活性更高的体系来使得硅基保护基的糖烯底物更易于消除生成硝基糖烯。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种2-硝基糖烯及其高效合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种2-硝基糖稀，结构如下：

式中，ac为乙酰基，bn为苄基，bz为苯甲酰基，ipr为异丙基，lev为乙酰丙酰基，tbdps为叔丁基二苯基硅基，tips为三异丙基硅基，tbu为叔丁基。

上述2-硝基糖稀的高效合成方法，合成路线如下：

合成过程如下：

(1)将底物tban、dtbmp加入干燥的dcm中，加入分子筛，氮气保护，在室温下搅拌25～35min后，将反应体系置于-70～-30℃，加入tf2o反应，tlc监测反应完全，其中，tban、dtbmp和tf2o的摩尔比为1：(1.4～2)：(1.4～2)：(2～4)；

(2)将反应体系用dcm稀释，抽滤，用盐酸、饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到目标化合物

上述2-硝基糖稀的高效合成方法，当制备2-3，2-4，2-5，2-6，2-11，2-12，2-13，2-15，2-16，2-19，2-20，2-21，2-22时，合成路线如下：

合成过程如下：

(1)将各底物、tban、dtbmp加入干燥的dcm中，加入分子筛，氮气保护，在室温下搅拌25～35min后，将反应体系置于-70℃，加入tf2o反应，tlc监测反应完全，其中，底物、tban、dtbmp和tf2o的摩尔比为1:1.4:1.4:2；

(2)将反应体系用dcm稀释，抽滤，用盐酸、饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到目标化合物。

进一步地，当制备2-9，2-18时，合成路线如下：

合成过程如下：

(1)将化合物2-7或s40、tban和dtbmp溶于干燥的dcm中，体系中加入分子筛，氮气保护，在室温下搅拌25～35min后，将反应体系置于-30℃，加入tf2o反应，tlc监测反应完全，化合物2-7或s40、tban、dtbmp和tf2o的摩尔比为1:2:2:4；

(2)加入体积比为2:1的吡啶和乙酸酐室温下反应2h，将反应体系用dcm稀释，抽滤，用盐酸、饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到化合物2-9或2-18。

其中，s40的合成路线如下：

合成过程如下：

s1.将化合物s5和咪唑加入反应瓶中，加入dmf，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷，随后升至室温反应，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物s36的粗产物；

s2.将化合物s36的粗产物和dmap加入反应瓶中，加入dcm，冰浴下加入乙酰丙酸和edcl，再加入dipea后升至室温反应，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物s37的粗产物。

s3.将化合物s37的粗产物加入反应瓶中，加入thf，冰浴下加入四丁基氟化铵，随后升至室温反应，tlc检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物s38；

s4.将化合物s38和咪唑加入反应瓶中，加入dmf，冰浴下滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚，随后升至室温反应，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取，饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析纯化后得到化合物s40。

优选地，s1中化合物s5、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:4:2.2；s2中化合物s36、dmap、乙酰丙酸、edcl、dipea的摩尔比为1:0.2:2:2.4:2.8；s3中化合物s37、四丁基氟化铵1:2.4；s4中化合物s38、咪唑、1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚的摩尔比为1:4:1.1。

其中，化合物2-2的合成路线如下：

合成过程如下：

a.将化合物s1溶于dmf中，冷却至-35～-45℃，加入tert-bu2si(otf)2n2保护下搅拌1h，加入吡啶升至室温，反应体系用乙酸乙酯稀释，饱和nacl洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到化合物2-1，

b.将化合物2-1溶于dcm中，加入吡啶，搅拌，冰浴下滴加苯甲酰氯搅拌半小时后，撤去冰水浴，n2保护下室温反应完全，反应结束后，冰水浴下加入甲醇淬灭反应，dcm萃取，1mhcl洗，继续用饱和nahco3溶液中和，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化，得到化合物2-2。

优选地，步骤a中，化合物s1、tert-bu2si(otf)2和吡啶的摩尔比为1:1.1:2，步骤b中，化合物2-1、吡啶和苯甲酰氯的摩尔比为1:47:2。

化合物2-7的合成路线如下：

合成过程如下：

将化合物s1、bu2sno、tbab混合，70℃加入dipea、bnbr，n2保护下反应完全，反应结束后，冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，旋干，柱层析分离，得到化合物s15；

将化合物s15溶于dmf中，加入吡啶搅拌均匀，-20℃加入tert-bu2si(otf)2n2保护下反应完全，dcm萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析分离，得到白色固体2-7。

优选地，化合物s1、bu2sno、tbab、dipea和bnbr的摩尔比为1:0.1:0.3:2:2；化合物s15、吡啶、tert-bu2si(otf)2的摩尔比为1:4:1.1。

本发明提出了tban-tf2o-dtbmp体系，一锅法合成。通过在不同化合物条件筛选，确定了最优的合成条件，这一方法在葡萄糖糖烯、半乳糖糖烯以及二糖上都以较好的收率得到相应的2-硝基糖烯。反应仅需数分钟，操作简便。本申请验证了构象受限的2-硝基糖烯通过硫脲催化，糖苷化有很好的α选择性，发展了一种构建1，2顺式-2-氨基半乳糖糖苷的新方法。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

表1

综合以上条件筛选，tban(1.4eq)、tf2o(1.4eq)、dtbmp(2eq)、二氯甲烷作为溶剂，-70℃的反应条件。

表2

综合以上条件筛选，tban(2eq)、tf2o(2eq)、dtbmp(4eq)，-30℃的反应条件。

糖烯原料的合成：

s4至s5，s9至s1的制备具体过程可参考v.d.bussolo,m.caselli,m.pineschi,p.crotti,org.lett.2003,5,2173-2176。

将化合物s5(2g，13.7mmol)溶于30mldmf中，加入咪唑(1.8639g，27.4mmol，2eq)，0℃下加入tbdpscl(4ml，15.1mmol，1.1eq)，n2保护下反应12h。将反应体系倒入冰水中搅拌淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝10:1-5:1)过柱，得到s6油状液体，(3.4292g，65.1％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝6.5hz,4h),7.50–7.33(m,6h),6.32(dd,j＝6.0,1.4hz,1h),4.73(dd,j＝6.0,2.1hz,1h),4.28(d,j＝7.0hz,1h),3.98(t,j＝4.3hz,2h),3.89(dd,j＝9.4,7.2hz,1h),3.85–3.79(m,1h),1.07(s,9h).

将化合物s6(200mg，0.52mmol)溶于于3ml的thf中，0℃下加入nah(44mg，1.04mmol，2eq)搅拌2h后加入tbai(39mg，0.1mmol，0.2eq)bnbr(0.14ml，1.14mmol，2.2eq)搅拌30min后，n2保护下在20℃反应24h。加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，dcm萃取，水洗，饱和食盐水洗无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝80:1-50:1)过柱，得到化合物s7，油状液体(148.9mg，50.7％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(t,j＝7.3hz,4h),7.47–7.20(m,16h),6.40(d,j＝6.1hz,1h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),4.84(dd,j＝6.1,2.4hz,1h),4.75(d,j＝11.2hz,1h),4.61(dd,j＝26.9,11.7hz,2h),4.22(d,j＝5.8hz,1h),4.06–3.99(m,2h),3.98–3.90(m,2h),1.06(s,9h).

将化合物s6(200mg，0.52mmol)溶于于3ml的dcm中，加入吡啶(0.13ml，1.56mmol，3eq)，加入乙酸酐(0.1ml，1.04mmol，2eq)n2保护。反应结束后，1mhcl洗三次，饱和食盐水洗无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝10:1)过柱，得到化合物s8，油状液体(213mg，90.6％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(t,j＝6.6hz,4h),7.52–7.33(m,6h),6.45(d,j＝6.1hz,1h),5.42–5.34(m,1h),5.30(d,j＝4.1hz,1h),4.77(dd,j＝6.1,3.4hz,1h),4.16(dd,j＝11.1,5.2hz,1h),3.88–3.78(m,2h),2.01(s,3h),1.98(s,3h),1.06(s,9h).

将化合物s1(2g，13.7mmol)溶于30mldmf中，加入咪唑(1.8639g，27.4mmol，2eq)，0℃下加入tbdpscl(4ml，15.1mmol，1.1eq)，n2保护下反应12h。将反应体系倒入冰水中搅拌淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝10:1-5:1)过柱，得到s10油状液体，(3.7927g，72％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74–7.64(m,4h),7.50–7.36(m,6h),6.38(d,j＝6.2hz,1h),4.72(d,j＝6.2hz,1h),4.36(s,1h),4.14(s,1h),3.99(dd,j＝11.8,7.0hz,1h),3.90(dd,j＝11.8,4.0hz,2h),1.07(s,9h).

将化合物s10(100mg，0.26mmol)溶于于2ml的thf中，0℃下加入nah(22mg，0.52mmol，2eq)搅拌2h后加入tbai(20mg，0.05mmol，0.2eq)bnbr(0.07ml，0.57mmol，2.2eq)搅拌30min后，n2保护下在20℃反应24h。加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，dcm萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝80:1-50:1)过柱，得到化合物s11，油状液体(77.54mg，52.8％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝6.8hz,4h),7.44–7.22(m,16h),6.26(d,j＝6.2hz,1h),4.88(d,j＝11.8hz,1h),4.80(d,j＝6.2hz,1h),4.60(d,j＝9.5hz,2h),4.19(s,1h),4.14–4.06(m,2h),4.02(d,j＝1.8hz,1h),3.95(d,j＝6.2hz,2h),1.06(s,9h).

将化合物s10(100mg，0.26mmol)溶于于2ml的dcm中，加入吡啶(63μl，0.78mmol，3eq)，加入乙酸酐(50μl，0.52mmol，2eq)n2保护。反应结束后，1mhcl洗三次，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝10:1)过柱，得到化合物s12，油状液体(110.8mg，94.1％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(dd,j＝9.9,3.7hz,4h),7.49–7.33(m,6h),6.40(d,j＝6.3hz,1h),5.59(s,2h),4.64(dt,j＝6.2,1.8hz,1h),4.20(t,j＝6.8hz,1h),3.80(dd,j＝10.3,6.2hz,1h),3.68(dd,j＝10.3,7.5hz,1h),2.02(s,3h),1.99(s,3h),1.05(s,9h).

将化合物s5(2g，13.7mmol)溶于20mldmf中，加入咪唑(7.4557mg，109.6mmol，8eq)0℃下加入tipscl(11.7ml，54.8mmol，4eq)搅拌30min，将体系置于80℃油浴中，n2保护下反应24h。将反应体系倒入冰水中搅拌淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe)过柱，得到化合物s13，油状液体(6.1273g，72.7％)。

将化合物s1(5g，34.2mmol)、bu2sno(851.4mg，3.42mmol，0.1eq)、tbab(3.3075g，10.26mmol，0.3eq)混合，将体系置于70℃油浴中，加入dipea(11.3ml，68.4mmol，2eq)、bnbr(8.1ml，68.4mmol，2eq)，n2保护下反应7h。反应结束后，冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，旋干，并用(pe:ea＝5:1-3:1)过柱，得到化合物s15，白色固体(5.4677g，72.5％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝5.4hz,5h),6.46(d,j＝6.3hz,1h),4.73(dd,j＝4.5,1.8hz,1h),4.63(d,j＝4.8hz,2h),4.26–4.19(m,1h),4.12(d,j＝4.2hz,1h),4.02(dd,j＝10.8,5.6hz,1h),3.91(dd,j＝9.4,3.7hz,2h).

将化合物s15(2g，8.52mmol)溶于10mldmf中，加入吡啶(2.7ml，34.08mmol，4eq)搅拌均匀，将其置于-20℃下加入tert-bu2si(otf)2(3.1ml，9.37mmol，1.1eq)n2保护下反应1h。dcm萃取，用大量的水洗，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝50:1)过柱，得到白色固体2-7(2.4867g，77.5％)。[α]d²⁵＝+71.5(c1.0,chcl3)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.27(m,5h),6.35(dd,j＝6.4,2.0hz,1h),4.80(d,j＝11.5hz,1h),4.73(dt,j＝6.4,1.8hz,1h),4.63(d,j＝3.5hz,1h),4.57(d,j＝11.5hz,1h),4.33–4.22(m,3h),3.85(s,1h),1.11(s,9h),1.05(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.4,138.4,128.4,127.9,127.7,100.8,73.2,70.9,69.5,67.6,66.2,27.8,27.1,23.5,21.0.hrms(esi)calcdforc21h32o4si[m+k]⁺415.1707,found391.1700.

将化合物s1(4g，28.2mmol)溶于40mldmf中，冷却至-40℃，加入tert-bu2si(otf)2(10ml，31.0mmol，1.1eq)n2保护下搅拌1h，加入吡啶(4.5ml，56.4mmol，2eq)升至室温。反应体系用乙酸乙酯稀释，饱和nacl洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝40:1-20:1)过柱，得到白色固体2-1(5.528g，68％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ6.26(d,j＝6.3hz,1h),4.55(d,j＝6.5hz,1h),4.30(s,1h),4.25(s,2h),4.13(dd,j＝32.8,12.5,1.4hz,2h),3.96(s,1h),1.03(s,9h),0.97(s,9h).

将化合物2-1(1g，3.5mmol)溶于20mldcm中，加入吡啶(13ml，164.5mmol，47eq)，搅拌。冰浴下缓慢滴加苯甲酰氯(0.8ml，7mmol，2eq)搅拌半小时后，撤去冰水浴，n2保护下室温反应4h。反应结束后，冰水浴下加入甲醇淬灭反应，dcm萃取，1mhcl洗三次，继续用饱和nahco3溶液中和，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝80:1)过柱，得到白色固体2-2(1.1g，80.5％)。[α]d²⁵＝+31.5(c1.0,chcl3)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13–8.01(m,2h),7.61–7.52(m,1h),7.44(t,j＝7.7hz,2h),6.48(dd,j＝6.4,1.7hz,1h),5.55(dd,j＝3.3,1.3hz,1h),4.88(d,j＝4.6hz,1h),4.80(dt,j＝6.4,1.8hz,1h),4.30(qd,j＝12.6,1.8hz,2h),3.97(s,1h),1.02(s,9h),0.95(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.6,145.8,130.0,130.4,129.6,128.3,98.7,73.2,67.8,67.4,65.5,27.6,27.0,23.3,20.9.hrms(esi)calcdforc21h30o5si[m+h]⁺391.1941,found391.1939.

将化合物s16(100mg，0.29mmol)溶于33％hbr/acoh(66μl，0.40mmol，1.4eq)中，加入ac2o(0.3ml，2.92mmol，10eq)氮气保护，室温下反应1h反应结束后，将体系倒入冰水中，加入大量的nahco3搅拌，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到白色固体粗产品s17。

将化合物s17(680mg，1mmol)溶于5ml干燥的dcm中，加入33％hbr/acoh(1.7ml，10mmol，10eq)氮气保护，室温下反应3.5h。反应结束后，旋出dcm。将cuso4(129mg，0.52mmol，0.52eq)、zn粉(2.6156mg，40mmol，40eq)、naoac(2.0509mg，25mmol，25eq)与h2o(6.8ml)、acoh(10.2ml)混合成混悬液。将溴苷通过恒压滴液漏斗冰浴下缓慢滴入这一混悬液中，搅拌30min后，撤去冰浴后室温下反应3h。抽滤，固体用dcm和h2o洗，滤液用饱和nahco3溶液洗，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝8:1)过柱，得到白色固体s18(480mg，85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.41(d,j＝6.1,0.9hz,1h),5.47(d,j＝3.9hz,1h),5.41–5.34(m,1h),5.14(t,j＝4.2hz,1h),5.02(t,j＝9.9hz,1h),4.83–4.76(m,2h),4.38–4.24(m,3h),4.21(dd,j＝12.4,4.2hz,1h),4.10–4.03(m,1h),4.00(ddd,j＝12.0,4.6,2.0hz,2h),2.09(s,3h),2.07(s,3h),2.02(d,j＝1.9hz,6h),2.00(s,3h),1.98(s,3h).

化合物s21的合成方法与化合物s18相同，投320mg原料得到白色固体s21(223mg,84％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.39(dd,j＝6.1,0.6hz,1h),5.43–5.36(m,1h),5.16(t,j＝9.5hz,1h),5.07(t,j＝9.6hz,1h),4.96(dd,j＝9.4,8.1hz,1h),4.80(dd,j＝6.1,3.3hz,1h),4.67(d,j＝8.0hz,1h),4.46–4.40(m,1h),4.29(dd,j＝12.4,4.5hz,1h),4.13(ddd,j＝8.9,8.2,4.2hz,2h),4.04(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),3.96(dd,j＝7.3,5.8hz,1h),3.67(ddd,j＝9.9,4.4,2.3hz,1h),2.10(s,3h),2.07(s,3h),2.03(d,j＝1.1hz,6h),2.00(s,3h),1.98(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.6,170.4,170.3,169.9,169.3,169.2,145.4,100.5,99.1,74.6,74.3,73.0,72.0,71.3,68.6,68.0,61.8,21.0,20.8,20.7,20.6,20.5.

化合物s24的合成方法与化合物s18相同，投1.158g原料得到白色固体s24(640.9mg,67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.42(dd,j＝6.1,0.9hz,1h),5.45–5.39(m,1h),5.37(d,j＝2.6hz,1h),5.20(dd,j＝10.5,8.0hz,1h),5.01(dd,j＝10.5,3.4hz,1h),4.85(dd,j＝6.1,3.4hz,1h),4.67(d,j＝8.0hz,1h),4.44(dd,j＝11.4,2.2hz,1h),4.18(ddd,j＝14.9,11.5,6.2hz,3h),4.08(dd,j＝11.2,7.3hz,1h),4.00(dd,j＝7.3,5.5hz,1h),3.91(t,j＝6.8hz,1h),2.16(s,3h),2.13(s,3h),2.09(s,3h),2.07(s,3h),2.06(s,2h),1.99(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.5,170.4,170.2,170.1,170.0,169.3,145.4,101.0,99.0,74.7,74.2,70.8,70.7,68.9,66.7,61.8,61.0,21.1,20.8,20.66,20.6,20.7.

将化合物s3(208.1mg，0.5mmol)、tban(213.1mg，0.7mmol，1.4eq)和dtbmp(205.3mg，1mmol，2eq)溶于干燥的dcm中，体系中加入ms，氮气保护，在室温下搅拌30min后，将反应体系置于-70℃，加入tf2o(0.12ml，0.7mmol，1.4eq)反应5min，tlc监测反应完全。将反应体系用dcm稀释，抽滤，用1nhcl洗，饱和食盐水洗无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝10:1)过柱，得到化合物2-5，黄色油状固体(133.8mg，58％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.38–7.28(m,10h),7.23(m,5h),4.75–4.63(m,3h),4.56(d,j＝11.3hz,1h),4.51–4.40(m,4h),3.87(s,1h),3.72(dd,j＝10.6,7.8hz,1h),3.59(dd,j＝10.6,5.3hz,1h).

化合物2-4的合成方法与化合物2-5相同，投208.1mg原料得到黄色油状固体2-4(159.7mg,69.2％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.39–7.28(m,15h),4.89(dd,j＝3.7,1.2hz,1h),4.82(dd,j＝28.4,10.8hz,2h),4.73–4.65(m,3h),4.61(d,j＝11.9hz,1h),4.55(d,j＝11.8hz,1h),4.46(d,j＝11.8hz,1h),3.96–3.89(m,3h).

化合物2-11的合成方法与化合物2-5相同，投136mg原料得到油状固体2-1(102.8mg,64.8％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),5.98–5.94(m,1h),5.22(t,j＝2.2hz,1h),4.78–4.64(m,1h),4.44(dd,j＝12.3,8.4hz,1h),4.16(dd,j＝12.3,4.6hz,1h),2.08(d,j＝5.9hz,9h).

化合物2-6的合成方法与化合物2-5相同，投136mg原料得到油状固体2-6(113.6mg,71.6％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),6.31(d,j＝4.3hz,1h),5.47(t,j＝4.3hz,1h),4.67–4.58(m,1h),4.47(dd,j＝12.5,8.9hz,1h),4.33(dd,j＝12.6,3.0hz,1h),2.11(d,j＝11.1hz,9h).

化合物2-13的合成方法与化合物2-5相同，投130.18mg原料得到油状固体2-13(68.2mg,48.6％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.57(ddd,j＝14.8,8.0,1.3hz,4h),7.36(dddd,j＝17.7,14.7,12.6,7.3hz,12h),7.24–7.21(m,2h),7.16(dd,j＝7.8,1.6hz,2h),4.65(t,j＝2.2hz,1h),4.63–4.52(m,4h),4.46(q,j＝12.2hz,2h),3.92(dd,j＝2.4,1.7hz,1h),3.90–3.79(m,2h),1.03(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ154.5,137.4,136.9,135.6,135.5,133.0,132.8,130.5,130.1,129.9,128.7,128.4,128.3,128.1,128.0,127.9,127.9,127.8,80.1,72.8,71.7,70.6,67.8,61.2,26.8,19.2.

化合物2-16的合成方法与化合物2-5相同，投266mg原料得到油状固体2-16(165mg,57.6％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.76(dd,j＝7.4,1.4hz,2h),7.65(d,j＝7.8hz,4h),7.48–7.42(m,4h),7.42–7.39(m,2h),7.38–7.36(m,2h),7.26(dd,j＝12.0,7.1hz,4h),7.18(d,j＝7.0hz,2h),4.82(d,j＝2.8hz,1h),4.76(dd,j＝27.5,10.9hz,2h),4.58(dd,j＝30.9,11.9hz,3h),4.29–4.17(m,2h),3.88–3.82(m,1h),1.10(s,9h).

化合物2-12的合成方法与化合物2-5相同，投146.2mg原料得到油状固体2-12(110mg,69％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h),7.66–7.59(m,4h),7.49–7.37(m,6h),5.91(dd,j＝2.4,2.0hz,1h),5.46–5.43(m,1h),4.60(tt,j＝7.2,1.8hz,1h),3.88–3.77(m,2h),2.10(s,3h),1.92(s,3h),1.07(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.0,168.9,155.7,135.6,135.4,130.2,130.1,128.0,127.7,78.6,65.3,61.6,60.6,26.7,20.8,20.5,19.1.

化合物2-15的合成方法与化合物2-5相同，投220.2mg原料得到油状固体2-15(160.3mg,65.5％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.65–12.63(m,1h),8.00(s,1h),7.63(dd,j＝10.3,3.8hz,4h),7.48–7.37(m,6h),6.20(d,j＝4.5hz,1h),5.45(t,j＝4.1hz,1h),4.48(dt,j＝7.6,3.8hz,1h),3.98(dd,j＝11.6,8.0hz,1h),3.79(dd,j＝11.7,4.3hz,1h),1.99(s,3h),1.93(s,3h),1.07(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,169.3,155.8,135.6,132.7,132.6,130.1,130.1,128.8,127.9,78.5,63.8,60.7,60.7,26.8,20.4,20.3,19.2.

化合物2-19的合成方法与化合物2-5相同，投184.5mg原料得到白色固体2-19(121.2mg,61.2％)。¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.42(s,1h),5.01–4.99(m,1h),4.62(ddd,j＝6.9,3.1,1.6hz,1h),4.45(dd,j＝3.0,1.4hz,1h),4.15(dd,j＝11.8,8.5hz,1h),4.03(dd,j＝11.8,3.2hz,1h),1.09(m,j＝9.3,7.2,4.1hz,63h).¹³cnmr(100mhz,acetone-d6)δ155.5,133.7,86.0,69.6,66.0,63.5,19.0,18.9,18.7,18.7,18.6,13.7,13.4,13.1.

化合物2-3的合成方法与化合物2-5相同，投156mg原料得到白色固体2-3(118mg,68.4％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.04–8.00(m,2h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.43(t,j＝7.7hz,2h),6.06(d,j＝5.3hz,1h),5.14(d,j＝5.3hz,1h),4.41(ddd,j＝38.0,13.2,1.5hz,2h),4.12(s,1h),0.97(s,9h),0.93(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.1,156.4,133.4,130.0,129.8,129.4,128.4,66.0,65.5,64.8,27.4,26.8,23.2,20.8.

化合物2-21的合成方法与化合物2-5相同，投120mg原料得到白色固体2-21(77mg,59.4％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),5.79(s,1h),5.43(d,j＝3.8hz,1h),5.32(t,j＝9.8hz,1h),5.02(t,j＝9.9hz,1h),4.90–4.81(m,3h),4.37(dd,j＝12.2,8.7hz,1h),4.18(dd,j＝12.3,4.9hz,1h),4.10(dd,j＝14.8,10.0hz,4h),4.00(d,j＝10.3hz,1h),2.10(s,6h),2.07(s,3h),2.04(s,3h),2.02(s,3h),2.00(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.4,170.1,169.9,169.9,169.3,169.3,155.0,127.4,97.1,72.0,69.8,69.4,68.2,68.1,61.6,61.6,60.1,20.5,20.5,20.4,20.4,20.2.

化合物2-20的合成方法与化合物2-5相同，投115mg原料得到白色固体2-20(80mg,64.4％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),6.33(t,j＝1.9hz,1h),5.20(t,j＝9.5hz,1h),5.02(t,j＝9.7hz,1h),4.93(dd,j＝9.5,8.1hz,1h),4.81(d,j＝8.1hz,1h),4.64–4.58(m,1h),4.30(dd,j＝12.2,8.6hz,1h),4.23–4.13(m,3h),4.09(s,1h),3.84(m,j＝10.0,5.2,2.5hz,1h),2.11(s,3h),2.08(s,3h),2.06(s,3h),2.03(s,3h),2.02(s,3h),1.99(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.0,170.4,170.3,169.7,169.5,169.2,155.1,127.6,101.7,73.6,72.7,72.5,71.3,68.1,62.0,61.9,60.6,20.7.

化合物2-22的合成方法与化合物2-5相同，投95mg原料得到白色固体2-22(64.3mg,62.5％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),6.29(s,1h),5.35(d,j＝3.1hz,1h),5.11(dd,j＝10.3,7.9hz,1h),5.00(dd,j＝10.4,3.4hz,1h),4.72(d,j＝7.9hz,1h),4.60(dd,j＝7.9,4.5hz,1h),4.30(dd,j＝12.2,8.7hz,1h),4.18–3.99(m,5h),2.12(s,3h),2.10(s,3h),2.04(d,j＝1.8hz,6h),2.03(s,3h),1.95(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.7,170.3,170.3,170.1,169.5,169.2,155.12,127.6,102.1,73.3,71.5,70.7,68.8,67.0,62.0,61.3,60.6,20.7,20.7,20.6,20.6.

将化合物2-7(300mg，0.8mmol)、tban(485.1mg，1.6mmol，2eq)和dtbmp(657.1mg，3.2mmol，4eq)溶于干燥的dcm中，体系中加入ms，氮气保护，在室温下搅拌30min后，将反应体系置于-30℃，加入tf2o(0.3ml，1.6mmol，2eq)反应5min。tlc监测反应完全，加入py(2ml)、ac2o(1ml)室温下反应2h，将反应体系用dcm稀释，抽滤，用1nhcl洗，饱和食盐水洗无水na2so4干燥，抽滤，旋干溶剂，并用(pe:ea＝20:1-8:1)过柱，得到化合物2-9，白色固体(254.6mg，75.5％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,1h),7.48–7.43(m,2h),7.38–7.29(m,3h),4.85–4.77(m,2h),4.65(d,j＝4.9hz,1h),4.55(d,j＝4.6hz,1h),4.37(dd,j＝12.9,2.0hz,1h),4.24(dd,j＝12.9,1.5hz,1h),3.95(s,1h),1.08(s,9h),1.02(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ154.5,137.9,132.5,128.6,128.3,128.1,72.6,69.8,66.9,66.1,27.7,27.1,23.5,21.0.

化合物2-18的合成方法与化合物2-9相同，投3g原料得到淡黄色固体。(2.3651g，71.8％)。[α]d²⁵＝+160.3(c1.2,acetone)¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.11(s,1h),5.08(dd,j＝6.4,0.5hz,1h),4.68(dd,j＝12.4,2.1hz,1h),4.42–4.35(m,1h),4.30(dd,j＝12.4,4.6hz,1h),4.19(dd,j＝10.6,6.4hz,1h),2.79(t,j＝6.5hz,2h),2.60(m,2h),2.14(s,3),1.27–0.92(m,28h)；¹³cnmr(100mhz,acetone-d6)δ205.4,172.0,153.7,133.5,78.2,72.3,71.1,61.4,37.2,28.6,27.5,17.1,16.9,16.7,16.61,16.60,16.58,16.52,13.0,12.8,12.23,12.22.hrms(esi)calcdforc23h41o9nsi2[m+na]⁺554.2212,found554.2208.

s40的合成路线如下：

将化合物s5(2.92g，20mmol)和咪唑(5.44g，80mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入25ml干燥的dmf，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.88g，44mmol)，随后缓慢升至室温反应3h，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取8次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物s36的粗产物。

将化合物s36的粗产物和dmap(0.49g，4mmol)置于250ml圆底烧瓶中，加入100ml干燥的dcm，冰浴下加入乙酰丙酸(4.64g，40mmol)和edci(9.2g，48mmol)，再加入dipea(10ml，56mmol)后升至室温反应5h，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取6次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩得到化合物s37的粗产物。

将化合物s37的粗产物置于250ml圆底烧瓶中，加入100ml干燥的thf，冰浴下加入四丁基氟化铵(12.55g，48mmol)，随后缓慢升至室温反应3h，tlc检测底物反应完全，将反应体系旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(pe/ea＝2:1→1:2)纯化后得到化合物s38(3.66g，15mmol，75％，3steps)白色固体。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ6.31(dd,j＝6.1,1.5hz,1h),4.71(dd,j＝6.1,2.3hz,1h),4.42(dd,j＝12.0,2.3hz,1h),4.30(dd,j＝12.0,5.6hz,1h),4.11(dt,j＝7.0,1.8hz,1h),3.90(ddd,j＝9.5,5.6,2.3hz,1h),3.56(dd,j＝9.7,7.1hz,1h),2.80(t,j＝6.4hz,2h),2.59(t,j＝6.4hz,2h),2.17(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cd3od)δ208.3,173.0,143.2,103.4,76.3,69.3,68.8,63.0,37.2,28.3,27.4.

将化合物s38(5.15g，21.1mmol)和咪唑(5.7g，84.4mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入25ml干燥的dmf，冰浴下滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚(7.4ml，23.2mmol)，随后缓慢升至室温反应1h，tlc检测底物反应完全，反应体系加入dcm稀释，用水萃取8次，饱和氯化钠溶液萃取1次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸浓缩，经硅胶柱层析(pe/ea＝50:1)纯化后得到化合物s40(9.8g，20.1mmol，95％)无色油状物。

以上所述是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。