一种二甲胺含笑内酯-水杨酸盐及其制备方法和应用

本发明属于医药结晶
技术领域：
，具体涉及一种二甲胺含笑内酯-水杨酸盐及其制备方法和应用。
背景技术：
：倍半萜类化合物主要是由3个异戊二烯单位构成、含15个碳原子的化合物类群，是典型的nf-kb抑制剂，在癌症治疗中具有广泛的意义，由体内、外实验可知该类化合物对肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、急性淋巴细胞白血病等疾病均具有良好的治疗效果，可选择性杀伤肿瘤细胞而不损害正常细胞。同时该类化合物分布广泛，能够降低成本，提高癌症患者生活质量。二甲胺含笑内酯，属于倍半萜内酯类化合物，分子式为c17h27no3，英文名称为dimethylaminomicheliolide(dmamcl)，为白色粉末状固体，水溶性较差，长时间放置会发生降解，这些问题在很在程度上影响了药物产品的开发、工艺过程的设计以及治病疗效的前景。wo2015006893a1公开了包含二甲胺含笑内酯在内的倍半萜内酯类化合物及其衍生物在治疗类风湿性关节炎、抑制癌症干细胞进而用于治疗癌症中的用途，同时给出了二甲胺含笑内酯盐酸盐及富马酸盐的制备方法。其中，将二甲胺含笑内酯溶解在二氯甲烷中，一边搅拌一边加入稀盐酸溶液，搅拌过程要实时监测溶液中的ph，当溶液的ph控制在4-5，停止滴加稀盐酸，收集溶液进行冻干得到二甲胺含笑内酯盐酸盐；而二甲胺含笑内酯富马酸盐则是通过将二甲胺含笑内酯溶解在二氯甲烷中，向溶液中加入富马酸，浓缩干燥得到。二氯甲烷属于二类有机溶剂，具有一定的毒性和致癌性，沸点极低，蒸汽具有麻醉性，大量吸入会引起急性中毒，出现头痛、呕吐、造血功能受损等症状，为工业大批量生产带来一定的安全隐患。cn104876899a指出二甲胺含笑内酯盐酸盐虽然可以提高水溶性，但是引湿严重，并且高温、高湿试验中发现粉末产品的颜色从白色变为灰色、深棕色，活性物质含量从99％降低到60％，说明二甲胺含笑内酯盐酸盐降解严重。引湿性高、物理化学稳定性差的缺陷进一步限制了二甲胺含笑内酯盐酸盐药物的研发。与二甲胺含笑内酯盐酸盐相比，尽管二甲胺含笑内酯富马酸盐在一定程度上改善了引湿性，但是依然没有解决产品容易发生降解变质的问题。cn103724307b、cn111303097a、cn111303100a、cn111303098a及cn111303099a等一系列专利相继公开了二甲胺含笑内酯富马酸盐的6种不同晶型及其制备方法。多晶型的存在使得二甲胺含笑内酯富马酸盐在生产工艺上较难控制质量稳定性，因为实验研究发现二甲胺含笑内酯富马酸盐的不同晶型会在一定的溶剂、温度、湿度等条件下发生相互转化。同一药物不同的晶型在溶解度、熔点、溶出行为、流动性、生物有效性等方面会存在显著的差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。晶型对药物产品的性质和使用有重要影响，亟需重现性高的稳定的制备工艺，以保证产品的有效晶型。综上，目前公开的二甲胺含笑内酯盐酸盐和二甲胺含笑内酯富马酸盐在引湿性、物理化学稳定性、产品质量可控性等方面并不具有明显的优势，而这些性质对于药物的研发和放大生产至关重要。因此，研发二甲胺含笑内酯的新盐型使其具有更多的优良特性，包括生产的安全性、产品的稳定性、良好的后加工处理性能、较低的引湿性等，对实现药物的有效应用是非常重要的。技术实现要素：为解决现有二甲胺含笑内酯盐型及其制备方法中存在的引湿性高、稳定性差、晶型容易发生相互转化、工艺复杂、所用溶剂毒性强、工艺过程及产品质量可控性差等诸多技术问题，本发明提供一种二甲胺含笑内酯-水杨酸盐及其制备方法和应用。本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐不但引湿性低，物理化学稳定性高，而且制备工艺安全低毒、所用溶剂少、重复性好、可操作性强，条件温和，有利于工业化生产及后续药物开发。本发明的目的之一在于提供一种二甲胺含笑内酯水杨酸盐，所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的分子式为c24h33no6，且具有如下所示结构：所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的晶体学特征包括，空间群为p212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为在本发明中，所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的x射线粉末衍射谱图中，在2θ衍射角为7.6±0.2°、10.2±0.2°、11.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、13.2±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、17.8±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.1±0.2°、27.4±0.2°处有特征峰。在本发明中，所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的差示扫描量热分析图谱在172±2℃有特征熔融峰。本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的产品纯度可达99％以上，产品收率90％以上，块状晶习。本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐样品在环境温度为25℃，相对湿度达到95％时，含水量仅为0.6％±0.03％。在控制温度为40℃，湿度为75％长达12周的加速稳定性实验中，本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐样品的熔点相比初始样品没有明显变化，分解前的失重量小于0.1％，表明本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐样品具有较高的稳定性和较低的引湿性。在模拟人体肠液的ph＝6.8的缓冲溶液中，本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐样品在长达5h的悬浮实验过程中没有发生晶型转化，也没有发生降解。本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将二甲胺含笑内酯和水杨酸进行研磨混合，得到所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐。本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的溶剂辅助研磨方法，相比于其他制备工艺，操作简单、条件温和、容易制备、重复性好、所选溶剂为三类溶剂，绿色环保、低毒安全，适合大规模生产。在本发明中，所述二甲胺含笑内酯和水杨酸的摩尔比为1:(0.8-1.2)，例如1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等。在本发明中，所述研磨用设备包括球磨机或玛瑙研钵。在本发明中，所述研磨是在溶剂中进行研磨的，以二甲胺含笑内酯的添加量为1mg计，所述溶剂的添加体积为0.512-0.853μl，例如0.512μl、0.55μl、0.6μl、0.65μl、0.7μl、0.75μl、0.8μl、0.853μl等。在本发明中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。在本发明中，所述研磨的频率为15-30hz，例如15hz、18hz、20hz、22hz、25hz、28hz、30hz等，研磨的时间为5-60min，例如5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min、60min等。本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将二甲胺含笑内酯和水杨酸在有机溶剂反应，得到混合物；(2)将步骤(1)反应得到的混合物进行冷却结晶，得到所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐。本发明提供的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的冷却结晶制备方法，相比于其他制备工艺，操作简单、条件温和、容易制备、重复性好、所选溶剂为三类溶剂，绿色环保、低毒安全，适合大规模生产。在本发明中，步骤(1)所述二甲胺含笑内酯和水杨酸的摩尔比为1:(0.9-1.5)，例如1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5等。在本发明中，以二甲胺含笑内酯的添加量为15-60mg(例如15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg等)计，步骤(1)所述有机溶剂的添加量为1ml。在本发明中，步骤(1)所述有机溶剂包括乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。在本发明中，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃，例如40℃、42℃、45℃、47℃、50℃、52℃、55℃、57℃、60℃等，反应的时间为30-60min，例如30min、35min、40min、45min、50min、55min、60min等。在本发明中，步骤(2)所述冷却结晶的降温速率为5-10℃/h，例如5℃/h、6℃/h、7℃/h、8℃/h、9℃/h、10℃/h等。在本发明中，步骤(2)所述冷却结晶的降温终点为10-20℃，例如10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃等。在本发明中，所述步骤(2)还包括将冷却结晶后得到的结晶物依次进行固液分离、清洗以及干燥。在本发明中，所述固液分离的方式为过滤。在本发明中，所述干燥是在常压条件下进行的，所述干燥的温度为25-40℃，例如25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、37℃、40℃等，干燥的时间为3-6h，例如3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h等。本发明的目的之四在于提供一种如目的之一所述的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在抗风湿性药物或抗癌药物中的应用。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明提供的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐具有较低的引湿性和较高的物理化学稳定性，易于存储和运输；二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的制备方法简单，原料易得，价格低廉，安全低毒，易于实现，便于工业化大规模生产应用；该二甲胺含笑内酯-水杨酸盐为药剂的制备提供新的选择，对药物的开发具有重要的意义，使其更好的用于临床治疗。附图说明图1为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的晶体结构图。图2为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的x-射线衍射图(pxrd)。图3为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的差示扫描量热图(dsc)。图4为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的动态水分吸附图。图5为二甲胺含笑内酯富马酸盐的动态水分吸附图。图6为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐在动态水分吸附前、后的x-射线衍射图。图7为二甲胺含笑内酯富马酸盐在动态水分吸附前、后的x-射线衍射图。图8为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的稳定性实验图谱比较，其中从下到上依次为0天、1周、2周、4周、8周、12周的pxrd谱图。图9为实施例1制备的二甲胺含笑内酯水杨酸盐、二甲胺含笑内酯富马酸盐、二甲胺含笑内酯在ph＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的悬浮5h的pxrd图谱比较，其中从下到上依次为悬浮前的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯水杨酸盐的pxrd图谱，悬浮前的二甲胺含笑内酯富马酸盐的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯富马酸盐的pxrd图谱，悬浮前的二甲胺含笑内酯的pxrd图谱，悬浮后的二甲胺含笑内酯的pxrd图谱。具体实施方式以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。需要说明的是，在x射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的。判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶化合物而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶体结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种晶型，其pxrd谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。(1)pxrd测试用仪器：x射线粉末衍射仪仪器型号：日本rigakud/max-2500；测试方法：铜靶cu-kα射线电压40kv，电流100ma，测试角度2-40°，步长8°/min，曝光时间0.2s，测试温度为室温(25℃)，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。(2)dsc测试用仪器：差式量热扫描仪仪器型号：梅特勒-托利多公司mettlertoledodsc1/500；测试方法：样品量5-10mg，升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。(3)scxrd测试用仪器：单晶x-射线衍射仪仪器型号：日本rigakusaturn70型单晶衍射仪；测试方法：ccd检测器(石墨单色器)，钼靶mo-kα射线采集温度113k。(4)dvs动态水吸附仪器：动态蒸汽吸附仪仪器型号：vti-sa+型动态水分吸附仪(美国ta仪器公司)；测试方法：样品量5-20mg，将温度恒定为25℃，相对湿度从1％-95％。实施例1称取29.3mg二甲胺含笑内酯固体与13.8mg水杨酸固体，加入20μl甲醇，以30hz的频率球磨30min，室温干燥后，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐的固体样品。图1为实施例1制备得到产品的晶体学特征，从图1可知，晶体学特征为：空间群为p212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为图2为实施例1制备得到产品的粉末x-射线衍射图谱，从图2可知，以衍射角为2θ表示在7.6°、10.2°、11.4°、11.9°、12.5°、13.2°、14.9°、16.0°、16.5°、17.8°、18.8°、19.6°、20.2°、21.7°、22.1°、22.4°、23.0°、24.0°、24.7°、25.1°、27.4°处有特征峰。图3为实施例1制备得到产品的dsc图谱，从图3可知，该产品在172℃有特征熔融峰。通过对实施例1得到的产品进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例1得到产品的纯度(hplc)为99.5％，产品的收率为96％，产品的晶习(扫描电镜)为块状晶习。(2)引湿性测试：测试对象：实施例1得到的产品和二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)；测试仪器：vti-sa+型动态水分吸附仪(美国ta仪器公司)；测试方法：取5mg样品置于水分吸附仪中，将温度恒定为25℃，相对湿度从1％-95％，观察样品含水量变化；测试结果：实施例1制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.61％(见图4)，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.3％(见图5)，通过对比说明：实施例1得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：测试对象：引湿性实验结束后的实施例1得到的产品和二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)；测试仪器：x-射线衍射仪；测试结果：实施例1制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰(见图6)，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰(见图7)，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例1制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：测试对象：实施例1制备得到的产品；测试方法：将二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内放置12周，控制温度在40℃，湿度为75％，然后对放置1周、2周、4周、8周、12周的样品分别进行pxrd、tga、dsc检测，并与第0天的检测结果进行对比；测试结果：pxrd谱图见图8，tga和dsc具体数据见表1；表1第0天第1周第2周第4周第8周第12周分解前的失重量(％)tga0.020.030.050.060.080.07tonset(℃)dsc172.05172.03172.06172.05172.11172.08通过图8以及表1可知：二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：测试对象：实施例1制备得到的产品、二甲胺含笑内酯富马酸盐样品(cn111303097a)、二甲胺含笑内酯样品(cn102234259b)；测试方法：将上述三个样品分别加入3个含有15ml磷酸盐缓冲溶液(ph＝6.8)的西林瓶中，放置到37℃的恒温加热搅拌器上，以300r/min的搅拌速率进行悬浮实验，5h后将悬浮液分别进行离心、过滤处理，室温干燥3h得到相对应的固体样品，随后对3组固体样品进行pxrd表征；测试结果：pxrd的具体对比图谱见图9，通过图9可知：只有本发明的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯、二甲胺含笑内酯富马酸盐对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例2称取58.6mg二甲胺含笑内酯固体与33.12mg水杨酸固体，加入50μl丙酮，以30hz的频率球磨40min，室温干燥后，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐的固体样品。对实施例2得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例2得到的产品进行pxrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.4°、10.0°、11.2°、11.7°、12.3°、13.0°、14.7°、15.8°、16.3°、17.6°、18.6°、19.4°、20.0°、21.5°、21.9°、22.2°、22.8°、23.9°、24.6°、25.0°、27.2°处有特征峰。对实施例2进行dsc测试，可知：产品在171.5℃有吸热峰。通过对实施例2得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例2得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为95％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例2制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.60％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.5％，通过对比说明：实施例2得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.9°、10.6°、11.2°、12.7°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例2制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例3称取146.5mg二甲胺含笑内酯固体与55.2mg水杨酸固体，加入100μl乙酸乙酯，20hz的频率球磨60min，40℃鼓风干燥后，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐的固体样品。对实施例3得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例3得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在2θ衍射角为7.7°、10.3°、11.5°、11.9°、12.6°、13.3°、14.9°、16.1°、16.6°、17.9°、18.8°、19.7°、20.3°、21.8°、22.2°、22.5°、23.1°、24.1°、24.8°、25.2°、27.5°处有特征峰。对实施例3进行dsc测试，可知：产品在170.8℃有吸热峰。通过对实施例3得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例3得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为98％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例3制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.61％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.4％，通过对比说明：实施例3得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例3制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例4称取29.3mg二甲胺含笑内酯固体与13.8mg水杨酸固体放入玛瑙研钵中，加入20μl1,4-二氧六环，研磨5min，室温干燥后，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐的固体样品。对实施例4得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例4得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.8°、10.4°、11.6°、12.0°、12.6°、13.4°、15.0°、16.2°、16.7°、17.9°、18.9°、19.8°、20.4°、21.9°、22.3°、22.5°、23.2°、24.2°、24.9°、25.3°、27.6°处有特征峰。对实施例4进行dsc测试，可知：产品在172.2℃有吸热峰。通过对实施例4得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例4得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为97％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例4制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.62％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.7％，通过对比说明：实施例4得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例4制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例5称取58.6mg二甲胺含笑内酯固体与27.6mg水杨酸固体，加入30μl乙腈，以15hz的频率球磨20min，40℃鼓风干燥后，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐的固体样品。对实施例5得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例5得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.7°、10.3°、11.5°、12.0°、12.5°、13.2°、14.9°、16.1°、16.6°、17.8°、19.0°、19.6°、20.3°、21.8°、22.3°、22.5°、23.2°、24.1°、24.8°、25.3°、27.5°处有特征峰。对实施例5进行dsc测试，可知：产品在173.1℃有吸热峰。通过对实施例5得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例5得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为96％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例5制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.58％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.5％，通过对比说明：实施例5得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例5制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例6将1.5g二甲胺含笑内酯固体、0.706g水杨酸固体、100ml乙酸乙酯加入到反应瓶中，加热至60℃，搅拌60min，使原料充分反应。以5℃/h的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，然后在25℃下常压干燥6h，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐。对实施例6得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例6得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.6°、10.2°、11.4°、11.9°、12.5°、13.2°、14.9°、16.0°、16.5°、17.8°、18.8°、19.6°、20.2°、21.7°、22.1°、22.4°、23.0°、24.0°、24.7°、25.1°、27.4°处有特征峰。对实施例6进行dsc测试，可知：产品在172.3℃有吸热峰。通过对实施例6得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例6得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为96.5％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例6制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.60％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.3％，通过对比说明：实施例6得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例6制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例7将3g二甲胺含笑内酯固体、2.119g水杨酸固体、50ml乙醇加入到反应瓶中，加热至40℃，搅拌30min，使原料充分反应。以10℃/h的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，然后在30℃下常压干燥3h，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐。产品的粉末x-射线衍射图谱与附图1一致，dsc图谱在173.7℃有吸热峰。对实施例7得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例7得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.5°、10.2°、11.3°、11.7°、12.4°、13.0°、14.7°、15.9°、16.4°、17.7°、18.6°、19.4°、20.1°、21.6°、22.0°、22.3°、22.9°、23.8°、24.5°、24.9°、27.2°处有特征峰。对实施例7进行dsc测试，可知：产品在173.7℃有吸热峰。通过对实施例7得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例7得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为93％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例7制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.61％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.3％，通过对比说明：实施例7得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例7制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例7制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例7制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例7制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例8将6g二甲胺含笑内酯固体、2.543g水杨酸固体、120ml乙腈加入到反应瓶中，加热至50℃，搅拌40min，使原料充分反应。以8℃/h的速率冷却至20℃，将得到的产品过滤，然后在40℃下常压干燥5h，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐。对实施例8得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例8得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.6°、10.2°、11.4°、11.9°、12.5°、13.2°、14.9°、16.0°、16.5°、17.8°、18.8°、19.6°、20.2°、21.7°、22.1°、22.4°、23.0°、24.0°、24.7°、25.1°、27.4°处有特征峰。对实施例8进行dsc测试，可知：产品在173.2℃有吸热峰。通过对实施例8得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例8得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为93.5％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例8制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.60％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.4％，通过对比说明：实施例8得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例8制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例8制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例8制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例8制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例9将3g二甲胺含笑内酯固体、1.412g水杨酸固体、75ml丙酮加入到反应瓶中，加热至45℃，搅拌40min，使原料充分反应。以5℃/h的速率冷却至10℃，将得到的产品过滤，然后在40℃下常压干燥3h，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐。对实施例9得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例9得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.7°、10.4°、11.5°、12.0°、12.6°、13.3°、15.0°、16.2°、16.6°、17.9°、19.0°、19.8°、20.4°、21.8°、22.3°、22.5°、23.2°、24.1°、24.8°、25.2°、27.5°处有特征峰。对实施例9进行dsc测试，可知：产品在172℃有吸热峰。通过对实施例9得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例9得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为94％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例9制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.57％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.8％，通过对比说明：实施例9得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例9制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例9制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例9制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例9制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。实施例10将1.5g二甲胺含笑内酯固体、0.706g水杨酸固体、50ml1,4二氧六环加入到反应瓶中，加热至55℃，搅拌30min，使原料充分反应。以8℃/h的速率冷却至15℃，将得到的产品过滤，然后在30℃下常压干燥5h，得到二甲胺含笑内酯水杨酸盐。对实施例10得到的产品进行晶体学测试，测试结果同实施例1。对实施例10得到的产品进行xrd测试，可知：以衍射角为2θ表示在7.8°、10.4°、11.6°、12.0°、12.7°、13.4°、15.1°、16.2°、16.7°、18.0°、19.0°、19.8°、20.4°、21.9°、22.3°、22.6°、23.2°、24.2°、24.9°、25.3°、27.6°处有特征峰。对实施例10进行dsc测试，可知：产品在171.8℃有吸热峰。通过对实施例10得到的产品采用与实施例1相同的方法进行如下性能测试：(1)常规性能测试：实施例10得到产品的纯度为99.2％，产品的收率为94.5％，产品的晶习为块状晶习。(2)引湿性测试：实施例10制备得到的产品含水量仅从0.01％变化为0.6％，而二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)含水量从0.01％变化为4.7％，通过对比说明：实施例10得到的产品具有较低的引湿性。(3)稳定性测试：稳定性测试一：实施例10制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐在结束水吸附实验后，样品的x-射线粉末衍射图谱与图2相比没有出现新的衍射峰，说明在动态水分吸附实验前后样品没有发生晶型转变，表示本发明所述二甲胺含笑内酯-水杨酸盐稳定性较好。二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)在结束水吸附实验后，在7.8°、10.5°、11.1°、12.6°出现新的特征峰，样品的x-射线粉末衍射图谱发生了明显的变化，进一步分析表明，其样品在高湿条件下由无水晶型转变为水合物晶型，进而说明二甲胺含笑内酯富马酸盐的稳定性较差，受环境湿度影响明显，存储条件苛刻，保存不当易变质。综上所述，实施例10制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐可以很好地解决二甲胺含笑内酯富马酸盐存在的引湿性高、稳定性差的不足，提高了药物质量可控性和安全性。稳定性测试二：实施例10制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐样品的pxrd图谱、tga的失重量以及dsc上的熔点并没有明显变化，证明二甲胺含笑内酯-水杨酸盐没有发生晶型转变，稳定性较好。稳定性测试三：实施例10制备得到的二甲胺含笑内酯-水杨酸盐的固体样品没有发生明显变化，而二甲胺含笑内酯(cn102234259b)、二甲胺含笑内酯富马酸盐(cn111303097a)对应的固体样品的pxrd图谱出现了明显的新的衍射峰，说明产生了新相，再次证明了二甲胺含笑内酯-水杨酸盐解决了二甲胺含笑内酯稳定性差、容易降解的难题，同时克服了二甲胺含笑内酯富马酸盐容易发生晶型转化导致的产品质量难以控制的障碍。申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属
技术领域：
的技术人员应该明了，任何属于本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12