1.本发明涉及复盐制备技术领域，更具体地涉及一种提高氯化钠复盐收率的制备方 法。
背景技术：
2.氨基葡萄糖，它是人体内合成的物质，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关 节软骨的天然组织成份。随着年龄的增长，人体内的氨基葡萄糖的缺乏越来越严重， 关节软骨不断退化和磨损。美国、欧洲和日本的大量医学研究表明：氨基葡萄糖可以 帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长。
3.氨基葡萄糖类化合物主要存在形式为n
‑
乙酰氨基葡萄糖,其盐酸盐和盐酸盐。其适 应症主要有膝关节退行性关节炎、骨质增生、半月板损伤、风湿性关节炎等症。人的 关节重要成分含有“盐酸根”(如盐酸软骨素等)对于同含有“盐酸根”的氨基葡萄糖， 会显得更为“亲近”，吸收会更好。治疗骨关节炎以含有盐酸根的氨基葡萄糖效果为 佳。氨基葡萄糖盐酸盐极易吸潮，容易氧化，性质不稳定，而其氯化钠的复盐性质稳 定，易于制成各种制剂，所以市售主流产品为提高氯化钠盐酸钠复盐收率。
4.目前提高氯化钠复盐收率的制备方法存在反应不完全，质量不易控制，变色，冻 干成本高；强碱中和法的氨基葡萄糖氯含量高等问题。
技术实现要素：
5.鉴于以上问题，本发明提供一种提高氯化钠复盐收率的制备方法。
6.为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种提高氯化钠复盐收率的制备 方法，所述提高氯化钠复盐收率的制备方法步骤如下：
7.步骤一步骤一，葡糖胺制备：在反应器中加入葡胺糖盐酸盐及醇类溶剂，并搅拌, 再加入二丙胺，待反应完全，加入二氯甲烷，搅拌，静止，过滤，产物用无水乙醇洗 涤，洗涤液加入硝酸银溶液确定无氯离子，而后产物减压干燥，得高纯度的白色粉末 结晶的葡糖胺；
8.步骤二，d
‑
盐酸氨基葡萄糖制备：将上述葡糖胺于水中，在内温
‑
2～10℃，搅拌 滴加稀盐酸，至ph为3.00～5.00，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液；将d
‑
盐酸氨基葡萄 糖溶液经油泵减压旋浓缩，加入甲醇或乙醇或丙酮剧烈磁搅拌至过半产物变成粉末结 晶,加入丙酮，继续磁搅拌至产物全变成粉末结晶，抽滤过滤，依次用丙酮、乙醚洗涤； 产物水浴水泵减压干燥除去有机溶剂后，再水浴油经泵减压干燥至恒重，得d
‑
盐酸氨 基葡萄糖；
9.步骤三，制备氯化钠盐酸钠复盐：取d
‑
盐酸氨基葡萄糖溶于质量比为1：2～1:5 的水中，加入当量比为1.0:1.0～1.2的氯化钠，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于水浴 经油泵减压浓缩，加入丙酮，搅拌，室温静止，过滤，再用丙酮洗涤；固体产物水泵 减压除去丙酮，水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐。
10.进一步地，在步骤一中，葡胺糖盐酸盐与醇类溶剂的质量比为1：2～1：10，所述 醇
类溶剂为甲醇、乙醇中的一种，所述葡胺糖盐酸盐与二丙胺的摩尔比为1：1～2。
11.进一步地，在步骤一中，葡胺糖盐酸盐与醇类溶剂的质量比为1:2～1:4。
12.进一步地，在步骤二中，所述d
‑
氨基葡萄糖与水的质量比为1：3～1:10,所述稀 盐酸的质量浓度为5％～30％,甲醇或乙醇或丙酮为理论产量的4
‑
20倍。
13.进一步地，在步骤二中，所述d
‑
氨基葡萄糖与水的质量比为1:2～1:4,所述稀盐 酸的质量浓度为20％。
14.进一步地，在步骤三中，所述d
‑
盐酸氨基葡萄糖与水的质量比为1：2～1:5；加 入当量比为1.0:1.0～1.2的氯化钠；浓缩剩余物至产物理论产量的1.0～2.0倍；加 入丙酮质量为产物理论产量的2～7倍。
15.相对与现有技术，本发明的有益效果为：
16.1、本发明以d
‑
盐酸氨基葡萄糖为原料经与二丙胺置换制备的d
‑
氨基葡萄糖,相比 离子交换柱法，溶剂用量少,收率高,工艺简单；
17.2、本发明的浓缩d
‑
盐酸氨基葡萄糖经水转移剂，甲醇(或乙醇，或丙酮)结晶工艺 和d
‑
氨基葡萄糖溶液加盐酸产生d
‑
盐酸氨基葡萄糖溶液，加氯化钠直接制备提高氯化 钠盐酸钠复盐收率的工艺，具有成本低，工艺简便的特点；
18.3、本发明的提高氯化钠盐酸钠复盐收率制备工艺，质量品质可控，收率高；氨基 葡萄糖含量，盐酸根含量，ph值，杂质限量全符合药典标准。
具体实施方式
19.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面 进一步阐述本发明；
20.葡胺糖盐酸盐,xxx公司生产，批号wy步骤二019
‑
115(下面实例用未干燥品，含 量98.6％；干燥后含量99.3％)，所用试剂分析纯，或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市售够买获得的常规产品。
21.实施方式一一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在500ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二丙胺56.00g，内温15至20℃反应2h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶的葡糖胺63.29g，收率95.2％，hplcd
‑
氨基葡萄糖测定含量为：97.8％(未见杂质峰)，比旋度(溶剂，水)：51.5；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，d
‑
盐酸氨基葡萄糖制备：称取d
‑
氨基葡萄糖55.00g，水165.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温
‑
1至3℃，滴加稀盐酸至ph为3.35，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液，将d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压旋蒸浓缩，加入甲醇450ml，室温剧烈磁搅拌4h，加入500ml丙酮,搅拌10min，磁搅拌1.5h；过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤，乙醚100ml洗涤；产物35℃水浴水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴
油经泵减压干燥至恒重，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖72.00g，收率：102.7％，hplc测定d
‑
盐酸氨基葡萄糖含量91.6％,盐酸根so4
‑
2含量为20.0％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：61.6；其中稀盐酸为15.04g浓盐酸用水60g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；步骤三，制备氯化钠盐酸钠复盐：称取上面d
‑
盐酸氨基葡萄糖50.39g，水138.0g，氯化钠12.47g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压浓缩,加入丙酮187ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐58.21g，收率100.4％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率含量为98.0％，盐酸根so4
‑
2含量为17.1％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.1，ph为4.09。
22.实施方式二一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在500ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二丙胺56.00g，内温9至12℃反应3h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶的葡糖胺64.27g，收率96.7％，hplc测定d
‑
氨基葡萄糖含量为：97.5％(未见杂质峰)，比旋度(溶剂，水)：51.7；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，d
‑
盐酸氨基葡萄糖制备：取上面d
‑
氨基葡萄糖51.33g，水154.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温0至5℃，滴加稀盐酸至ph为3.59得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液，将d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压浓缩，加入甲醇400ml，室温剧烈电动搅拌5h，加入350ml丙酮,磁搅拌搅拌1.5h；过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤，乙醚100ml洗涤；产物35℃水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴油经泵减压干燥至恒重，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖65.43g，收率：100.1％，hplc测定d
‑
盐酸氨基葡萄糖含量92.7％,盐酸根so4
‑
2含量为20.3％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：63.6；其中稀盐酸为14.04g浓盐酸用水56.5g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；步骤三，制备氯化钠盐酸钠复盐：称取上面d
‑
盐酸氨基葡萄糖41.67g，水116.0g，氯化钠10.44g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮157ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐48.76g，收率100.5％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率为98.9％，盐酸根so4
‑
2含量盐酸钡为17.1％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.9，ph为4.08。
23.实施方式三一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在500ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二丙胺56.00g，内温9至12℃反应3h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末
结晶的葡糖胺64.22g，收率96.6％，hplc测定d
‑
氨基葡萄糖含量为：98.2％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)：51.7；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，d
‑
盐酸氨基葡萄糖制备：取上面d
‑
氨基葡萄糖51.97g，水153.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温0至5℃，滴加稀盐酸至ph为3.58得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液，将d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压浓缩，加入甲醇400ml，室温剧烈电动搅拌5h，加入350ml丙酮,磁搅拌搅拌1.5h。过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤。产物35℃水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴油经泵减压干燥至恒重，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖65.34g，收率：100.7％，hplc测定d
‑
盐酸氨基葡萄糖含量92.5％,盐酸根so4
‑
2含量为20.2％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：62.8；其中稀盐酸为13.94g浓盐酸用水56.0g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；步骤三，制备氯化钠盐酸钠复盐：称取上面d
‑
盐酸氨基葡萄糖40.46g，水112.0g，氯化钠10.11g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮152ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐46.80g，收率99.6％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率为98.2％，盐酸根so4
‑
2含量盐酸钡为17.1％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.3，ph为4.09。
24.实施方式四一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在2000ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐195.27g，甲醇585ml，搅拌，加入二丙胺137.45g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷490ml，搅拌2min，10℃静置2，过滤，产物用二氯甲烷250ml洗涤，无水乙醇(4x95ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶的葡糖胺158.08g，收率97.4％，hplc测定d
‑
氨基葡萄糖含量为：97.7％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，提高氯化钠盐酸钠复盐收率的制备：取上面d
‑
氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温
‑
1℃至5℃，滴加稀盐酸至ph为3.80，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液；将d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.30g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤；固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐78.61g，收率98.3％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率为100.7％，盐酸根so4
‑
2含量盐酸钡为17.0％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：53.4，ph为4.06；其中稀盐酸为13.67g浓盐酸用水55.0g稀释得到。
25.实施方式五一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在1000ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐120.00g，甲醇
360ml，搅拌，加入二丙胺84.47g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷300ml，搅拌2min，10℃静置2h，5℃静置1h，过滤，产物用二氯甲烷,80ml洗涤，无水乙醇(4x70ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子。产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥8h；得产物白色粉末结晶的葡糖胺96.72g，收率97.0％，hplc测定d
‑
氨基葡萄糖含量为：99.3％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，提高氯化钠盐酸钠复盐收率的制备：取上面d
‑
氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温
‑
1℃至5℃，滴加稀盐酸至ph为3.80，得d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液；将d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.30g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤；固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐78.61g，收率98.3％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率为100.7％，盐酸根so4
‑
2含量盐酸钡为17.0％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：53.4，ph为4.06；其中稀盐酸为13.67g浓盐酸用水55.0g稀释得到。
26.实施方式六一种提高氯化钠复盐收率的制备方法，包括以下步骤：步骤一，葡糖胺制备：在1000ml单口烧瓶中，加入葡胺糖盐酸盐120.00g，甲醇360ml，搅拌，加入二丙胺84.47g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷300ml，搅拌2min，10℃静置2h，5℃静置1h，过滤，产物用二氯甲烷,80ml洗涤，无水乙醇(4x70ml)洗涤；0.1m硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥8h；得产物白色粉末结晶的葡糖胺96.72g，收率97.0％，hplc测定d
‑
氨基葡萄糖含量为：99.3％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；步骤二，提高氯化钠盐酸钠复盐收率的制备：取上面d
‑
氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中。在内温负1至5℃，滴加稀盐酸(13.80g浓盐酸用水55.0g稀释)至ph为3.83(21℃)给出d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液；把d
‑
盐酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.61g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤。固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得氯化钠盐酸钠复盐78.90g，收率98.6％，hplc测定提高氯化钠盐酸钠复盐收率为100.4％，盐酸根so4
‑
2含量盐酸钡为17.0％(盐酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.8，ph为3.97；其中稀盐酸为13.80g浓盐酸用水55.0g稀释得到。
27.以上描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点；本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明
范围内；本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。