达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于药物技术领域，具体涉及达格列净固体形式复合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.达格列净是一种用于治疗ⅱ型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂，是一类新型的口服降糖药物。它可以抑制肾小管葡萄糖重吸收，使多余的血糖经尿液排出，从而降低糖尿病患者血糖，正常情况下，每天经肾小球滤过的葡萄糖为180g/d，但这些葡萄糖100％被肾小管上的钠-葡萄糖共转运蛋白(sglt-1，sglt-2)重吸收。sglt-2抑制剂对葡萄糖和钠离子的重吸收，可使70～80g/d葡萄糖从尿液排泄，从而发挥降糖作用，并具有降压作用。达格列净化学结构式如下式(i)所示：
[0003][0004]
那格列奈是一种能够刺激胰腺分泌胰岛素的氨基酸衍生物，其活性依赖于胰腺β细胞的机能，那格列奈的活性与胰腺β细胞的k
+-na-atp通道有关。通过作用引起β细胞ca
2+
通道的开放，并导致胰岛素的分泌，胰岛素的分泌量呈血糖依赖性，并在血糖降低后停止分泌。适用于ⅱ型糖尿病患者对饮食、运动或加上α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗无反应时改善餐后血糖水平。
[0005]
阿拉格列汀是一种具有高选择性的二肽基肽酶
‑ⅳ
(dpp-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制dpp-4增强胰高血糖素样肽(glp-1)和肠抑胃肽(gip)的活性而发挥降血糖的作用。临床上主要用于治疗ⅱ型糖尿病相关疾病。
[0006]
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，在胃肠道中，可以被快速地水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种血管紧张素ⅱat1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌at1受体结合而拮抗血管紧张素ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，是一种长效的受体拮抗剂。临床上主要用于治疗高血压、动脉粥硬化、充血性心力衰竭、心肌梗死等疾病。
[0007]
依那普利是一种血管紧张素转换酶(ach)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利，能强烈的抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素ⅱ含量，引起全身血管舒张，血压下降。临床上主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。
[0008]
药物共晶是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,api)和共晶形成物(co-crystal former，ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。药物共晶作为一种新的药物固体形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性，比如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。
[0009]
达格列净熔点低，在室温下条件下为油状液体，性质不稳定，易吸湿，热稳定性差、溶解度低等因素严重限制了它的广泛应用。
[0010]
专利文献wo2008002824a公开了几种可选择的达格列净的固体形式，包括达格列净分别与丙二醇、乙醇或单乙醇二水合物、乙二醇、l-脯氨酸、l-苯丙氨酸共晶。
[0011]
专利文献wo2017060925a1、wo2017046730a1公开了达格列净与哌啶酸的共晶形式。
[0012]
专利文献us2017/0158659a公开了达格列净与柠檬酸所形成的共晶。
[0013]
专利文献us2014/0343010a1公开了达格列净分别与乳糖、天冬酰胺所形成的共晶。
[0014]
专利文献cn105524033a公开了达格列净与富马酸所形成的共晶。
[0015]
综上，目前已有的报道中主要是涉及达格列净新晶型以及溶剂合物方面的研究，且没有任何数据表明这些共晶体可以改善药物的药理性质。此外，目前还没有关于达格列净多药复合物如多药共晶体或多药无定形物方面的研究报导。


技术实现要素：

[0016]
本发明提供了一种以达格列净为活性药物成分，将其与作用机制完全不同的药物制备成达格列净的固体形式复合物，以改善其理化性质尤其是引湿性并提升其药理活性。
[0017]
本发明之达格列净的固体形式复合物，所述复合物为达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式。
[0018]
所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物为共晶体形式。
[0019]
进一步，达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物具有如式(ⅱ)所示的共晶体形式：
[0020][0021]
进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的x射线粉末衍射图在2theta值为3.860，4.643，4.880，5.159，5.575，6.140，6.538，9.278，10.262，11.481，11.905，12.760，13.840，14.060，14.520，16.838，17.840，18.540，19.021，19.960，20.259，20.658，21.159，21.819，22.440处具有特征峰。
[0022]
每个特征峰2theta的误差范围为
±
0.2，以下同。
[0023]
进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的x射线粉末衍射图还在2theta值为3.463，14.987，15.422，16.200，17.561，19.741，23.260，24.415，25.536，26.944，27.740，28.143中的一处或多处具有特征峰。
[0024]
进一步，所述达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物，共晶体的x射线粉末衍射图基本与图1一致。
[0025]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物为共晶体形式。
[0026]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物具有如式(ⅲ)所示的共晶体形式：
[0027][0028]
其中，n为0至3(优选n为0、0.5或1)。
[0029]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述共晶体的其中一种晶型ⅰ，其x射线粉末衍射图在2theta值为6.060，8.558，9.900，11.718，16.360，17.980，18.799，19.781，20.842，21.721，22.040，23.301，25.700，29.258处具有特征峰。
[0030]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物的一种晶型ⅰ，所述晶型ⅰ的x射线粉末衍射图还在2theta值为3.419，12.000，16.661，17.199，19.200，20.359，21.260，22.521，24.201中的一处或多处具有特征峰。
[0031]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述共晶体的另一种晶型ⅱ，其x射线粉末衍射图在2theta值为5.661，9.900，11.660，12.839，16.260，17.221，18.701，19.199，20.341，22.241，23.359，23.781，25.141处具有特征峰。
[0032]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述晶型ⅱ的x射线粉末衍射图还在2theta值为10.120，11.241，13.879，15.583，18.243，19.762，20.922，21.524，24.842，26.180，26.925，27.739，29.242，30.401，31.495，32.720，37.982中的一处或多处具有特征峰。
[0033]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述晶型ⅰ的x射线粉末衍射图基本与图4一致。
[0034]
进一步，所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物，所述晶型ⅱ的x射线粉末衍射图基本与图7一致。
[0035]
进一步，达格列净与阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式复合物为固体无定形物。
[0036]
进一步，达格列净与那格列奈所形成的固体形式复合物的制备方法，包括以下步骤:
[0037]
将达格列净和那格列奈在溶剂体系a中混合，然后搅拌下滴加溶剂体系b，降温(优选降温至-10℃～10℃，更优选-2℃～2℃,进一步优选0℃)得到共晶体；
[0038]
或将达格列净和那格列奈在溶剂体系a中混合，然后旋除溶剂，再加入溶剂体系b后，室温打浆，得共晶体。
[0039]
进一步，所述溶剂体系a为乙酸乙酯或乙醇。
[0040]
所述达格列净与坎地沙坦酯所形成的固体形式复合物的制备方法：将达格列净与坎地沙坦酯在溶剂体系c中混合溶解，然后旋除溶剂，加入溶剂体系d溶解，再加入溶剂体系
b后室温打浆得共晶体。
[0041]
进一步，所述溶剂体系c为二氯甲烷和甲醇的混合体系；所述溶剂体系d为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。当溶剂体系d选择乙酸乙酯时，得到晶型ⅰ。当溶剂体系选择甲基叔丁基醚时，得到晶型ⅱ。
[0042]
进一步，所述溶剂体系b为正己烷或水。
[0043]
进一步，本发明还包括一种药物组合物，其包含有效量的达格列净复合物和至少一种药学上可接受的添加剂。
[0044]
本发明之达格列净复合物及药物组合物在制备用于糖尿病、胰岛素抵抗或糖尿病并发症、心力衰竭、高血压相关疾病的药物方面的用途。
[0045]
本发明之达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式复合物，其中的两种成分在不破坏原有分子共价键的基础上，以氢键或其他非共价键的方式结合，形成固体形式复合物，两组活性组分间以特定的化学计量比存在，不含有有机溶剂，具有很好的生物相容性。其与两种活性成分通过简单的物理混合得到的混合物截然不同，本发明提供的达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的新的共晶体或无定形物，能有效地改善药物的各种理化性质，比如显著提高了稳定性、溶解度、生物利用度和引湿性。
[0046]
达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利具有完全不同的作用机制。本技术的发明人意外的发现，当达格列净与以上药物结合制成固体形式复合物时，该复合物可以在至少不影响吸收代谢的同时，有效的改善药物的各种其它方面的理化性质。其中，达格列净与那格列奈所形成的共晶体，以及达格列净与坎地沙坦酯所形成的共晶体体现了更好的协同作用，表现在达格列净与坎地沙坦酯共晶体比坎地沙坦酯给药后血浆中坎地沙坦的auc(h*ng/ml，分别为25086.1和11966.8)升高了109.6％(超过50％)，说明达格列净与坎地沙坦酯共晶体有效地改善了pk性质，提高了坎地沙坦的暴露量。因此，本发明提供的达格列净的固体形式复合物具有非常广阔的生产和临床治疗的应用前景。
[0047]
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
[0048]
构成本技术的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
[0049]
图1-本发明达格列净与那格列奈共晶体的xrpd图；
[0050]
图2-本发明达格列净与那格列奈共晶体的1h-nmr图；
[0051]
图3-本发明达格列净与那格列奈共晶体的tga图；
[0052]
图4-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ的xrpd图；
[0053]
图5-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ的tga图；
[0054]
图6-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ的dsc图；
[0055]
图7-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ的xrpd图；
[0056]
图8-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ的tga图；
[0057]
图9-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ的dsc图；
[0058]
图10-本发明达格列净与坎地沙坦酯共晶体的1h-nmr图；
[0059]
图11-本发明达格列净与阿拉格列汀所形成的固体无定形物的xrpd图；
[0060]
图12-本发明达格列净与阿拉格列汀所形成的固体无定形物的1h-nmr图；
[0061]
图13-本发明达格列净与阿拉格列汀所形成的固体无定形物的tga图；
[0062]
图14-本发明达格列净与依那普利所形成的固体无定形物的xrpd图；
[0063]
图15-本发明达格列净与依那普利所形成的固体无定形物的1h-nmr图；
[0064]
图16-本发明达格列净与依那普利所形成的固体无定形物的tga图。
具体实施方式
[0065]
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。
[0066]
达格列净、那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀和依那普利可以其游离形式或者以任何适当的盐的形式用于本发明。且均可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备获得。
[0067]
实施例1
[0068]
达格列净与那格列奈所形成的如式ⅱ所示的共晶体的制备方法：
[0069]
试验1：将那格列奈(776mg，2.4mmol，1.0eq)和达格列净(1.0g，2.4mmol，1.0eq)加入到4ml乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，再缓慢滴加50ml正己烷，滴完毕，缓慢降温至0℃，析出白色固体，抽滤，滤饼用5ml正己烷淋洗后，于40℃下真空干燥，得白色固体1.5g，收率84.5％。
[0070]
试验2：将那格列奈(776mg，2.4mmol，1.0eq)和达格列净(1.0g，2.4mmol，1.0eq)加入到4ml乙醇中，室温搅拌溶解，60℃缓慢滴加30ml水，滴完，缓慢降温至0℃，析出白色固体，抽滤，滤饼用5ml水淋洗后，于40℃下真空干燥，得白色固体1.62g，收率91.2％。
[0071]
定性显示得到的产物与试验1相同。
[0072]
试验3：将那格列奈(3.0g，9.5mmol，1.0eq)和达格列净(3.9g，9.5mmol，1.0eq)加入到40ml乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，再旋除溶剂，得到油状物，加入70ml的正己烷后室温打浆，油状物转变成白色固体，抽滤，滤饼用10ml正己烷淋洗后，于40℃下真空干燥，得白色固体6.7g，收率97.1％。
[0073]
定性显示得到的产物与试验1相同。
[0074]
采用多种结构表征方法都能证明达格列净与那格列奈共晶体的存在，其两者所形成的共晶体的重要光谱峰在例如xrpd能够观察到，而他们在物理混合中不存在。
[0075]
本实施例试验1、试验2、试验3得到的达格列净与那格列奈共晶体的晶型一致，x-射线粉末衍射(xrpd)数据如表1所示；xrpd图如图1。
[0076]
tga图谱如图3：100℃时热失重1.06％，150℃时热失重1.20％，200℃时热失重1.46％，100℃～200℃间热失重0.40％，热失重很少，证明达格列净与那格列奈共晶体不带结晶水。
[0077]
通过熔点仪测得达格列净与那格列奈共晶体的熔程100℃～105℃。
[0078]
核磁共振光谱数据(1h-nmr如图2)：1h nmr(400mhz,meod)δ7.38
–
7.16(m,8h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),6.79(d,j＝8.5hz,2h),4.65(dd,j＝9.3,5.0hz,1h),4.08(d,j＝9.6hz,1h),4.06
–
3.92(m,4h),3.90
–
3.84(m,1h),3.68(dd,j＝11.9,5.0hz,1h),3.48
–
3.35(m,
3h),3.29
–
3.16(m,2h),2.94(dd,j＝13.9,9.4hz,1h),2.15
–
2.04(m,1h),1.76(dd,j＝26.7,12.6hz,3h),1.63(d,j＝12.8hz,1h),1.42
–
1.24(m,6h),0.98(d,j＝14.5hz,3h),0.86(d,j＝6.8hz,6h).表1
[0079]
峰序号角2θ相对强度％峰序号角2θ相对强度％13.4636.52618.54021.823.86035.82719.02132.434.64334.12819.74119.844.880100.02919.96023.855.15953.93020.25940.565.5758.33120.65822.476.14016.43221.15925.486.53814.73321.81919.699.2785.83422.44016.11010.2627.73522.7797.41111.4813.23623.0819.41211.9054.13723.26010.71312.7606.33823.49810.61413.84028.83923.92210.51514.06049.14024.4154.91614.5208.44124.9834.51714.9873.84225.5364.41815.1806.14326.9445.01915.4226.24427.7405.32015.7798.64528.1434.42116.20013.34628.3771.92216.58019.44729.2662.82316.83815.8
ꢀꢀꢀ
2417.56116.8
ꢀꢀꢀ
2517.84032.6
ꢀꢀꢀ
[0080]
实施例2
[0081]
本实施例之达格列净与坎地沙坦酯所形成的共晶体的制备方法：
[0082]
达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ的制备方法
[0083]
将达格列净(816mg，2.0mmol，1.0eq)和坎地沙坦酯(1.22g，2.0mmol，1.0eq)加入到5ml二氯甲烷和2ml甲醇的混合体系中，室温搅拌溶解，再旋除溶剂，得到油状物，加入5ml乙酸乙酯溶解，再缓慢滴加40ml正己烷后室温打浆，油状物转变成白色固体，抽滤，滤饼用10ml正己烷淋洗后，于50℃下真空干燥，得白色固体1.95g，标识为达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ，收率96.1％。
[0084]
本实施例得到的达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅰ的x-射线粉末衍射(xrpd)数据如表2所示，xrpd图如图4。
[0085]
tga图谱如图5，dsc图谱如图6。
[0086]
用熔点仪测得产品熔程为86.3℃～88.4℃。
[0087]
表2
[0088][0089][0090]
达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ的制备方法
[0091]
将达格列净(1.34g，3.3mmol，1.0eq)和坎地沙坦酯(2.0g，3.3mmol，1.0eq)加入到10ml二氯甲烷和5ml甲醇的混合体系中，室温搅拌溶解，再旋除溶剂，得到油状物，加入10ml甲基叔丁基醚溶解，再缓慢滴加80ml正己烷后室温打浆，油状物转变成白色固体，抽滤，滤饼用10ml正己烷淋洗后，于50℃下真空干燥，得白色固体3.1g，标识为达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ，收率92.8％。
[0092]
本实施例得到的达格列净与坎地沙坦酯共晶体晶型ⅱ的x-射线粉末衍射(xrpd)数据如表3所示，xrpd图如图7。
[0093]
tga图谱如图8，dsc图谱如图9。
[0094]
用熔点仪测得产品熔程为138.2～144.2℃。
[0095]
表3
[0096][0097][0098]
核磁共振光谱数据(1h-nmr如图10)：1h nmr(400mhz,meod)δ7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.69
–
7.58(m,3h),7.54(dd,j＝16.8,7.9hz,2h),7.38
–
7.32(m,2h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),7.24(t,j＝7.9hz,1h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.05(d,j＝8.1hz,2h),6.98(d,
j＝8.1hz,2h),6.88(dd,j＝10.8,5.4hz,1h),6.81(d,j＝8.5hz,2h),5.65(s,2h),4.71
–
4.60(m,3h),4.10(d,j＝9.6hz,1h),4.08
–
3.97(m,4h),3.89(d,j＝12.0hz,1h),3.71(dd,j＝11.9,4.9hz,1h),3.48
–
3.38(m,3h),3.29(d,j＝9.1hz,1h),1.89(dd,j＝10.2,7.6hz,2h),1.79
–
1.69(m,2h),1.59
–
1.45(m,8h),1.42
–
1.28(m,7h).
[0099]
实施例3
[0100]
达格列净与阿拉格列汀所形成的固体无定形物的制备方法：
[0101]
将阿拉格列汀(250mg，0.65mmol，1.0eq)和达格列净(266mg，0.65mmol，1.0eq)加入到10ml二氯甲烷中，室温搅拌溶解，再旋除溶剂，得到油状物，加入10ml的正己烷后室温打浆，油状物转变成白色固体，抽滤，滤饼用5ml正己烷淋洗后，于45℃下真空干燥，得白色固体0.50g，收率96.9％。
[0102]
本实施例得到的达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物的xrpd图如图11，图11x射线粉末衍射无特征峰，说明所得复合物为无定形物。
[0103]
核磁共振光谱1h-nmr如图12。
[0104]1h nmr(400mhz,meod)δ9.33(d,j＝1.4hz,1h),8.90(d,j＝2.1hz,1h),7.31(ddd,j＝10.1,9.5,5.1hz,3h),7.10(d,j＝8.6hz,2h),6.80(d,j＝8.6hz,2h),6.58(s,1h),4.83
–
4.77(m,1h),4.13
–
3.96(m,5h),3.93
–
3.86(m,1h),3.70(dt,j＝11.7,5.9hz,2h),3.58
–
3.38(m,8h),3.30(d,j＝9.0hz,1h),2.53(s,3h),2.32
–
2.12(m,4h),1.37(t,j＝7.0hz,3h),1.20(s,6h).
[0105]
tga图如图13：100℃时热失重1.35％，这部分失重是吸附水和溶残，200℃时热失重1.85％，100℃～200℃间热失重0.5％，失重非常少，证明达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物不带结晶水。
[0106]
用熔点仪测得达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物熔程101.3～106.6℃。
[0107]
实施例4
[0108]
达格列净与依那普利所形成的固体无定形物的制备方法：
[0109]
将依那普利(3.45g，9.17mmol，1.0eq)和达格列净(3.75g，9.17mmol，1.0eq)加入到50ml乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，再旋除溶剂，得到油状物，加入100ml的正己烷后室温打浆，油状物转变成白色固体，抽滤，滤饼用15ml正己烷淋洗后，于40℃下真空干燥，得白色固体6.7g，收率93.1％。
[0110]
本实施例得到的达格列净与依那普利的固体无定形物的xrpd图如图14，图14x射线粉末衍射无特征峰，说明所得复合物为无定形物。
[0111]
核磁共振光谱1h-nmr如图15。
[0112]1h nmr(400mhz,meod)δ7.37
–
7.18(m,8h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝8.5hz,2h),4.48
–
4.19(m,3h),4.11(d,j＝9.5hz,1h),4.06
–
3.96(m,4h),3.95
–
3.82(m,2h),3.80
–
3.66(m,2h),3.64
–
3.55(m,1h),3.43(ddd,j＝21.3,15.3,7.2hz,4h),3.30(d,j＝8.9hz,1h),2.85
–
2.67(m,2h),2.30
–
2.14(m,2h),2.11
–
1.94(m,3h),1.93
–
1.77(m,1h),1.46
–
1.29(m,9h).
[0113]
tga图如16：100℃时热失重0.64％，这部分失重是吸附水和溶残，200℃时热失重3.02％，100℃～200℃间热失重2.38％，是一个结晶水的失重，证明达格列净与依那普利的固体无定形物带有1个结晶水。
[0114]
用熔点仪测得达格列净与依那普利的固体无定形物熔程68.6～72.6℃。
[0115]
实施例5
[0116]
引湿性研究
[0117]
对本发明达格列净与那格列奈、坎地沙坦酯、阿拉格列汀或依那普利所形成的固体形式复合物进行动态水分吸附测试，试验结果如表4所示：
[0118]
表4引湿性结果、数据
[0119]
名称吸湿增重(％)引湿性结论达格列净与那格列奈复合物1.1略有引湿性达格列净与坎地沙坦酯晶型ⅰ复合物0.5略有引湿性达格列净与坎地沙坦酯晶型ⅱ复合物0.5略有引湿性达格列净与阿拉格列汀复合物3.9有引湿性达格列净与依那普利复合物2.1有引湿性
[0120]
关于引湿性的特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则)：
[0121]
潮解：吸收足量水分形成液体；
[0122]
极具引湿性：引湿增重不少于15％；
[0123]
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
[0124]
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
[0125]
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
[0126]
实施例6
[0127]
本发明达格列净固体形式的复合物在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究
[0128]
实验方法：雄性sd大鼠(200-300g)90只，随机分成九组(n＝10)：达格列净丙二醇一水合物组(10mg/kg)(对照组5)、达格列净与那格列奈共晶体组(14.44mg/kg)(实验组1)、那格列奈组(8.13mg/kg)(对照组1)、达格列净与依那普利固体无定形物组(15.61mg/kg)(实验组2)、依那普利组(9.79mg/kg)(对照组2)、达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物组(15.75mg/kg)(实验组3)、阿拉格列汀组(7.62mg/kg)(对照组3)、达格列净与坎地沙坦酯共晶体组(20.27mg/kg)(实验组4)、坎地沙坦酯组(12.14mg/kg)(对照组4)。溶媒为聚乙二醇/水/乙醇(45:45:10,v/v/v)，分别灌胃给予对应化合物，其中以上各组为等摩尔给药，各组给药体积为10ml
·
kg-1
。分别于给药前和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h，2h，4h，6h，8h，12h取血，离心取血浆，检测血浆中相应指标化合物的浓度。实验结果见表5～9。
[0129]
表5大鼠口服实验组1－4和对照组5的药物后血浆中达格列净的药代动力学参数
[0130][0131]
达格列净与坎地沙坦酯共晶体的两种晶型药代动力学参数基本相同。
[0132]
综上结果显示，在各组分给药剂量基本一致的情况下，达格列净与那格列奈共晶体、达格列净与依那普利固体无定形物、达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物与达格列净丙二醇一水合物给药后血浆中达格列净的暴露量基本无差异(差异均小于20％)，说明与达格列净丙二醇一水合物相比，所得共晶化合物或无定形物不影响达格列净的吸收代谢。其中达格列净与坎地沙坦酯共晶体末端消除半衰期时间明显长于达格列净丙二醇一水合物，说明达格列净与坎地沙坦酯共晶体的体内有效时间更长。
[0133]
表6大鼠口服达格列净与那格列奈共晶体、那格列奈后血浆中那格列奈的药代动力学参数
[0134][0135][0136]
达格列净与那格列奈共晶体与那格列奈给药后血浆中那格列奈的暴露量基本无差异(差异小于20％)，说明共晶化合物不影响那格列奈的吸收代谢。
[0137]
表7大鼠口服达格列净与依那普利固体无定形物、依那普利后血浆中依那普利的药代动力学参数
[0138][0139]
达格列净与依那普利固体无定形物和依那普利给药后血浆中依那普利的暴露量基本无差异(差异小于20％)，说明共晶化合物不影响依那普利的吸收代谢。
[0140]
表8大鼠口服达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物、阿拉格列汀后血浆中阿拉格列汀的药代动力学参数
[0141][0142][0143]
达格列净与阿拉格列汀的固体无定形物和阿拉格列汀给药后血浆中阿拉格列汀的暴露量基本无差异(差异小于20％)，说明共晶化合物不影响阿拉格列汀的吸收代谢。表9大鼠口服达格列净与坎地沙坦酯共晶体、坎地沙坦酯后血浆中坎地沙坦的药代动力学参数
[0144][0145]
达格列净与坎地沙坦酯共晶体比坎地沙坦酯给药后血浆中坎地沙坦的auc(h*ng/ml，分别为25086.1和11966.8)升高了109.6％(超过50％)，说明达格列净与坎地沙坦酯共晶体有效地改变了pk性质，提高了坎地沙坦的暴露量。
[0146]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。