一种酒石酸布托啡诺晶型I及其制备方法和用途与流程

一种酒石酸布托啡诺晶型i及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明属于药物晶型领域，具体涉及酒石酸布托啡诺原料药晶型i及其制备方法和用途。


背景技术：

2.布托啡诺最早由百时美施贵宝(bristol-myers squibb co.)公司开发的一种中枢镇痛药，为混合型阿片受体激动-拮抗药，临床上用其酒石酸盐，主要作为术前或麻醉前用药、辅助麻醉用药，用于分娩镇痛和需要阿片类镇痛或其他治疗无效的重度疼痛。
3.布托啡诺化学名为左旋(-)-17-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃，具有典型的吗啡喃结构母核。布托啡诺是一种白色结晶性固体，分子式c
12h29
no2,分子量327.47，cas号42408-82-2。最早于1978年首先被fda批准上市，商品名为stadol，具有注射液和鼻喷雾剂两种剂型，规格为注射剂(1mg/1ml,2mg/1ml)、鼻喷剂(25mg/2.5ml)。酒石酸布托啡诺其化学结构式如下式所示：
[0004][0005]
原研公司bristol-myers co.的制备方法专利us3775414、us3819635、us3980641、 us4017497、us4058531、us4139534最早公开了酒石酸布托啡诺用于缓解急、慢性疼痛的治疗用途，并分别对布托啡诺游离碱的个各代合成路线进行了公开，但上述公开专利中均未对酒石酸布托啡诺及其晶型的制备进行报道。
[0006]
目前仅有浙江工业大学李冰、张福利等发表的硕士学位论文《酒石酸布托啡诺的合成工艺研究》，对酒石酸盐的合成方法进行了报道，该论文公开了一种酒石酸布托啡诺的晶型，该晶型是采用布托啡诺与酒石酸在溶剂中加热成盐，冷却析晶得到，且筛选了溶剂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇/水，丙酮/水等。且溶剂量使用少，在此情形下，布托啡诺游离碱处于过饱和状态，在生产放大阶段料液经压滤进入洁净区的过程中容易降温析出，出现堵塞管道的情况，增加析晶溶剂体积将可能导致析晶收率降低或产品晶型或纯度发生变化。
[0007]
且除上述硕士论文外，迄今为止，尚未发现有其他酒石酸布托啡诺新晶型的报道，也无其他更经济、适于工业化的生产工艺公开，因此酒石酸布托啡诺多晶型及其制备方法值得深入研究。


技术实现要素：

[0008]
本发明旨在提供一种酒石酸布托啡诺的晶型i，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：10.30
±
0.2
°
、12.56
±
0.2
°
、14.72
±
0.2
°
、16.08
±
0.2
°
、20.18
±
0.2
°
、 21.70
±
0.2
°
、23.42
±
0.2
°
、24.46
±
0.2
°
、25.28
±
0.2
°
、25.88
±
0.2
°
、27.30
±
0.2
°
。
[0009]
进一步地，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：10.30
±
0.2
°
、12.56
±ꢀ
0.2
°
、12.88
±
0.2
°
、14.72
±
0.2
°
、16.08
±
0.2
°
、19.74
±
0.2
°
、20.18
±
0.2
°
、20.64
ꢀ±
0.2
°
、21.70
±
0.2
°
、23.42
±
0.2
°
、24.46
±
0.2
°
、25.28
±
0.2
°
、25.88
±
0.2
°
、27.30
ꢀ±
0.2
°
、28.18
±
0.2
°
。
[0010]
进一步地，所述晶型具有如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
[0011]
进一步地，所述晶型i的dsc熔融吸热峰为223-230℃,优选为226℃，更优选为具有如图2所示的dsc图谱。
[0012]
进一步地，所述晶型i具有如图3所示的tga图谱。
[0013]
本发明还提供了上述酒石酸布托啡诺晶型i的制备方法，包括以下步骤：
[0014]
第一步：将布托啡诺以合适的溶剂通过加热溶解，合适的溶剂选自有机溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇，最优选为乙醇；
[0015]
第二步：使用水或者水和其他溶剂的混合溶剂溶解酒石酸，优选为水；
[0016]
第三步：将酒石酸水溶液加入到溶剂溶解后的布托啡诺游离碱中；
[0017]
第四步：降温至30℃以下，析出晶体。
[0018]
进一步地，第一步中所述的合适的溶剂与布托啡诺的体积质量比为5-15：1ml/g,优选为 10：1ml/g。
[0019]
进一步地，第一步中加热温度为60-80℃。
[0020]
进一步地，水和酒石酸的体积质量比为3-5：1ml/g，优选为3：1ml/g。
[0021]
进一步地，第四步所述的析晶温度，选自30℃以下，优选为-20℃至30℃，更优选为-20℃至25℃。
[0022]
本发明还提供了上述酒石酸布托啡诺晶型i在在制备治疗疼痛的药物中的用途，尤其是在分娩镇痛和需要阿片类镇痛或其他治疗无效的重度疼痛药物中的用途。
[0023]
本发明的有益效果体现在提供一种酒石酸布托啡诺的晶型i，该晶型稳定性好，溶解度高，吸湿性差，hplc纯度高，总杂少，更适宜药用。该晶型i的制备方法，使用水作为反溶剂溶解酒石酸，使用过量醇类溶剂溶解布托啡诺游离碱，布托啡诺游离碱处于非饱和状态，在放大过程中料液经过滤进入洁净区的操作过程中物料不析出，不堵塞管道，适于工业化放大，此外，使用水和三类溶剂醇作为析晶溶剂，产品质量风险低，产品纯度高，总杂少，晶型稳定性好，有利于后续的api生产和保存。
附图说明
[0024]
图1为实施例1制备的晶型i的x射线粉末衍射图谱。
[0025]
图2为实施例1制备的晶型i的dsc图谱。
[0026]
图3为实施例1制备的晶型i的tga图谱。
[0027]
图4为实施例1制备的晶型i的hplc图谱。
[0028]
图5为实施例2、实施例3制备所得晶型的x射线粉末衍射叠加图谱。
[0029]
图6为实施例4、实施例5、实施例6制备所得晶型的x射线粉末衍射叠加图谱。
[0030]
图7为实施例7、实施例8、实施例9制备所得晶型的x射线粉末衍射叠加图谱。
[0031]
图8为0天、高温、高湿、光照条件30天后样品的x射线粉末衍射叠加对比图谱。
具体实施方式
[0032]
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0033]
本技术中所用到的缩写的解释如下：
[0034]
xrd：x射线粉末衍射
[0035]
本技术所述的x射线粉末衍射(xrd)的测定是采用辽宁丹东浩元dx-2700b粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
[0036][0037]
dsc：差式扫描量热仪
[0038]
本技术所述的差式扫描量热(dsc)的测定是采用mettler toledo型号dsc-1进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为25-250℃，测试过程中的氮气吹扫速率是60ml/min。
[0039]
tga：热重分析仪
[0040]
本技术所述的热重分析(tga)的测定是采用mettler toledo型号tga-2进行采集，升温速率为10℃/min，温度范围为30-250℃，测试过程中的氮气吹扫速率是20ml/min。
[0041]
kf：卡氏水分测定仪
[0042]
本技术所述的水分采用metrohm(瑞士万通)型号870kf titrino plus的卡氏水分仪进行测定。
[0043]
hplc：高效液相色谱
[0044]
hplc谱图的测定采用安捷伦agilent1260dad型液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱、波长220nm紫外检测器条件下进行。
[0045]
实施例1：
[0046]
将乙醇0.79kg(1.0l)、布托啡诺游离碱(100g，0.306mol)加入到反应釜a中，搅拌，升温至回流溶清。反应釜b中加入纯化水0.21kg，加入d-酒石酸68.8g(1.5eq.)，将反应釜b中的d-酒石酸溶液加入溶清的布托啡诺溶液中，加毕，缓慢降温至30℃以下，继续搅拌4-6h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得到结晶固体121g，收率：83％，hplc纯度99.98％,总杂0.02％。
[0047]
该结晶样品的粉末衍射图如图1，数据如下表1，dsc在223.38℃处有特征吸收峰，tga 显示该结晶样品加热至223.38℃时开始分解失重，对该晶型用kf法进行水分测定，得
出其含水量为0.16％。
[0048]
表1：
[0049][0050][0051]
实施例2、实施例3：
[0052]
将布托啡诺游离碱(0.5g)加入到反应瓶中，按照下表2加入适量溶剂，升温至回流搅拌溶清。定量称取d-酒石酸0.25g，加入0.75ml纯化水搅拌溶清，将酒石酸水溶液缓慢加入到布托啡诺游离碱溶液中，滴加完成后缓慢降温至0℃，搅拌析晶4-6h，有固体析出，离心，所得固体于40℃条件下干燥至恒重，收率：84％，hplc纯度99.98％,总杂0.02％，所得样品测 xrd,见图5。
[0053]
表2：
[0054] 溶剂溶剂用量晶型实施例2甲醇2.5ml晶型i实施例3异丙醇5.0ml晶型i
[0055]
实施例4、5、6：
[0056]
将布托啡诺游离碱(0.5g)加入到反应瓶中，按照下表3加入适量乙醇，升温回流搅拌至溶清。定量称取d-酒石酸0.25g，加入0.75ml纯化水搅拌溶清，将酒石酸水溶液缓慢加入到布托啡诺游离碱的乙醇溶液中，滴加完成后缓慢降温至0℃，搅拌析晶4-6h，有较大量固体析出，离心，所得固体于40℃条件下干燥至恒重，收率：84％，hplc纯度99.97％,总杂0.03％，所得样品测xrd,见附图6。
[0057]
表3：
[0058] 溶剂用量晶型实施例42.5ml晶型i实施例55.0ml晶型i实施例67.5ml晶型i
[0059]
实施例7、实施例8、实施例9：
[0060]
将布托啡诺游离碱(0.5g)加入到反应瓶中，加入5.0ml乙醇作为溶剂，升温回流搅拌至溶清。定量称取d-酒石酸0.25g，加入0.75ml纯化水搅拌溶清，将酒石酸水溶液缓慢加入到甲醇溶液中，滴加完成后缓慢降温至表4所示的温度，搅拌析晶4-6h，有固体析出，离心，所得固体于40℃条件下干燥至恒重，收率：85％，hplc纯度99.96％,总杂0.04％，所得样品测 xrd,见图7。
[0061]
表4：
[0062] 析晶温度(℃)晶型实施例730晶型i实施例80晶型i实施例9-20晶型i
[0063]
实施例10：
[0064]
取酒石酸布托啡诺分别于0天、30天在高温(60℃)、高湿(92％相对湿度)和光照(4500lx) 条件下裸样放置，进行晶型的稳定性考察，发现测试样品的晶型、晶型纯度均未发生变化，0 天，30天高温、高湿、光照条件下的xrd测试叠加图谱见图8。