盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体为盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用。


背景技术：

2.盐酸纳洛酮是阿片受体非选择性的纯拮抗剂，能迅速翻转吗啡类物质的镇痛和呼吸抑制作用，是常用的治疗药，也是很好的药理研究工具药，近年来盐酸纳洛酮还在抗休克方面得到广泛应用。
3.目前制备盐酸纳洛酮主要是以蒂巴因为起始原料，经氧化、氢化、酰化、氰化、三溴化硼去氧甲基、水解、n-烯丙基化共7步反应得到纳洛酮，总收率约为40.54％。同时在盐酸纳洛酮的合成过程中，氰化反应和三溴化硼去氧甲基反应条件不易控制，容易发生副反应，反应收率较低。同时，溴化氰和三溴化硼法毒性较大，对操作人员伤害较大，且污染环境，并不适合规模化生产。另外，三溴化硼试剂本身价格昂贵，还会增加盐酸纳洛酮的生产成本。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
6.一种盐酸纳洛酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
7.1)取化合物i在非活性气体保护下，加入氯甲酸-1-氯乙酯和碳酸氢钾，进行第一次回流反应，第一次回流反应完成后，浓缩至干，再与24～26wt％的氢溴酸，在非活性气体保护下，进行第二次回流反应，然后经后处理，即得化合物ii；
8.2)取化合物ii与卤丙烯在无机碱的作用下，进行回流反应，所得纳洛酮碱与浓hcl经成盐反应，即得所述盐酸纳洛酮，具体化学反应式如下：
[0009][0010]
进一步的，步骤1)中，化合物i与氯甲酸-1-氯乙酯及碳酸氢钾三者之间的摩尔比为1：1.8～2：0.1～0.12；
[0011]
所述化合物i与氢溴酸的重量体积比为1g：10～15ml。
[0012]
进一步的，步骤1)中，第一次回流反应的时间为30～35h；
[0013]
第二次回流反应的时间为2～3h。
[0014]
进一步的，步骤1)中，所述后处理是在第二次反应完成后，经冷却，调节ph至碱性，静置过滤，水洗，即得所述化合物ii。
[0015]
进一步的，步骤2)中，所述成盐反应是取所述纳洛酮碱加至乙醇中，滴加36wt％的浓hcl，滴加完毕后加热至40～50℃反应2～3h，再维持40～50℃经脱色后，降温至0～5℃析晶，所得结晶加至3～4重量倍浓度为75～80wt％的乙醇水溶液中，加热至55～60℃溶解、脱色，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，即得所述盐酸纳洛酮。
[0016]
进一步的，步骤2)中，化合物ii与卤丙烯的摩尔比为1：2.5～3；
[0017]
化合物ii与无机碱的摩尔比为1:2.5～2.8；
[0018]
进一步的，步骤2)中，无机碱为碳酸氢钾或碳酸氢钠；
[0019]
卤丙烯为溴丙烯或碘丙烯。
[0020]
进一步的，步骤2)中，所述回流反应完成后，降温过滤，浓缩，加水溶解，调节ph至碱性，再用有机溶剂萃取，浓缩，即得纳洛酮碱；
[0021]
有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿。
[0022]
一种上述盐酸纳洛酮在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用，所述复方盐酸替利定缓释制剂为复方盐酸替利定缓释片；
[0023]
制成所述复方盐酸替利定缓释片的有效成分的原料，包括主药、填充剂、骨架辅料、其它辅料和助流剂；其中原料的用量采用方案a)和/或方案b)；
[0024]
方案a)：
[0025]
主药：盐酸替利定12.5重量份、所述盐酸纳洛酮1重量份；
[0026]
填充剂1.25～10重量份；
[0027]
骨架辅料：山嵛酸甘油酯8.75～25重量份、氢化蓖麻油5.83～10重量份、羟丙甲基纤维素13.75～52.5重量份；
[0028]
其它辅料：中链甘油三酸酯0.25～1.5重量份、焦亚硫酸钠0.03125～0.125重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.1875～0.3重量份；
[0029]
助流剂0.1875～0.3重量份；
[0030]
方案b)：
[0031]
主药：盐酸替利定12.5重量份、所述盐酸纳洛酮1重量份；
[0032]
填充剂1.25～10重量份；
[0033]
骨架辅料：硬脂酸2.5～6.25重量份、氢化蓖麻油5.83～10重量份、羟丙甲基纤维素13.75～52.5重量份；
[0034]
其它辅料：中链甘油三酸酯0.25～1.5重量份、焦亚硫酸钠0.03125～0.125重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.1875～0.3重量份；
[0035]
助流剂0.1875～0.3重量份。
[0036]
进一步的，所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素；
[0037]
所述助流剂是以重量比为1:0.9～1.1的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合而成；
[0038]
所述复方盐酸替利定是分别取粉碎过筛后的主药和填充剂充分混匀后，再加入骨架辅料充分混匀，然后加入其它辅料充分混匀，用75％乙醇制软材，再经制粒、干燥、整粒，最后加入助流剂混合均匀，所得混合物经压片、包衣制得。
[0039]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0040]
本发明以蒂巴因经氧化、氢化、酰化反应后的化合物i(即14-乙酰氧基-7,8-二氢可待因酮)作为原料，直接与氯甲酸-1-氯乙酯反应，然后再加入氢溴酸反应，即可获得化合物ii(即14-羟基-7,8-二氢降吗啡酮)，无需再通过氰化、去甲氧基话和水解这三步反应，缩短了反应步骤，且该步反应过程中无副反应发生，有效提高了反应收率；
[0041]
同时，本发明的合成过程中，无需使用三溴化硼、溴化氰等毒性试剂，能够有效降低反应过程中对环境的污染；
[0042]
本发明通过选用合适的溶剂，对盐酸纳洛酮进行重结晶，能够有效提高盐酸纳洛酮的纯度，同时简化盐酸纳洛酮的精制过程，提高盐酸纳洛酮的回收率；
[0043]
本发明制备的盐酸纳洛酮纯度较高，且不含有乙醇和水之外的其它残留溶剂，能够直接作为原料制备复方盐酸替利定缓释片；
[0044]
由于药物分子的扩散行为受药物分子和亲水凝胶骨架共同影响，本发明通过研究盐酸替利定和盐酸纳洛酮的扩散特性，选用合适的辅料，制成适合盐酸替利定和盐酸纳洛酮药物缓释的亲水凝胶骨架缓释片，将盐酸替利定和盐酸纳洛酮的缓释时间延长至24h以上；
[0045]
本发明通过选用特定用量的羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯(硬脂酸)和氢化蓖麻油相互配合，共同形成亲水凝胶骨架，所形成的亲水凝胶骨架水化速度快，吸收能力强，能够降低药物通过亲水骨架的凝胶层的扩散速度，减慢凝胶层的溶蚀速度，达到缓释的目的；
[0046]
羟丙甲基纤维素和山嵛酸甘油酯具有一定的粘合性，能够促进亲水凝胶骨架的形成，且山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油具有一定的增稠作用，能够增加亲水凝胶骨架的粘度，加快亲水凝胶骨架的水化速度，提高亲水凝胶骨架的吸收能力；氢化蓖麻油还具有一定的硬化作用，能够增强凝胶层的强度，使药物增强扩散释放效果，降低溶蚀释放效果，防止药物出现突释现象；
[0047]
硬脂酸的作用与山嵛酸甘油酯类似，具有一定的粘合性，能够促进亲水凝胶骨架的形成，同时硬脂酸还具有一定的硬化作用，会提高凝胶层的强度，因此在使用硬脂酸时，硬脂酸的用量需要相应减少；
[0048]
本发明通过添加聚乙烯吡咯烷酮能够在亲水凝胶骨架表面形成一层薄膜，减缓药物扩散速度，同时聚乙烯吡咯烷酮和中链甘油三酸酯还能够维持亲水凝胶古交的稳定性，进一步减缓药物扩散速度；
[0049]
本发明的中链甘油三酸酯还具有一定的润滑性，与助流剂相互配合能够降低复方盐酸替利定缓释片的休止角；同时，山嵛酸甘油酯还能够降低片推力，提高复方盐酸替利定缓释片的可压缩性；
[0050]
本发明选用特定比例的胶体二氧化硅和硬脂酸镁作为助流剂，能够降低休止角，维持压片时颗粒良好的流动性，降低片重差异；
[0051]
本发明通过选用特定的填充剂，能够进一步提高亲水凝胶骨架水化速度快。
附图说明
[0052]
图1是本发明实施例1中制备的盐酸纳洛酮的核磁共振图；
[0053]
图2是本发明实施例1中制备的盐酸纳洛酮中所含杂质的高效液相色谱图；
[0054]
图3是本发明实施例7中制备的盐酸替利定缓释片中所含主药成分的高效液相色谱图；
[0055]
图4～5是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在ph5.5醋酸盐缓冲液中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0056]
图6～7是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在ph5.5醋酸盐缓冲液中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图；
[0057]
图8～9是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在ph6.8磷酸盐缓冲液中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0058]
图10～11是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在ph6.8磷酸盐缓冲液中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图；
[0059]
图12～13是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在水中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0060]
图14～15是本发明实验例1中实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片在水中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图。
具体实施方式
[0061]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0062]
实施例1一种盐酸纳洛酮的制备方法
[0063]
本实施例为一种盐酸纳洛酮的制备方法，具体制备过程如下：
[0064]
一、化合物i的制备
[0065]
取311.37g(1mol)蒂巴因(即化合物a)溶于650ml无水甲酸中，冷却至10℃以下，滴加125ml浓度为30wt％过氧化氢，升温至35℃搅拌反应4h。然后加丙酮和水的混合液，用25％氨水调节ph至8，析出白色沉淀，过滤，干燥，得268.25g的化合物b，收率85.61％，mp.＝268～270℃(文献mp.＝270～272℃)。
[0066]
取250.68g(0.8mol)化合物b溶于1.3l浓度为10％醋酸的溶液中，加2g浓度为10％的pd/c，通氢气，在4mpa、15℃下搅拌反应6h，过滤，滤液用25％氨水调节ph至8，析出白色沉淀，过滤，干燥，得240.14g化合物c，收率95.18％，mp.＝220～221℃(文献收率mp.＝220～222℃)。
[0067]
取220.75g(0.7mol)化合物b溶于1.1l醋酐中，100℃搅拌反应1h，减压蒸去溶剂，残留物为白色固体，干燥，得249.35g化合物i，收率99.67％，mp.＝218～220℃(文献mp.＝218～219℃)。
[0068]
具体化学反应式如下：
[0069][0070]
化合物i的总收率为81.21％。
[0071]
二、盐酸纳洛酮的制备
[0072]
1)在氮气保护下取35.74g(0.1mol)化合物i加至360ml甲苯中，再加入28.59g(0.2mol)氯甲酸-1-氯乙酯和11g(0.11mol)碳酸氢钾，缓慢加热至回流进行第一次回流反应，第一次回流反应35h后，趁热过滤，减压浓缩至干，加入150ml氯仿溶液，得体系x；
[0073]
在氮气保护下，取500ml浓度为25wt％的氢溴酸，维持室温滴加体系x，再次升温至回流进行第二次回流反应，第二次回流反应3h后，然后冷却至室温，再加入浓度为25wt％的氨水调节ph值至8(碱性即可，本实施例为8)，静置，过滤，所得过滤物经少量水洗(10ml
×
3)，干燥，得25.67g化合物ii，收率89.35％，mp.＝308～311℃(文献mp.＝310～312℃)。
[0074]
2)取24.42g(0.085mol)化合物ii加至100ml乙醇中，加入24.41g(0.21mol)溴丙烯和17.64g(0.21mol)碳酸氢钠，加热进行回流反应4h，然后降温至室温，过滤，减压浓缩除去乙醇，加水溶解，调节ph值至9，再用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得32.62g纳洛酮碱(这里的纳洛酮碱中含有一定量的溶解，仅作为参考，不计算收率)；
[0075]
取所有纳洛酮碱加至150ml乙醇中，滴加9ml浓度为36wt％的浓hcl，滴加时维持温度不超过30℃(滴加时长不低于0.5h)，滴加完毕后加热至45℃进行成盐反应2.5h，再维持45℃加入1g活性炭搅拌脱色30min后，趁热过滤，滤液降温至0℃进行第一次析晶6h，过滤，烘干，得27.60g结晶y，收率为89.24％，纯度为94.14％；
[0076]
结晶y直接加至3.5重量倍浓度为75wt％的乙醇水溶液中，加热至60℃溶解，再次加入1g活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液再次降温至0℃进行第二次析晶6h，过滤，烘干，得25.81g盐酸纳洛酮，标记为m1，回收率为93.51％。
[0077]
具体化学反应式如下：
[0078][0079]
步骤二中，以化合物i为原料制备的盐酸纳洛酮m1的总收率为74.56％
[0080]
以蒂巴因(即化合物a)为原料制备盐酸纳洛酮的总收率为60.56％。
[0081]
所得盐酸纳洛酮m1的核磁图见图1，所含杂质的色谱图见图2，可以看出本实施例中所制盐酸纳洛酮m1的纯度为99.93％，其中杂质a的含量为0.02％、杂质e的含量为0.05％，不含其它杂质。
[0082]
实施例2～6盐酸纳洛酮的制备方法
[0083]
实施例2～6分别为一种盐酸纳洛酮的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
[0084]
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
[0085]
[0086][0087]
实施例2～6其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。
[0088]
实施例7一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0089]
本实施例采用实施例1制备的盐酸纳洛酮m1作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0090]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0091]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1进行混合，作为助流剂备用。
[0092]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、40g乳糖充分混匀后，再加入100g山嵛酸甘油酯、40g氢化蓖麻油和210g羟丙甲基纤维素k4m充分混匀，然后加入6g中链甘油三酸酯、0.5g焦亚硫酸钠和3.2g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用90.8ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入1.56g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p1。
[0093]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p1中含有盐酸替利定50mg、盐酸纳洛酮4mg。
[0094]
利用高效液相色谱检测的复方盐酸替利定缓释片p1中主药成分的含量见图3。
[0095]
实施例8一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0096]
本实施例采用实施例2制备的盐酸纳洛酮m2作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0097]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0098]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1.1进行混合，作为助流剂备用。
[0099]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、40g乳糖充分混匀后，再加入36g山嵛酸甘油酯、60g氢化蓖麻油和160g羟丙甲基纤维素k15m充分混匀，然后加入3g中链甘油三酸酯、0.3g焦亚硫酸钠和2.5g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用60.2ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入1.4g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p2。
[0100]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p2中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0101]
实施例9一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0102]
本实施例采用实施例3制备的盐酸纳洛酮m3作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0103]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0104]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1进行混合，作为助流剂备用。
[0105]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、25g微晶纤维素充分混匀后，再加入10g硬脂酸、25g氢化蓖麻油和140g羟丙甲基纤维素k15m充分混匀，然后加入2.5g中链甘油三酸酯、0.25g焦亚硫酸钠和2.5g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用47.5ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入1.2g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p3。
[0106]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p3中含有盐酸替利定50mg、盐酸纳洛酮4mg。
[0107]
实施例10一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0108]
本实施例采用实施例4制备的盐酸纳洛酮m4作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0109]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0110]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:0.9进行混合，作为助流剂备用。
[0111]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、5g微晶纤维素充分混匀后，再加入25g硬脂酸、25g氢化蓖麻油和140g羟丙甲基纤维素k15m充分混匀，然后加入2g中链甘油三酸酯、0.25g焦亚硫酸钠和1.9g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用36.1ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入0.75g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p4。
[0112]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p4中含有盐酸替利定100mg、盐酸纳洛酮8mg。
[0113]
实施例11一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0114]
本实施例采用实施例5制备的盐酸纳洛酮m5作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0115]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0116]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1.1进行混合，作为助流剂备用。
[0117]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、13.33g乳糖充分混匀后，再加入16.67g硬脂酸、23.33g氢化蓖麻油和66.67g羟丙甲基纤维素k15m充分混匀，然后加入2g中链甘油三酸酯、0.167g焦亚硫酸钠和1.33g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用32ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入1g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p5。
[0118]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p5中含有盐酸替利定150mg、盐酸纳洛酮12mg。
[0119]
实施例12一种复方盐酸替利定缓释片的制备方法
[0120]
本实施例采用实施例6制备的盐酸纳洛酮m6作为原料，制备复方盐酸替利定缓释片，具体制备过程如下：
[0121]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0122]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1进行混合，作为助流剂备用。
[0123]
分别取粉碎过筛后的50g盐酸替利定、4g盐酸纳洛酮m1、25g乳糖充分混匀后，再加入5g硬脂酸、25g山嵛酸甘油酯、25g氢化蓖麻油和55g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入1g中链甘油三酸酯、0.125g焦亚硫酸钠和0.75g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用24.25ml的75％乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃减压干燥8h，18目筛整粒，最后加入0.9g助流剂混合均匀，所得混合物经压片、采用18％le包衣液进行包衣，即得复方盐酸替利定缓释片，标记为p6。
[0124]
单片所得复方盐酸替利定缓释片p6中含有盐酸替利定50mg、盐酸纳洛酮4mg。
[0125]
对比例1制备盐酸纳洛酮的对比实验
[0126]
对比例1～5为实施例1中盐酸纳洛酮的制备方法的对比试验，区别仅在于：
[0127]
对比例1的步骤1)中采用25wt％的盐酸，无法制得化合物ii，不再继续进行后续反应；
[0128]
对比例2的步骤1)中采用15wt％的氢溴酸，所得化合物ii结晶不好，发粘，且收率仅为53.14％，mp.＝287～326℃，化合物ii纯度不好，不再继续进行后续反应；
[0129]
对比例3的步骤1)中采用35wt％的氢溴酸，反应过于剧烈，所得化合物ii收率为92.14％，mp.＝251～364℃，产品纯度不好，不再继续进行后续反应；
[0130]
对比例4的步骤2)中所得结晶y采用60wt％乙醇水溶液第二次结晶，所得盐酸纳洛酮的回收率为82.14％，纯度为98.94％。
[0131]
对比例5的步骤2)中所得结晶y采用90wt％乙醇水溶液第二次结晶，盐酸纳洛酮的溶解性不好，需增加溶剂用量，采用5重量倍的90wt％乙醇水溶液进行第二次重结晶，所得盐酸纳洛酮回收率为95.71％，纯度96.72％。
[0132]
实验例1复方盐酸替利定缓释片的性能测定
[0133]
对比例6～9为实施例7中复方盐酸替利定缓释片的制备方法的对比试验，区别仅在于：
[0134]
对比例6中以90g氢化蓖麻油和260g羟丙甲基纤维素k4m，代替100g山嵛酸甘油酯、40g氢化蓖麻油和210g羟丙甲基纤维素k4m，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp1；
[0135]
对比例7中以120g山嵛酸甘油酯和230g羟丙甲基纤维素k4m，代替100g山嵛酸甘油
酯、40g氢化蓖麻油和210g羟丙甲基纤维素k4m，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp2；
[0136]
对比例8中不添加聚乙烯吡咯烷酮k30，原料总量以乳糖补齐，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp3；
[0137]
对比例9中不添加中链甘油三酸酯，原料总量以乳糖补齐，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp4；
[0138]
对比例10～11为实施例9中复方盐酸替利定缓释片的制备方法的对比试验，区别仅在于：
[0139]
对比例10中以30g氢化蓖麻油和145g羟丙甲基纤维素k15m，代替10g硬脂酸、25g氢化蓖麻油和140g羟丙甲基纤维素k15m，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp5；
[0140]
对比例11中以20g硬脂酸、和155g羟丙甲基纤维素k15m，代替10g硬脂酸、25g氢化蓖麻油和140g羟丙甲基纤维素k15m，所制复方盐酸替利定缓释片标记为dp6。
[0141]
取实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片p1～p6、dp1～dp6，按照《中国药典》(2020版四部0931)中第一法的规定，分别以ph5.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水作为溶出介质进行体外释放度对比试验，具体方法如下：
[0142]
分别取单片盐酸替利定缓释片加至900ml溶出介质中，在转速100rpm条件下进行溶出试验，分别在试验2小时、6小时、12小时、18小时、24小时和28小时取样，每次量取5ml，经0.45μm滤膜过滤，作为供试品溶液。另精密称取盐酸替利定对照品和盐酸纳洛酮对照品各适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸替利定0.05mg、盐酸纳洛酮0.004mg的混合溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)，在229nm波长处分别测定，计算累积释放度。具体试验结果见表2～4和附图4～15：
[0143]
表2ph5.5醋酸盐缓冲液中的溶出度数据一览表
[0144][0145][0146]
表3ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度数据一览表
[0147][0148]
表4水中的溶出度数据一览表
[0149]
[0150][0151]
依据表2～4中溶出度的数据，绘制实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替利定缓释片分别在ph5.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水中的溶出度曲线图，具体见图4～15。
[0152]
由表2～4及图4～15可以看出，实施例7～12制备的复方盐酸替利定缓释片的溶出度的缓释效果均能够达到24h以上。
[0153]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。