双重运行盒的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于[18f]-标记化合物的自动合成的装置和方法，[18f]-标记化合物 特别是适合用作用于正电子放射断层摄影术（PET)的体内成像剂的那些。特别地，本发明 的重点是使用仅一个可弃盒（cassette)来自动合成多于一批的[18F]_标记化合物。
【背景技术】
[0002] 用作体内成像剂的放射性标记化合物目前通常通过自动合成设备（或"放射合成 器"）来制备。这类自动合成设备可购自各种供应商，包括：GEHealthCare;CTIInc.;Ion BeamApplicationsS.A.(CheminduCyclotron3，B-1348Louvain-La_Neuve，比利时）； Raytest(德国）和Bioscan(美国）。放射化学在被设计成可移除且可互换地装配到设备上 的"盒"或"筒（cartridge)"中以设备的移动部件的机械运动控制盒操作的方式发生。合 适的盒可作为通过多个步骤组装到设备上的部件套件来提供，或者可作为通过单个步骤而 附接的单件来提供，从而减少人为误差的风险。单件布置通常是可弃单次使用盒，其包含执 行给定批次放射性药物制备所需的所有反应剂、反应容器和设备。
[0003] 市售的GEHealthcareFASTlab?盒是可弃单件型盒的例子，其预装有反应剂， 包括阀的线性阵列，各阀连结到可附接反应剂或小瓶的端口。各阀有一个公-母接头，该 公-母接头与自动合成设备的对应移动臂对接。这样，当盒附接到设备时，臂的外旋控制阀 的打开或封闭。设备的额外移动部件被设计成夹在注射器柱塞顶端上，且从而提高或压低 注射器筒。FASTlab?盒具有成线性阵列25个相同三通阀，其例子在图1和2中示出。图1 例示市售FDG磷酸盐FASTlab?盒，且图2例示市售FDG柠檬酸盐FASTlab?盒。
[0004]图1和2的盒上的[18F]_氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG)的合成通过利用180(p，n)18r反 应产生的[18F]氟化物的亲核氟化来进行。这样产生的[18F]氟化物进入位置6处的盒，并经 由位置5处的管道行进到置于位置4处的QMA(季甲基铵阴离子交换）固相萃取（SPE)柱。 [18F]氟化物通过离子交换反应被保留，并允许180_水流过盒的共同通路，以在位置1处被 回收。然后，保留在QMA上的[18F]氟化物利用洗脱液（位置2的Kryptofix? 222乙腈溶 液和碳酸钾）被洗脱，抽出到位置3的注射器中并进入反应容器中（通过三条管道连接，一 条管道通向位置7、8和25中的各个）。使水蒸发并向反应容器添加三氟甘露糖前体（来自 位置12)。然后，截获并因此经由位置17处的管道从位置18处的环境tCISSPE柱上的[18F] 氟化物分离[18F]标记的三氟甘露糖（[18F]氟四乙酰葡萄糖，FTAG)，以经历与NaOH(来自 位置14处的小瓶）的水解，以移除乙酰基保护基团。然后，使所得的水解碱性溶液在位于 位置24处的注射器中中和，在磷酸盐构造（图1)的情况下，利用磷酸，或在柠檬酸盐构造 的（图2)情况下，利用存在于柠檬酸盐缓冲剂中的盐酸。经由位置21处的管道在位置20 处的氧化铝SPE柱上进行潜在残留[18F]氟化物的移除，并经由位置23处的管道在位置22 处的HLB柱（用于图1的磷酸盐盒）或tCISSPE柱（用于图2的柠檬酸盐盒）上进行 弱亲水性杂质的移除。最终纯化的[18F]FIDG溶液经由连接在位置19处的长管道转移到收 集小瓶中。
[0005] 在图1和2例示的各已知[18F]FDG盒的情况中，FASTlab?盒上的两个位置是空闲 的，即位置9和10。在这些位置处，在阀上放置有帽。
[0006] 典型的[18F]FDG生产现场一天最少生产2批[18F]FDG。但是，由于FASTlab?盒、 输送管线上的残余活性和一批完成后来自废瓶的影响，出于安全原因，不可能在相同设备 上执行上述工艺的紧接运行。这与相对大尺寸的FASTlab?设备共同意味着为了使用该工 艺在同一天中生产第二批[18F]FDG，需要在第二个热室中具有第二个设备。
[0007] 需要一种装置，以在同一天且在仅一个热室中使用FASTlab?生产多于一批的 [18F]FDG。对于上述两种市售的FASTlab?[18F]FDG盒，使用了共计25个位置中的23个。因 此，不可能将用于第二批的所有重复构件安装到相同盒上。
【发明内容】
[0008] 在本发明的一个方面中，提供了一种用于合成多批[18f]-标记正电子放射断层摄 影术（PET)示踪剂的盒（1)，其中所述盒包括：
[0009] ⑴用于所述多批中各批的阴离子交换柱（3,4);
[0010] (ii)反应容器（5);
[0011] (iii)包含用于所述多批中各批的一份洗脱液的小瓶（2);
[0012] (iv)包含用于所述多批中各批的一份前体化合物（precursorcompound)的小瓶 (6)；
[0013] (v)反应剂小瓶（7,8,9)，其中各反应剂小瓶包含用于所述多批中各批的一份反 应剂；
[0014] (vi)可选地，用于脱保护的固相萃取（SPE)柱（10)和/或用于纯化的一个或更多 个SPE柱（11，12);和
[0015] (vii)用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的装置。
[0016] 在本发明的另一方面中，提供了一种用于合成多批[18F]_标记PET示踪剂的方法， 其中，所述方法包括：
[0017] (a)将第一份的[18F]氟化物截获到第一阴离子交换柱（3)上；
[0018] (b)在反应容器（5)中提供第一份的前体化合物；
[0019] (c)换第一份的洗脱液通过所述第一阴离子交换柱（3)，以将所述第一份的[18F] 氧化物洗脱到所述反应容器（5)中；
[0020] (d)将反应容器（5)加热预定的时间，以得到粗制的[18F]_标记PET示踪剂；
[0021 ] (e)可选地在SPE柱（10)上对所述粗制的[18F]-标记PET示踪剂进行脱保护；
[0022] (f)可选地在一个或更多个SPE柱（11，12)上纯化所述粗制的[18F]_标记PET示 踪剂；
[0023] (g)清洁所述反应容器（5)和所述SPE柱（10,11，12);
[0024] (h)重复步骤（a)-(g) -次或更多次，每次使用后续份的[18F]氟化物、后续的阴 离子交换柱（4)和后续份的[18F]FDG前体化合物；
[0025] 其中，所述方法在单个盒（1)上进行。
[0026] 在本发明的另一方面中，提供了一种包含计算机可读程序代码的非瞬时性存储介 质，其中，该计算机可读程序代码的执行导致处理器执行以上限定的本发明方法的步骤。
[0027] 本发明允许一个热室中的一个合成器连续地生产多批[18F]_标记PET示踪剂。在 本文中已证实，对于两个连续[18F]FDG批次中的各批都获得了良好的生产率，以及良好的 截获和进入活性的洗脱。以下在实施例1中描述的两个批次的质量控制分析证实，各批次 满足对[ 18f]fdg的药典要求。
【附图说明】
[0028] 图1和图2例示了用于每盒生产一批[18F]_标记化合物的已知盒的例子。
[0029] 图3例示了适合在FASTlab?上进行两次[18F]FDG运行的盒。
[0030] 图4例示了用于使用如图3例示的单个盒在FASTlab?上生产两批[18F]FDG的工 作流程。
【具体实施方式】
[0031] 术语"盒"是指设计成以如下方式可移除且可互换地装配到自动合成设备上的单 次使用的设备件，即，合成器移动部件的机械运动从盒的外部（即外部地）控制盒的操作。 在本发明盒的上下文中使用的术语"单次使用"是指盒在丢弃之前使用一次，以用于生产多 批[ 18F]-标记PET示踪剂。合适的盒包含阀的线性阵列，各阀连结到可附接反应剂或小瓶 的端口（或者通过针头穿刺倒置的隔膜密封小瓶，或者通过气密的结合接头）。在一个实 施方式中，各阀是三通阀。在一个实施方式中，各阀是包括可旋转旋塞的旋塞阀。各阀具有 公-母接头，该公_母接头与自动合成设备的对应移动臂对接。这样，当盒附接到自动合成 设备时，臂的外旋控制阀的打开或封闭。自动合成设备的额外运转部件被设计成夹在注射 器柱塞顶端上，并且从而提高或压低注射器筒。盒是通用的，通常具有可附接反应剂的若干 位置，并且具有适合附接反应剂的注射器小瓶或层析柱的若干位置。盒总是包括反应容器， 其通常构造成使得盒的3个或更多个端口连接到其，以允许反应剂或溶剂从盒上的各种端 口转移。盒需更被设计成适合放射性药物的生产，且因此由药用级且耐放射分解的材料制 成。在本发明的一个实施方式中，单次使用的盒是FASTlab?盒，S卩，适合用于与FASTlab? 自动合成设备一起使用的盒。
[0032] 在本发明的一个实施方式中，盒的不同元件选择性地流体连通。术语"选择性地流 体连通"是指可以选择流体是否可通到和/或从本发明的一个特征通向另一个特征，例如通 过使用合适的阀。在本发明的一个实施方式中，合适的阀是三通阀，其具有三个端口并且欲 使三个相关端口中的任意两个与彼此流体相通，同时流体地隔离第三个端口。在本发明的 另一个【具体实施方式】中，合适的阀是包含可旋转旋塞的旋塞阀。在一个实施方式中，盒的构 件沿共同通路选择性地流体连通。术语"共同通路"应理解为本发明的系统或盒的其它构 件选择性地流体连通的流体通路。在一个实施方式中，共同通路是线性流体通路。在一个 实施方式中，共同通路由耐辐射的刚性药用级聚合材料制成。合适的这类材料的非