(e)-n’-芳基亚甲基-4-(香豆素-3-基)噻唑-2-酰肼类化合物制法和用图
【技术领域】
[0001](功-N'-芳基亚甲基_4_(香豆素-3-基）噻唑-2-酰肼即⑶-N' -芳基亚甲 基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼，本发明涉及（功-N'-芳基亚甲 基-4- (2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼类化合物及其制备方法和在制备抗菌 药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 随着抗菌药物的广泛应用，尤其是抗生素的滥用，近年来世界范围内的细菌的耐 药性问题日益严重，并且呈现逐年上升的趋势，给感染性疾病的治疗带来极大的困难。特别 是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)、多重耐药结核杆菌等 多药耐药菌的出现，严重威胁人类的生命健康。
[0003] 香豆素类化合物是一类植物的二级代谢产物，在多种植物中都有分布。许多含有 香豆素类化合物的植物在亚洲作为药物使用已经有几千年的历史。香豆素类化合物具有多 种生物活性，例如：抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗神经变性、抗疟疾、抗凝血、抗菌和抗真菌等。由 于其独特的化学结构和多种多样的生物活性，香豆素类化合物已经成为设计和发现新药的 重要先导化合物来源，开发它具有一定的理论意义和实际的价值，因此，我们设计合成了一 类（功-N' -芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的技术方案如下： 一类（功-N' -芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼化合物， 其特征是它们具有如式（I)所示结构通式：
【主权项】
1. 一种（功-N' -芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼类化 合物，其特征在于：该化合物具有如式（I)所示结构：
其中：1^、1?2、1?3、1?4、1? 5代表相互独立的是氢、卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二 芳基氨基、酰胺基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、羟基、烷氧羰基、芳香环及其取代物、杂环及其 取代物、三氟甲基、巯基、磺酰基、砜或亚砜、硫烷基、磺酰胺基或磺酰胺基取代物、胺甲酰、 胺甲酸酯、尿素基团、羟胺、羟基酰胺，其任选1至5个取代基相互组合。
2. -种（功-N' -芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰肼类化 合物的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤： 步骤1 :将水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶置于圆底烧瓶中，加入乙醇，回流反应5~24小 时，停止反应，冷却到室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋 干，过硅胶柱分离纯化，得到黄色固体粉末3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的水杨醛、 乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1 :(1~5) :(0. 1~4); 步骤2 :将3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、对甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亚胺置于圆 底烧瓶中，加入DMF，50~160 °C反应2~5小时，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色谱纯化，得白色固体粉末3-(2-溴乙酰基）-2H-苯并吡 喃-2-酮；所述的3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、对甲苯磺酸、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔 比为 1 :(1~5) :(1~10); 步骤3 :将3-(2-溴乙酰基）-2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯置于圆底烧瓶中， 加入甲醇，室温搅拌5~24小时，停止反应，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过硅胶柱色 谱纯化，得黄褐色固体粉末4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酸乙酯；所述的 3-(2-溴乙酰基）-2H-苯并吡喃-2-酮、硫代草酰胺乙酯的摩尔比为1 : (1~10); 步骤4 :将4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酸乙酯、水合肼置于圆底 烧瓶中，加入乙醇，回流反应2~10,停止反应，冷却到室温，过滤，得白色固体粉末4-(2-氧 代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻 唑-2-甲酸乙酯、水合肼的摩尔比为1 :(1~20); 步骤5 :将4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛置于圆底 烧瓶中，加入乙醇，回流反应2~10小时，冷却到室温，蒸除溶剂，过硅胶色谱柱分离，得白色 固体粉末（功-N'-(4-甲氧基苯基亚甲基）-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-酰 肼；所述的4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻唑-2-甲酰肼、取代苯甲醛的摩尔比为1 : (1~5)〇
3. 权利要求1所述的（功-N' -芳基亚甲基-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）噻 唑-2-酰肼类化合物在制备抗菌药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种(E)-N’-芳基亚甲基-4-(香豆素-3-基)噻唑-2-酰肼类化合物及其制法和用途。该化合物具有如式（I）所示结构，制备方法是以水杨醛和乙酰乙酸乙酯为原料得到3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，再经溴代、关环、肼解反应得到4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-甲酰肼，最后与各种取代苯甲醛反应得到目标化合物。该化合物可以作为抗菌药物的原料，且制备方法原料简单易得，操作方便。（I）。
【IPC分类】A61P31-04, C07D417-04
【公开号】CN104817552
【申请号】CN201510219007
【发明人】王广成, 彭知云, 何典雄, 刘文超, 余健, 蒋杨洋
【申请人】吉首大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月4日