一种双三唑抑酸类药物,制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类双三唑抑酸药物的合成方法、结构鉴定及其质子泵抑制作用，该 类化合物可用作新型抗溃疡药物治疗消化性溃疡和胃酸相关疾病。
【背景技术】
[0002] 消化系统是人体的重要器官，也是最容易发病的器官之一。随着现代生活节奏的 加快、环境污染问题和食品安全问题的日益严重，消化性溃疡作为一种常见病和多发病，直 接或间接地影响着人类的健康，其发病率约占人口总数的15%左右（王英华.胃溃疡的发 病原因及防治.解放军健康，2009年第4卷12-13页）。抗溃疡药物的研宄开发一直是近年 来药物化学的研宄热点（尹江燕，陈道荣.消化性溃疡药物治疗的进展.医学综述，2013 年第19卷第11期2000-2002页），胃酸是引起消化性溃疡及其它消化性疾病的重要因素之 一，迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡的重要手段。
[0003]自20世纪70年代H2受体拮抗剂问世以来，陆续有新型作用机制独特的消化性溃 疡治疗药物推出（李爽，苏光辉，荆重阳.组胺H2受体拮抗剂的研宄进展.实用药物与 临床，2005年第8卷41-42页）。质子泵抑制剂，又称H+/K+ATP酶抑制剂，具有更强的抑制 胃酸分泌作用，对溃疡治愈率更高、速度更快且复发率低，是治疗胃酸相关性疾病的首选药 物（刘鹏.质子泵抑制剂的研宄进展.临床合理用药杂志，2014年月第7卷第12期96-97 页）。这类药物可迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合 物，再与H+/K+-ATP酶a亚基中半胱胺酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+/ K+-ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。
[0004] 根据其与H+/K+-ATP酶作用方式不同，分为可逆型和不可逆型两大类。不可逆型 质子泵抑制剂是一种前药，它在胃壁细胞的酸性环境中与H+/K+-ATP酶以二硫键结合，形成 酶-抑制剂复合物，导致H+/K+-ATP酶不可逆的失活，降低胃酸分泌，目前在研的不可逆型 质子泵抑制剂主要有苯并咪唑类、稠杂并咪唑类、取代咪唑类和尼古丁酰胺类等类型，商品 化的品种有埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等（刘波，姚鸿萍.临床常用质子 泵抑制剂的研宄进展.西北药学杂志，2014年第29卷第3期328-332页）。可逆型质子 泵抑制剂，又称酸泵拮抗剂或钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制胃壁细胞上质子泵 中高亲和部位的钾离子结合位点，抑制细胞浆中的H+与胃分泌管中的K+间的相互交换， 而达到减少胃酸分泌的作用。可逆型质子泵抑制剂对H7K+-ATP酶的选择性更高，能有效 降低药物副作用的产生，对H7K+-ATP酶的抑制是可逆的，持续时间短，能较好地调节胃酸 分泌（高小坤.可逆型质子泵抑制剂的研宄进展.中国新药杂志，2012年第21卷第6期 638-643页），目前在研的有胺基喹啉、咪唑并[l，2-a]吡啶、噻吩并[3, 2-e]苯并咪唑、噻 吩并[2, 3-c]-l，5-萘啶、呱基噻唑等类别，已商品化的品种有瑞伐拉赞。
[0005] 紫金砂是我国土家族传统药材，在民间用于治疗胃痛、胃胀疗效确切，已被《湖北 省中药材质量标准》(2009年版）收录为正式品种，本专利申请者从湖北神农架林区出产的 紫金砂中提取得到其主要活性成分一一四氢苯并呋喃型倍半萜没药烷吉酮（王晓梅，汪銮 植，郭志勇，彭元莉，邹坤，但飞君.高效液相法快速测定紫金砂中没药烷吉酮和异欧前 胡素的含量.中成药，2011年第33卷第2期294-297页），发现具有显著的抑制和治疗胃 溃疡的作用（周明星，蒋刚，李莉娥，罗华军，黄年玉，汪銮植.不同炮制方法对紫金砂 中成分及活性的影响.中成药，2012年第34卷第4期701-705页），其作用机制是通过抑 制H+/K+-ATP酶的活性而减少胃酸的分泌，从而起到镇痛和治疗消化性溃疡的效果（Junzhi Wang,LiebinZhu,ZouKunetal.Theanti-ulceractivitiesofbisabolangelonefrom Angelicapolymorpha.JournalofEthnopharmacology, 2009 年第 123 卷第 2 期 343-346 页）。但是在进一步药理实验中发现，没药烷吉酮表具有较强的毒副作用（朱烈彬，汪銮 植，石新兰，王雅琴，邹坤，段朝鸿，邓高.紫金砂提取物的急性毒性实验.中成药，2008 年第30卷第12期1839-1840页），且化学性质不稳定，极易变质，限制了该化合物的深入 应用开发。对其变质产物进行结构研宄发现，四氢苯并呋喃-4-酮衍生物是主要成分，且该 类化合物也具有较强的抗溃疡活性（陈雷，方胡彪，黄年玉，汪銮植，邹坤.Synthesis andCrystalStructureof(3S, 4R,Z)-3, 6-dimethyl-2-(3-methylbut-2-enylidene)-2, 3 ，3a, 4, 7, 7a-hexahydroben-zofuran-3, 4-diol?结构化学，2011 年 30 卷 12 期 1715-1718 页）。
[0006] 近年来，三氮挫类化合物作为重要药效团在抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病 毒、抗炎镇痛药物应用方面表现出巨大开发价值（魏金建，王艳，王宪龙，周成合，吉庆 刚.1，2, 3-三唑类化合物在医药领域的研宄新进展.中国药学杂志，2011年第46卷第7期 482-475页）。在抗细菌方面，1，2, 3-三唑环作为酰胺的电子等排体引入到其他抗菌药物 中，可改变药物分子的理化性质，增强抗菌活性，扩大抗菌谱（米佳丽，周成合，白雪.含三 唑的抗微生物药物研宄进展.中国抗生素杂志，2007年第32卷第10期587-593页）。幽门 螺杆菌（Helicobacterpylori，简称Hp)，是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细 菌。自从1983年澳大利亚学者首先从慢性胃炎患者胃窦粘膜活检组织中分离出幽门螺杆 菌以来，目前已经确认Hp是慢性活动性胃炎的主要致病因子，是消化性溃疡发病、病变活 动、顽固不愈及复发的主要致病因素（邝敏亨，刘福建.幽门螺杆菌感染与消化系统疾病 的研宄进展.医学综述，2014年第20卷第7期1