搅拌使其溶解；
[0045] (2)用高压液体泵泵入烷烃流体至50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度30分钟，关 闭尚压栗；
[0046] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0047] (4)调节结晶池内的压力为IMpa，温度20°C，保持此温度和压力40分钟；
[0048] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品5. 16kg，经 无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
[0049] (6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99. 8%，结晶率89. 6%。
[0050]实施例2
[0051] (1)称取纯度为84. 6 %的头孢硫脒粗品6. 44kg置于萃取池中，加入体积比为1 :2 的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度40°C，搅拌使其溶解；
[0052] (2)用高压液体泵泵入烷烃流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关 闭尚压栗；
[0053] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0054] (4)调节结晶池内的压力为0?IMpa，温度10°C，保持此温度和压力20分钟；
[0055] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品4. 87kg，经 无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
[0056](6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99. 7%，结晶率89. 1%。
[0057]实施例3
[0058] (1)称取纯度为84. 6 %头孢硫脒粗品5. 66kg置于萃取池中，加入体积比为1 :1的 甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度40°C，搅拌使其溶解；
[0059] (2)用高压液体泵泵入烷烃流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度20分钟，关 闭尚压栗；
[0060] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0061] (4)调节结晶池内的压力为0? 5Mpa，温度15°C，保持此温度和压力30分钟；
[0062] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品4. 13kg，经 无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
[0063] (6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99. 4%，结晶率85. 7%。
[0064]实施例4
[0065] (1)称取纯度为84. 6%的头孢硫脒粗品7. 32kg置于萃取池中，加入体积比为1 :1 的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度45°C，搅拌使其溶解；
[0066] (2)用高压液体泵泵入烷烃流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关 闭尚压栗；
[0067] (3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使 萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
[0068] (4)调节结晶池内的压力为0? 5Mpa，温度15°C，保持此温度和压力30分钟；
[0069] (5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品5. 46kg，经 无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
[0070] (6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99. 9%，结晶率88. 1 %。
[0071] 对比例1
[0072] (1)取纯度为84. 6 %的头孢硫脒粗品5. 03kg，置于反应釜中，加入50kg90 %丙酮 水的混合溶剂，控制温度50°C搅拌使其溶解；
[0073] (2)向上述混合溶液中加入晶种，降低温度至4°C，保持此温度6小时进行重结 晶；
[0074] (3)通过减压干燥得头孢硫脒结晶品3. 14kg;
[0075] (4)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为84. 6%，结晶率70. 0%。
[0076] 试骀例1
[0077] 将实施例1制备的头孢硫脒精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动性
[0078] 试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为 r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tan0 =H/r计算。结果如下表：
[0079] 表1头孢硫脒流动性试验结果
[0080]
[0081] 结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角< 30°时，流动性较好，上述头孢硫脒结晶 粉末休止角为0 =26.3°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
[0082] 试骀例2
[0083] 参照《中国药典2010版2部》头孢硫脒原料质量标准对实施例1~4和对比例1 的头孢硫脒的结晶粉末进行质量研宄，结果如下：
[0084] 表2头孢硫脒质量研宄结果
[0085]
[0086] 结论：实施例1~4的头孢硫脒结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例1的 头孢硫脒结晶粉末溶液的颜色、有关物质、头孢呋辛聚合物和含量不符合规定，因此应用本 技术制备的头孢硫脒结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对头孢硫脒的质量要求。
[0087] 工业实用件
[0088] 由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢硫脒新型工业结晶技术及设 备所制备的头孢硫脒结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于制备成无 菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
[0089] 以上通过【具体实施方式】和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以 对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保 护范围内。
【主权项】
1. 一种头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传统的 结晶技术相结合的方式实现头孢硫脒的重结晶，将头孢硫脒用溶剂溶解，利用超临界流体 萃取头孢硫脒溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物质成分在有机溶剂 与超临界流体中的溶解特性，使头孢硫脒结晶析出。2. 根据权利要求1所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于包括该技术与设 备制得的头孢硫脒，含有该头孢硫脒的无菌粉针剂。3. 根据权利要求1~2所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界 流体萃取对头孢硫脒溶液进行结晶分离，萃取压力30~50Mpa，萃取温度40~50°C，萃取 时间10~30分钟，结晶压力0. 1~IMpa、结晶温度10~20°C，结晶时间20~40分钟。4. 根据权利要求1~3所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于所述的溶解 头孢硫脒所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选甲 醇丙酮的混合溶剂，更优选体积比为1:2~4:1的甲醇丙酮混合溶剂。5. 根据权利要求1~4所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于形成超临界 流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选烷烃。6. 根据权利要求1~5所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于所述的设备 主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、溶解池、结晶池等。7. 根据权利要求6所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于溶解池表面涂覆 活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，溶解池和结晶池之间设有可以自 由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢硫脒的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢硫脒的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢硫脒的重结晶。本方法分离效率高，产品纯度高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。
【IPC分类】C07D501/28, C07D501/12
【公开号】CN104926833
【申请号】CN201510325777
【发明人】陶灵刚
【申请人】海南灵康制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月15日