一类安妥沙星的盐及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学领域，涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一种安妥沙星的盐 及其制备方法和在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 氟喹诺酮药物是一大类十分重要的广谱抗菌药物，它们在临床上获得了巨大成 功，被誉为医药领域80年代的一个伟大进步。氟喹诺酮药物具有抗菌力强、毒副作用小、给 药方便、制造成本低等优点。目前有超过20个品种广泛应用于临床，已发展成为仅次于头 孢菌素的第二大类抗菌药物，且其目前的发展势头明显快于头孢菌素。2000-2011年以来 10余年，全球上市的9个全合成抗菌药物中8个(包括盐酸安妥沙星）为氟喹诺酮类[Mark S Butler and Matthew A Cooper，Antibiotics in the clinical pipeline in2011,The journal of antibiotics，2011，1-13] 〇
[0003] 氟喹诺酮类药物根据理化性质不同，可以盐的形式或游离碱或酸的形式上市，上 市剂型也多种多样，主要以口服剂、注射剂为主。口服剂型如片剂和胶囊用于轻度感染、非 医院使用等，而注射剂型主要用于严重的、急性的、不能口服的病人。因此良好的水溶性对 药物理化性质十分重要，然而，由于氟喹诺酮药物大部分为两性化合物，水溶性一般不太理 想，一些药物如诺氟沙星、普卢利沙星、环丙沙星、吉米沙星、氧氟沙星等因为水溶性差难于 制成水针剂而使使用受到限制。因此提高氟喹诺酮药物分子水溶性具有重要的意义，特别 是需要大剂量注射时，水溶性大于50mg/mL更为有利。
[0004]
[0005] 安妥沙星，（S) -9-氟-2, 3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并 [l，2,3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸[中国专利ZL97106728.7;杨玉社，嵇汝运，胡增 建，陈凯先，武济民。左旋氧氟沙星类似物的合成及其构效关系，药学学报，1999, 34 (3)， 197-202]，是一种新型氟喹诺酮类抗菌药物，2009年以盐酸盐的形式在中国上市，通用名盐 酸安妥沙星。它具有强效、广谱抗菌、杀菌活性。体外对临床分离1080株致病菌作用2~ 4小时，即可杀灭99%以上的细菌。无论口服、皮下还是静脉给药，对腹腔感染金葡球菌、 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌的小鼠均有很强的保护作用，Η) 5。 在1. 43~12. 74mg/kg之间，其体内疗效优于市场主流同类药物环丙沙星和氧氟沙星。盐 酸安妥沙星具有优异的代谢特性，它具有最长的人体半衰期（20小时)、最低的蛋白结合率 (17%)和很好的口服生物利用度（96%)，每天只服用1次，是真正意义上的长效喹诺酮药物。 盐酸安妥沙星安全性良好。抑制hERG钾电流可能引起QT间期延长，是沙星类药物最令人 担心的副作用，本品对IKr的抑制活性比临床最安全的左旋氧氟沙星还要弱10倍。盐酸 安妥沙星III期临床治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染，总有效率95. 2%，细菌清除率 96. 7%，疗效确切，不良反应少。
[0006] 但是盐酸安妥沙星水溶性不太理想，目前上市的是口服片剂，使其开发大剂量注 射剂受到限制。做为增加药物水溶性的方法之一，成盐被经常采用，例如盐酸莫西沙星，盐 酸左旋氧氟沙星等。现在，通过系列广泛研究和筛选，惊奇地发现一种安妥沙星特殊的新盐 具有很好的水溶性，能完全满足制备各种形式的安妥沙星注射剂要求，新盐惊人的和显著 的水溶性和稳定性提供了有效制剂上大量使用的优点，在此基础上完成了本发明。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明的一个目的是提供一种安妥沙星的盐，其具有很好的水溶性。
[0008] 本发明的另一个目的是提供上述安妥沙星的盐的制备方法。
[0009] 本发明还提供一种含上述盐为活性成分的药物组合物。
[0010] 本发明的还有一个目的是提供上述安妥沙星的盐在制备抗菌药物上的用途。
[0011] 本发明提供了式I所示安妥沙星的盐，包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐等
[0012]
[0013] 本发明还提供了上述盐的制备方法，所述方法包括：在常温至溶剂回流温度下，将 安妥沙星与1-3个当量的酸，在适当的溶剂中充分搅拌反应后，过滤，再于适当的溶剂中重 结晶即可得各式盐。更详细的说，本发明的安妥沙星的盐的制备方法包括在常温至溶剂回 流温度下，将安妥沙星溶于有机溶剂中，搅拌下滴加入已溶于同一溶剂的酸，搅拌反应1-2 小时，过滤生成的固体，再于适当的溶剂中重结晶。
[0014] 其中，所述适当的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或无水甲醇，或前述溶剂按任 意比例的混合溶剂。
[0015] 所述酸为无机酸(盐酸除外）或有机酸。有机酸举例有苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果 酸、富马酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸盐。无机酸举例有硫酸、磷酸、硝酸。
[0016] 反应投料比为安妥沙星：酸：溶剂=1:1. 0-3. 0:50-100重量份数。
[0017] 反应和重结晶温度可选择室温到溶剂回流的适合温度。
[0018] 本制备方法简单易行，产品收率高，几乎无污染，适合大规模工业生产。
[0019] 特别是，惊奇地发现安妥沙星的甲磺酸盐，水溶性很好，在水中的溶解度达到 143. 2mg/ml，完全出乎意料之外。
[0020] 其次是苹果酸盐和硫酸盐在水中的溶解度分别达到34. 8mg/ml、40. 2mg/ml，也明 显高于已上市的安妥沙星盐酸盐在水中的溶解度30. 49mg/ml。其它盐水溶性见表1。
[0021] 本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述式（I)所示安妥沙星 的盐中的一种，特别是其甲磺酸盐，以及药学上可接受的辅料。所述药物组合物可以制成能 够注射应用的各种制剂。所述辅料可以是纯水、生理盐水、葡萄糖水溶液或其它含有有利于 改善药物组合物药学性质的辅助成分或营养物质的水溶液。
[0022] 最适合的组合物是配置成注射用液体制剂，根据需要，每支注射剂可以含有 30-1000毫克安妥沙星的盐，更具体的为50-600毫克。
[0023] 当然，上述盐，如安妥沙星甲磺酸盐也可以按常规方法制成固体制剂，口服给药。
[0024] 本发明还提供了上述安妥沙星的盐，特别是其甲磺酸盐，或其组合物，在制备治疗 或预防人或动物细菌感性染疾病的药物中的用途。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述。然而，应该理解，这些实施例是为了举例 说明本发明，绝不是对本发明的任何限制。
[0026] 所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury300核磁共振仪记录，化学位移以 S (ppm)表示，偶合常数以Hz表示。其它缩写含义如下，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四 重峰；dd，二双重逢；m，多重峰；J，偶合常数；DMS0,二甲基亚砜；HPLC，高效液相色谱；EDTA 二钠，乙二胺四乙酸二钠。
[0027] 实施例
[0028] 实施例1.安妥沙星苯磺酸盐的制备
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[0030] 将安妥沙星[参考文献ZL97106728. 7合成](20克，0· 0531摩尔）溶于二氯 甲烷（100毫升）和甲醇（200毫升）混合溶液中，搅拌下滴加溶于甲醇（3毫升）的苯磺酸 (12. 6克，0. 0797摩尔）溶液，室温搅拌2小时，过滤沉淀物，将沉淀物与乙醇：水=2:1 (250毫升）混合，加热回流（1小时）溶解后，停止搅拌，室温放置下结晶（8小时)，析出晶 体，过滤，60°C加热真空干燥（2小时)，得到24. 0克安妥沙星苯磺酸盐，收率86%。熔点： 246-247 °C。
[0031] HPLC 纯度：99. 34%。分析方法与条件:色谱柱：DiamonsiI C18 (4. 6mmX 250mm, 5 μ m); 流动相：0. 05mol/L 磷酸二氢钾（含 0. 005mol/L 己烷磺酸钠，0. 007%EDTA 二钠，pH=2. 5±0.1 ): 乙腈（84 : 16);流速：lml/min;检测波长：297nm;柱温：30°C。
[0032] MS m/e=377. I (M+)。
[0033] 1H NMR (300MHz, DMS〇-d6) : δ I. 39 (d, J=6. 7Hz, 3H), 2. 79 (s, 3H), 3. 20 (s, 3H), 3. 20 (s, 4H), 3. 48