一种具有新型结构的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种具有新型结构的噁嗪并吲哚酮系列化 合物的快捷制备方法。
【背景技术】
[0002] 杂环系列化合物由于其独特的结构和物理与化学性质，使得它们在自然界，以及 生物医药、材料科学等领域有着十分广泛和重要的用途。杂环结构不但广泛存在于许多天 然产物分子当中，例如生物碱、抗生物、激素、维生素等，而且也存在于许多医药、农药以及 其他有价值的化工产品中。可以说，杂环化合物以其巨大的数量优势和广泛应用，早已渗透 国民经济和社会发展的方方面面。
[0003] 吲哚环是杂环化合物的基本骨架之一，许多天然产物的分子结构中都含有吲哚结 构。例如，吲噪布芬酯（Indobufen)属非类固醇类抗血小板药物，于1984年在意大利首批上 市；弗洛伐他汀（Fluvastatin)是继洛伐他汀（Lovastatin)问世后，开发的具有免疫调节 作用、降低阿尔茨海默症发作危险性的药物；剛哚美辛（Indometacin)是一种强效的解热、 缓解炎性疼痛处方药物；5-羟色胺（又名：血清素；5-羟基吲哚乙胺）的一种类似物，舒马 曲帕（Sumatriptan)，能有效治疗偏头痛；B引哚酚试剂学名二氯酚靛酚钠，可用于检测维生 素 C ;Π 引噪菁绿（Indocyanine Green)在静脉注射后可用于肝功能的快速检测。
[0004] 吲哚结构中，由于苯环与吡咯环稠合，分子的共辄体系紧密，斯托克斯位移 (Stocks shift)明显。因而，在材料科学领域，吲哚是一种由紫外光激发的强的荧光试剂， 可应用于双波长比率法实验，避免染色不均、光致褪色等问题（李银辉等，小分子光学探针 设计、合成与传感应用[D].长沙：湖南大学，2012)。吲哚菁类染料是菁染料的一个重要分 支，由于基于吲哚的染料具有摩尔消光系数大、荧光性能良好、光热稳定性高、特别是与基 质结合后荧光效率增大、最大吸收波长可调谐范围大、易于合成且有较高的稳定性等优点， 所以近年来在红外激光染料、高密度光盘存储、核酸标记与生物分析等方面受到了人们的 重视（H. -L. Zhao, H. -L. Yuan, Μ. -B. Yuan, J. Photograph. Sci. Photochem. 2001，21，212) 〇
[0005] 噁嗪旧称氧氮（杂）芑，是一类含有一个氧原子和一个氮原子的不饱和六元杂环 化合物。含有噁嗪结构的有机化合物也是一类非常有用的物质。例如，1，3_苯并噁嗪类 化合物具有显著的生物活性，具有抗血小板凝聚、抗癌、抗肿瘤、杀菌和抗结核等活性。某 些1，3-苯并噁嗪类衍生物可作为潜在的与自我免疫或炎症有关的半胱氨酸）趋化因子受 体 CCR2 (C 代表半胱氨酸）和 CCR5 的拮抗剂（A. Pastermak, S. D. Goble, M. Struthers, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1，14-18)、潜在的抗癌药物或潜在的治疗慢性乙肝C病毒（HCV)靶标 的抑制剂（C. A. Cobum, P. T. Meinke, W. Chang, ChemMedChem. 2013, 8, 1930-1940)。有报道表 明芳环并噁嗪衍生物具有比较敏感的光致变色活性出.〇611丨2，]\11'〇1]^8111〇,6七31.]\?115^· Chem. C. 2009, 113, 8491-8497)。此外，含有芳香环并噁嗪结构的化合物可通过加热或催化 剂作用下发生开环聚合，制备类似酚醛树脂的网状结构材料。这种材料一方面继承了酚醛 树脂优异的绝缘性和阻燃性性能，另一方面同时自身还具有一些特殊的性能，如熔融黏度 低、制品孔隙率低、吸湿性低和良好的机械性能。因而，可作为热固性工程塑料应用于航空 航天、耐烧蚀材料、阻燃材料等领域。
[0006] 将吲哚与噁嗪这两种杂环结构结合起来，合成出来的螺吲哚噁嗪类化合物因抗疲 劳性优于其他有机光致变色材料而倍受人们关注。螺吲哚噁嗪类化合物主要是基于吲哚环 上的2-位碳原子与噁嗪环结合，构成螺环刚性共辄骨架（式la)。螺吲哚噁嗪类化合物具 有耐疲劳度高、光致变色现象明显、反应速度快等优点，是目前已经商品化的光致变色染料 的主要结构之一（R. A. Evans，G. K. Such. Coloration Technology, 2005, 58, 825-830)。研 究结果表明，通过在吲哚啉环上、萘并噁嗪环上引入不同类型的取代基，会显著影响化合物 的光致变色性能，得到宽泛的颜色范围，实现对发光器件可见颜色的深度调控。
[0007]
[0008] 式1几类含有吲哚-噁嗪结构的有机化合物
[0009] 虽然含有式Ia结构的螺吲哚噁嗪类化合物的合成及其应用已经得到了比较深入 的研究，但是，含有吲哚并噁嗪酮结构的有机化合物如式Ib和式Ic却并不常见。事实上， 最新的文献检索调研表明，目前含有式Ib中所述的吲哚并噁嗪结构的有机化合物尚无人 报道，对于此类化合物的合成方法尚无文献先例。结合背景文献中关于螺吲哚噁嗪类化合 物的了解，以及基于吲哚环和噁嗪环这两类杂环化合物在生物医药、材料科学等领域表现 出的巨大利用价值，我们可大胆地推测，发展含有吲哚并噁嗪酮结构方法，以及基于此方法 研究此类新型有机化合物的物理或化学性能必将具有十分重要的科学意义和应用价值。
[0010] 基于此，本发明旨在通过发展一类过渡金属催化的高选择性反应，发展在室温条 件下在醇类溶剂中高效率、低毒性、低成本地合成含噁嗪并吲哚酮骨架结构（式Ib)的系列 化合物的制备方法。本发明所制备的噁嗪并吲哚酮系列化合物分子中同时含有具有潜在生 物活性的吲哚环和噁嗪的杂环结构，因而产物具有潜在的生物或药物活性；又因为产品中 含有大JT共辄结构，具有良好的紫外吸收与荧光发射性能，可望在光电功能材料领域以及 光致变色发光领域内有良好的应用前景。
【发明内容】
[0011] 本发明目的在于提供一种具有新型结构的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制备 方法。本发明方法条件温和，底物的官能团适用范围广、操作简便、使用环境友好的乙醇作 为溶剂，在室温下的敞口空气中反应，溶剂可反复回收使用，成本非常低、反应效率高，副反 应少、便于分离提纯。反应时间短，唯一副产物是乙基叔丁基醚，对于环境的影响小，适用于 较大规模的制备。
[0012] 本发明是这样实现的。一种具有新型结构的噁嗪并吲哚酮系列化合物的制备方 法，方法步骤为：采用2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚类化合物作为反应底物，使其在金催化剂 (5. Omol% )的作用下，在醇类溶剂中室温下敞口体系在空气中即可发生关环反应，无需额 外的添加剂以及惰性气体保护措施，反应时间为3-5小时，高效制得[1，3]噁嗪并[3, 4-a] 吲哚-1-酮系列化合物。
[0013] 所述的金催化剂为含金的有机配合物：三苯基膦金（I)三氟甲磺酸盐[化学式： Ph3PAu⑴+ (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸盐[化学式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯化金 [化学式：AuCl3],三溴化金[化学式：AuBr3]，四氯金酸[化学式：HAuCl 4]等，催化剂用量 为：5. Omol%。其中，以四氯金酸的催化效果最佳；当以三苯基膦金（I)三氟甲磺酸盐[化 学式：Ph3PAu⑴ + (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸盐[化学式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯 化金[化学式:AuCl3]，三溴化金[化学式:AuBr 3]等作为单一催化剂时，需添加一当量的对 甲苯磺酸[化学式：P-TsOH]作为添加剂，方可取得较为理想的效果。
[0014] 所述的溶剂为醇类有机溶剂如：甲醇，乙醇，异丙醇，或六氟异丙醇等。以乙醇作为 溶剂时反应效果最佳。
[0015] 反应体系所使用的温度为室温25摄氏度左右，反应条件为空气中体系，反应时间 3-5小时即可。
[0016] 反应方程式如下：
[0017]
[0018] 其中R1、R2、R3= H或烷基、烷氧基、酰胺基、烷胺基、呋喃基、噻吩基等各种供电子 基团，或氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、醛基、酯基以及氰基等各种吸电子基团。
[0019] 当R3位置为CH /Μ时，对应的反应产物该位置为CH20Et。
[0020] 具体操作为：室温下将反应底物2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚溶于有机溶剂乙醇 中，然后加入催化计量的金催化剂，在电磁搅拌下室温反应3-5小时。后处理时先浓缩回 收溶剂，所得粗产品直接通过重结晶法或通过硅胶柱层析分离得纯净的产物[1，3]噁嗪并 [3, 4-a]吲哚-1-酮系列化合物产品。
[0021] 在本发明中，反应原料2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚与催化剂的比例为1:0. 05,在 环境友好的溶剂乙醇中室温下发生反应，条件温和，无需额外的添加剂以及惰性气体保护 措施；反应时间较短，溶剂可反复回收使用，成本非常低、反应效率高，副反应少、便于分离 提纯，唯一副产物是乙基叔丁基醚，对于环境的影响小，适用于较大规模的制备。
[0022] 本发明所制备的含噁嗪并吲哚骨架的系列化合物分子中同时含有具有潜在生物 活性的吲哚和噁嗪环状结构，因而产物具有潜在的生物或药物活性；又因为产品中含有大 共辄结构，具有良好的荧光发射性能，可望在光电功能材料领域内有良好的应用前景。
【附图说明】
[0023] 图1为产物5-乙氧甲基-3-对甲氧苯基-1H-[1，3]噁嗪并[3, 4-a]吲哚-1-酮 化合物的单晶结构及其对应的化合物分子结构图。此化合物的制备方法见实施例4。
【具体实施方式】
[0024] 下面的实施例是对本发明的进一步说明