一种右旋艾普拉唑化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地涉及一种晶体形式的右旋艾普拉唑化合物及其 药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 艾普拉唑（Ilaprazole)，系统命名为5_(1氢-吡咯-1-基）-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑；其肠溶片可用于治疗十二 指肠溃瘍。
[0003] 右旋艾普拉唑化学结构如式I所示，为R构型。CN101098867A中公开了左旋或右 旋的艾普拉唑的抑酸作用都比消旋体强。
[0005] W02008/083319A1中公开了右旋艾普拉唑的晶型Form A形式，以及左旋艾普拉唑 的Form A、Form 0、无定型形式。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种新的晶体形式的右旋艾普拉唑化合物，以及该新晶型的制备方 法和含有该晶型的药物组合物。
[0007] 通过如下技术方案可以实现本发明：
[0008] -种结构如式I所示的右旋艾普拉唑化合物，为晶体形式，其X射线粉末衍射图在 以下晶面间距处具有衍射峰21、8· 91、7· 32、4· 83、4· 16、4· 10、3· 63。
[0009] 其X射线粉末衍射图在以下晶面间距处具有衍射峰：5. 90、5. 58、5. 46、3. 90、 3. 10。晶面间距也可以通过d值表示，其单位为埃。
[0010] 进一步优选地，所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物，具有基本如图1所示的X射 线粉末衍射图；图1中2 Θ角、d值和相对强度数据如表1所不。根据布拉格方程2dsin Θ =ηλ ;其中λ为X射线的波长，n为衍射级数；本发明中图1由Cu靶衍射获得，波长λ为 1. 5406埃。2 Θ角的测定存在误差；一般而言2 Θ角的误差范围在±0. 2可视作测量误差。
[0011] 表 1
[0012]
[0013] 进一步优选地，所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物，具有基本如图2所示的DSC 图谱，在约180°C处有一吸热峰。图2所示的DSC图谱的升温速率为KTC /min，升温范围为 50~300°C，图谱中吸热峰向上（Endo up)。
[0014] 本发明还提供了一种制备所述晶体形式右旋艾普拉唑化合物的方法，包括：将右 旋艾普拉唑溶于二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤得到所述的右旋艾普拉唑化 合物。
[0015] 优选地，溶解与析晶的过程在室温下进行，所述室温是指15~30°C。
[0016] 优选地二氯甲烷与甲基叔丁基醚的体积比为1 : (0. 5~10);进一步优选地为1 : (1 ~5) 〇
[0017] 优选地每1克右旋艾普拉唑溶于（3~15) mL二氯甲烷；进一步优选地为每1克右 旋艾普拉唑溶于（3~8)mL二氯甲烷。
[0018] 本发明还提供了一种含有所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物的药物组合物。优 选地，所述组合物的制剂形式可以为口服固体制剂（包括但不限于肠溶片、肠溶胶囊）或者 肠胃外给药制剂剂（如冻干注射剂）。
[0019] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规 造粒、混合、溶解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成 用于各种给药途径的形式，例如，口服给药、静脉内等。
[0020] 本发明还提供所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物在制备质子泵抑制剂药物中 的应用。
[0021] 本发明考察了高温、高湿与光照等因素对本发明所述晶体形式的右旋艾普拉唑化 合物稳定性的影响，还考察了加速试验条件下本发明所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物 的稳定性与引湿性。结果表明本发明所述新晶型在高温、高湿和光照条件下基本稳定；在 加速试验条件下本发明所述新晶型的稳定性与引湿性也无显著变化，同时依据《中国药典》 2010版二部附录XIX J，本发明所述新晶型为略有引湿性，符合药用要求。
【附图说明】
[0022] 图1本发明所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物的X射线粉末衍射图谱
[0023] 图2本发明所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物的DSC图谱
[0024] 图3依据W02008/083319A1实施例2制备的右旋艾普拉唑A晶型
【具体实施方式】
[0025] 下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对 本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围 之内。
[0026] 实施例1
[0027] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（5mL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30°C真空干燥，得到白色固体 0. 78g〇
[0028] 所得白色固体的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图2所 /Jn 〇
[0029] 实施例2
[0030] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（3mL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室温搅拌20分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30°C真空干燥，得到白色固体。 所得白色固体的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
[0031] 实施例3
[0032] 取右旋艾普拉唑粗品（1.0 g)溶于二氯甲烷（SmL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基醚 (15mL)，室温搅拌40分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30°C真空干燥，得到白色固体。 所得白色固体的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
[0033] 实施例4
[0034] 取右旋艾普拉唑粗品（LOg)溶于二氯甲烷（IOmL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基 醚（15mL)，室温搅拌50分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30°C真空干燥，得到白色固 体。所得白色固体的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
[0035] 实施例5
[0036] 取右旋艾普拉唑粗品（LOg)溶于二氯甲烷（15mL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基 醚（15mL)，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30°C真空干燥，得到白色固 体。所得白色固体的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
[0037] 实施例6
[0038] 依据W02008/083319A1实施例2制备了右旋艾普拉唑A晶型，考察了光照、相对湿 度（温度为25°C )、温度（相对湿度为65±5% )对右旋艾普拉唑A晶型与本发明新晶型的 影响。结果如表1所示。（Od代表起始时间，5d和IOd分别代表5天后与10天后）
[0041] 从影响因素试验看，不论在高温、高湿还是光照情况下，本发明新晶型明显比A晶 型稳定。外观方面，相对于本发明新晶型，A晶型更易变色，由类白色变为淡黄色至褐色。
[0042] 实施例7
[0043] 依据W02008/083319A1实施例2制备了右旋艾普拉唑A晶型，考察了加速试验条 件下（30°C ±2°C，RH65±5%)，右旋艾普拉唑A晶型与本发明新晶型稳定性。结果见表2。
[0044] 表 2
[0045]
[0046] 加速试验看，本发明新晶型稳定性明显优于A晶型；引湿性方面略优于A晶型。
【主权项】
1. 一种结构如式I所示的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于所述右旋艾普拉唑化合物 为晶体形式，其X射线粉末衍射图在以下晶面间距处具有衍射峰：11. 21、8. 91、7. 3 2、4. 8 3、4. 16、 4. 10、3. 63。2. 根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在以 下晶面间距处具有衍射峰：5. 90、5. 58、5. 46、3. 90、3. 10。3. 根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于具有基本如图1所示的X 射线粉末衍射图。4. 根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑化合物，其特征在于具有基本如图2所示的 DSC图谱。5. -种制备权利要求1~4中任一项所述的右旋艾普拉唑化合物的方法，其特征在于： 将右旋艾普拉唑溶解于二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤得到所述的右旋艾普 拉唑化合物。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：每1克右旋艾普拉唑溶于（3~15)mL二 氯甲烷；优选地为每1克右旋艾普拉唑溶于（3~8)mL二氯甲烷。7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：二氯甲烷与甲基叔丁基醚的体积比为1 : (0. 5~10);优选地为I: (1~5)。8. 权利要求1~4中任一项所述的右旋艾普拉唑化合物在制备质子泵抑制剂药物中的 应用。9. 含有权利要求1~4中任一项所述的右旋艾普拉唑化合物的药物组合物。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为肠溶片、肠溶胶 囊或冻干注射剂。
【专利摘要】本发明提供了一种新的晶体形式的右旋艾普拉唑化合物，以及该新晶型的制备方法和含有该晶型的药物组合物。本发明所述晶体形式的右旋艾普拉唑化合物在高温、高湿和光照条件下基本稳定；在加速试验条件下稳定性与引湿性也无显著变化，同时引湿性符合药用要求。
【IPC分类】C07D401/14, A61K31/4439, A61P1/04
【公开号】CN105218522
【申请号】CN201410294728
【发明人】陈庆财, 赵俊, 赵小伟, 王孝雯, 赵骞, 付锐, 吕伟
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年6月25日