基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺。
【背景技术】
[0002]地塞米松磷酸钠，化学名为16 α -甲基-11 β，17 α，21三羟基-9 α -氟孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为:(1)抗炎作用:能减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少Τ淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低Τ淋巴细胞向淋巴细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
[0003]地塞米松磷酸钠主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒。恶性淋巴瘤的综合治疗。在肌注后1小时即可达血药峰浓度，且其血浆蛋白结合率较其它皮质激素类药物低，故临床常用其注射液抑制剂。
[0004]现有的地塞米松磷酸钠的制备方法以导致收率低、且在重结晶过程中重结晶颗粒的尺寸较小，不利于分散的均匀性。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是提供基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，以克服现有工艺导致的收率低、且在重结晶过程中重结晶颗粒的尺寸较小的问题。
[0006]本发明解决上述问题所采用的技术方案是:基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤:
1)、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10°C?0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液；
2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮和吐温80或乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，丙酮和吐温80的体积比为3-4:1 ;乙醚和吐温80的体积比为2-3:1 ;
3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度20°C?30°C，反应时间lOmin后得到地塞米松；
4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯； 5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20°C?30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠。
[0007]本发明所使用的试剂均为现有试剂，其中HF为氢氟酸，DMF为二甲基甲酰胺，本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉，并且，本发明采用丙酮用于醋酸地塞米松的重结晶，能够有效的提高醋酸地塞米松重结晶率，进而提高最终产品地塞米松磷酸钠的收率；且本发明通过在重结晶工艺步骤加入吐温80，使得重结晶时重结晶颗粒较大，分散程度较好。
[0008]进一步地，步骤1)中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1?2:92?95:44 ?50。
[0009]进一步地，步骤3)中醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1?2:4?8:214?220。
[0010]进一步地，步骤4)中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1?3:5?8:19?25。
[0011]进一步地，步骤5)中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1?2:2?5:169?175。
[0012]综上，本发明的有益效果是:
1、本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉，并且，本发明采用丙酮用于醋酸地塞米松的重结晶，能够有效的提高醋酸地塞米松重结晶率，进而提高最终产品地塞米松磷酸钠的收率。
[0013]2、本发明通过在重结晶工艺步骤加入吐温80，使得重结晶时重结晶颗粒较大，分散程度较好。
【具体实施方式】
[0014]下面结合实施例，对发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0015]实施例1:
基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤:
1 )、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10°c，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1:92:44 ；
2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，丙酮和吐温80的体积比为3:1 ;
3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度20°C，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1:4:214 ;
4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1:5:19 ;
5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20 V，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1:2:169。
[0016]实施例2:
基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤:
1)、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为_5°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1.5:94:48 ；
2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，丙酮和吐温80的体积比为4:1 ;
3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度25°C，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1.5:6:216 ；
4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为2:6:22 ;
5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度25 °C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1.5:4:173ο
[0017]实施例3:
基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤:
1 )、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50 ；
2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，乙醚和吐温80的体积比为2:1 ;
3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度30°C，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为2:8:220 ；
4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25 ;
5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175。
[0018]实施例4:
基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤:
1 )、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50 ；
2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，乙醚和吐温80的体积比为3:1 ;
3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度30°C，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为2:8:220 ；
4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25 ;
5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175。
[0019]如上所述，可较好的实现本发明。
【主权项】
1.基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，其特征在于，包括以下步骤: 1)、开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10°c?0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液； 2)、重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮和吐温80或乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，丙酮和吐温80的体积比为3-4:1 ;乙醚和吐温80的体积比为2-3:1 ; 3)、碱催化水解:将步骤2)得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度20°C?30°C，反应时间lOmin后得到地塞米松； 4)、焦磷酰氯酯化:将步骤3)得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酷； 5)、中和成盐反应:将步骤4)得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20°C?30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠。2.根据权利要求1所述的基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，其特征在于，步骤1)中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1?2:92?95:44?50。3.根据权利要求1所述的基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，其特征在于，步骤3)中醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1?2:4?8:214?220。4.根据权利要求1所述的基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，其特征在于，步骤4)中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1?3:5?8:19?25。5.根据权利要求1所述的基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，其特征在于，步骤5)中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1?2:2?5:169?175。
【专利摘要】本发明涉及基于提高重结晶颗粒尺寸的地塞米松磷酸钠制备工艺，包括以下步骤：开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液；重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮或乙醚进行重结晶得到醋酸地塞米松，加入吐温80；碱催化水解：醋酸地塞米松加入到Na2CO3和甲醇中，反应10min后得到地塞米松；焦磷酰氯酯化：将地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯；中和成盐反应：将步骤4）得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，得到地塞米松磷酸钠。本发明克服了有工艺导致的收率低、且在重结晶过程中重结晶颗粒的尺寸较小的问题。
【IPC分类】C07J51/00
【公开号】CN105348360
【申请号】CN201510759013
【发明人】廖成斌, 卢朝成
【申请人】成都中牧生物药业有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月10日