一类西格列汀-硝酸酯杂合体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一类西格列汀-硝酸酯杂合体及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种常见的代谢综合症，全世界大约有3.87亿糖尿病患者，且具有日渐 增高的趋势，与癌症、心脑血管疾病被称为世界性三大疾病。糖尿病分为胰岛素依赖型（I 型，IDDM)、非胰岛素依赖型（II型，NIDDM)和其它类型，其中90%以上为II型糖尿病。糖尿病 的主要表现为高血糖，并继发心脑血管疾病、糖尿病肾病、神经病变、失明等多种并发症;糖 尿病病因复杂，已明确的病理改变是胰岛素分泌绝对或相对不足、胰岛素抵抗等引起糖、月旨 肪及蛋白质代谢紊乱、异常高血凝状态等，血糖血脂异常诱发血管(大血管及微血管)病变， 进而继发多系统多脏器并发症。
[0003] 糖尿病由于高血糖诱发氧化应激，过多活性氧的产生进而诱发一系列损伤性生理 生化反应，如脂质过氧化、血管内皮损伤等。大量实验及临床资料表明，高糖激发氧化应激 导致内皮一氧化氮合酶eNOS受损，细胞信使分子N0合成减少，N0是一种血管扩张因子和血 管内皮保护因子，不仅可以调节血管紧张度，降低血压，还具有抗凝血、清除血栓、清除自由 基、抗氧化的作用。内皮N0合成减少，导致N0功能缺损，是糖尿病血管病变的重要病理因素， 而糖尿病血管病变是糖尿病并发症的共同病理基础。
[0004] 抗糖尿病药物的研究一直是药物研究领域的重点领域。临床上对于糖尿病的药物 治疗，除胰岛素外，包括⑴促胰岛素分泌剂，如磺酰脲类和格列奈类；⑵胰岛素增敏剂，如 双胍类和格列酮类；（3)α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖米等；（4)胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)拟似物，如阿必鲁肽；（5)DPP-4抑制剂，如格列汀类药物；（6)SGLT抑制剂，如格列净 类药物。
[0005] 现有的降血糖药物主要是通过不同的作用机制控制血糖水平，而对于病理过程复 杂的糖尿病及其并发症，降血糖的同时阻断氧化应激、保护血管内皮损伤等多重作用的药 物治疗，较单一降血糖对于延缓糖尿病并发症的发生具有更明确的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类西格列汀-硝酸酯杂合体及其制备方法和应用。
[0007] 本发明是通过以下技术方案来实现：
[0008] 本发明公开的一类西格列汀-硝酸酯杂合体，化学名为7-[(3R)-3-(c0-硝酰氧基 烷酰氨基)-1-氧-4- (2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮 [4，3-a]吡嗪，简称ω -硝酰氧基烷酰基西格列汀（ω -NA-SG)。其结构式如下：
[0010] 其中，n = l，2,3,4,5。
[0011] 所述西格列汀-硝酸酯杂合体中含有NO供体结构。
[0012] 本发明还公开了一类西格列汀-硝酸酯杂合体的制备方法，采用活化酯化法，在西 格列汀中间链的伯胺氮上，引入包含N0供体功能的ω -硝酰氧基脂肪酰基结构，制得西格列 汀-硝酸酯杂合体。
[0013] 上述方法，具体包括以下步骤：
[0014] 1)以ω -溴代脂肪酸和硝酸银为反应原料，用乙腈溶解，在65~80°C下，避光搅拌 反应，反应完毕后加入过量的饱和NaCl溶液，然后抽滤，得滤液；
[0015] 2)用乙酸乙酯萃取滤液，干燥、浓缩，制得ω-硝酰氧基脂肪酸；
[0016] 3)将ω-硝酰氧基脂肪酸溶解于Ν，Ν_二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入1-(3-二甲氨 基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温下搅拌反应，得到活化酯；
[0017] 4)向西格列汀与4-二甲氨基吡啶（DMAP)的混合物中加入活化酯，室温下搅拌反 应，然后将反应物依次用质量分数为5 %的NaHC03溶液和饱和食盐水洗涤，经干燥、浓缩，再 通过柱层析分离，制得西格列汀-硝酸酯杂合体。
[0018] 步骤1)中ω -溴代脂肪酸与硝酸银的摩尔比为1: (2~2.5);步骤3)中ω -硝酰氧基 脂肪酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1: (0.8~1.1);步骤4) 中西格列汀、4-二甲氨基吡啶及活化酯的摩尔比为1: (0.1~0.3): (1~2)。
[0019] 步骤1)所述避光搅拌反应时间为8~15h;步骤3)、步骤4)所述室温下搅拌反应时 间为10~15h。
[0020] 步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为氯仿和甲醇按25:1体积比配制而成。
[0021] 本发明还公开了上述西格列汀-硝酸酯杂合体在制备治疗糖尿病的药物和/或保 健品中的应用。
[0022]所述的药物和/或保健品为能够提高血清中N0含量的药物和/或保健品。
[0023] 本发明还公开了上述西格列汀-硝酸酯杂合体在制备治疗糖尿病并发症的药物 和/或保健品中的应用。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
[0025] 本发明公开了一类西格列汀-硝酸酯杂合体及其应用，是对降血糖药物西格列汀 (Sitagl iptin)的化学结构进行衍化，在其结构中引入N0供体结构，得到的化合物（ω -NA-SG)，其结构与西格列汀具有较大差异，但仍然具有降血糖活性，并且在降血糖的同时释放 Ν0,从而改善糖尿病状态下Ν0功能缺损而诱发的血管等病变。该化合物ω-ΝΑ-SG对链脲所菌 素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有显著持续的降糖效果，能够快速降低血糖，并且通过释 放N0，提高血清中N0含量水平，改善糖尿病状态下N0功能缺损，保护血管内皮功能，从而延 缓相关并发症的发生与发展，有望成为一类新型的多功能治疗糖尿病及其并发症药物。
[0026]本发明还公开了上述西格列汀-硝酸酯杂合体的制备方法，将西格列汀与ω-硝酰 氧基脂肪酸的活化酯通过活化酯化法，在西格列汀中间链的伯胺氮上引入包含一氧化氮供 体功能的ω -硝酰氧基脂肪酰基结构。制备方法操作简单、对设备要求低，环境友好。
【附图说明】
[0027]图1为各组小鼠血糖浓度-时间曲线；
[0028]图2为各组小鼠血清中Ν0浓度。
【具体实施方式】
[0029]下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
[0030]本发明公开一类新的化合物ω-硝酰氧基戊酰西格列汀（I)，其化学结构为：
[0032] η = 1，2,3,4,5
[0033] (I) ω-ΝΑ-SG
[0034] 1、由化合物实例5-NA_SG(结构式（I)中η = 4)来详细说明用于治疗糖尿病及其并 发症化合物的制备和活性评价。
[0035] 具体步骤如下：
[0036] 1)将2.0(^(11.05謹〇1)5-溴戊酸3.758(22.10111111〇1)硝酸银置于1001111烧瓶中，加 入50ml乙腈，75°C加热条件下避光搅拌12小时；
[0037] 2)然后加入过量的饱和NaCl溶液继续搅拌1小时，抽滤，乙酸乙酯萃取滤液，无水 Na2S〇4干燥，浓缩，得1.75g黄色油状物，直接投入下一步反应。
[0038] 3)将上一步所得的1 ·75g(10·73mmol)黄色油状物溶解于50ml干燥的DMF中，加入 1.92g(10.02mmol)EDCI、反应完毕后，再加入到装有3.40g(8.35mmol)西格列汀和0.10g (0.84mmo 1)DMAP的烧瓶内，室温下搅拌反应12小时。反应完毕后用质量分数为5 %的NaHC03 溶液洗涤2次，饱和NaCl溶液洗涤2次，无水Na2S04干燥，浓缩。通过柱层析(展开剂:氯仿和甲 醇=25:1)分离得3 · 42g白色固体，产率74 · 19 %。
[0039] 其理化性质为：白